妊娠相關自發性冠狀動脈夾層的研究進展

【摘要】 妊娠相關自發性冠狀動脈夾層是一種嚴重的、可能危及生命的心血管事件，是妊娠相關自發性心肌梗死和心源性猝死的主要病因之一，多見于無明顯心血管危險因素的年輕患者。其并發癥主要包括心源性猝死和室性心律失常等，這些并發癥嚴重影響母體和胎兒的預后。因包括產婦年齡增加在內的多種危險因素的發生率升高，其發病率正在日益上升。由于妊娠特有的生理變化，其病因與一般的自發性冠狀動脈夾層患者相比有其特殊之處。現綜述了目前關于妊娠相關自發性冠狀動脈夾層患者的研究進展，旨在為進一步提高臨床醫生對妊娠相關自發性冠狀動脈夾層的認識和尋找新的治療方向提供思路。

【關鍵詞】 妊娠相關自發性冠狀動脈夾層；妊娠相關急性心肌梗死；自發性冠狀動脈夾層

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】Pregnancy-associated spontaneous coronary artery dissection（P-SCAD）is a serious and potentially life-threatening cardiovascular event. It is one of the main causes of pregnancy-associated spontaneous myocardial infarction and sudden cardiac death. P-SCAD is more common in young patients without obvious cardiovascular risk factors. Complications implicated in P-SCAD mainly include sudden cardiac death and ventricular arrhythmias，which pose a great threat to the survival of the mother and the fetus. Given the increasing incidence"of various risk factors including maternal age，the incidence of P-SCAD is increasing. Due to the unique physiological changes of pregnancy，accordingly，its etiology is distinct in pregnant from general patients with P-SCAD. This article reviews the current research progress on patients with P-SCAD，aiming to provide knowledge for further improving clinicians' understanding of P-SCAD，and for exploring new treatment approaches.

自發性冠狀動脈夾層（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）是由與動脈粥樣硬化無關的內膜撕裂或自發性出血所致的壁內血腫引起的自發性、非外傷性、非醫源性的冠狀動脈壁分離[1-2]，常由潛在的易受累的冠狀動脈壁在某些誘發因素刺激下撕裂所致[3-4]。發生在懷孕期間或產后3個月內SCAD事件被稱為妊娠相關自發性冠狀動脈夾層（pregnancy-associated spontaneous coronary artery dissection，P-SCAD）。妊娠會增加冠狀動脈血管的脆性，從而增加發生SCAD的風險[5]。SCAD與女性及懷孕的關系表明，性激素可能與其病理生理有關。與非妊娠的SCAD患者相比，P-SCAD患者的臨床表現往往更嚴重，發生危及生命的心律失常、心源性休克和死亡的風險更高[6-7]。據調查[8]，P-SCAD在全球范圍內呈上升趨勢，同時由SCAD所致妊娠合并急性心肌梗死的比例也呈逐年上升趨勢，SCAD已經成為妊娠合并急性心肌梗死最常見的病因。特別值得注意的是，SCAD在圍產期婦女更為常見，其導致的急性心肌梗死發生率高達40%，而SCAD在非妊娠急性心肌梗死患者中lt;1%[9]。P-SCAD的病因一直被認為是多因素的，通常包括激素、環境和遺傳因素等多方面的相互作用[1]。這種疾病的死亡率很高，盡管近年來在SCAD的病理研究方面取得了重要進展，但其背后的潛在發病機制尚不完全清楚。因此，深入研究P-SCAD的病因和發病機制，對幫助臨床醫生提高對P-SCAD的認識及尋找新的治療方法具有重要意義。基于此，現就近年來在P-SCAD的研究進展展開綜述。

1 "遺傳背景與SCAD

1.1 "纖維肌肉發育不良相關基因

SCAD的主要機制之一是由剪切應力引起內膜撕裂[10]，而在動脈壁平滑肌存在先天發育缺陷的基礎上更易發生。據估計，至少50%的SCAD患者都伴有纖維肌肉發育不良（fibromuscular dysplasia，FMD），這是一種以動脈壁結構紊亂為特征的中小動脈彌漫性疾病。PHACTR1基因的非編碼區位點rs9349379變異被證實與SCAD的高風險有關，也是多種血管疾病的遺傳風險位點[11]。PHACTR1基因是染色體6q24上的遺傳位點，它參與編碼一種結合蛋白，與磷酸酶和肌動蛋白相互作用，并負責調節肌動蛋白的細胞骨架，在小管形成和內皮細胞存活中發揮作用[12]。研究[11]表明，EDN1基因位于PHACTR1基因上游600"kb處，EDN1基因編碼的EDN1可影響血管收縮和動脈重塑，而rs9349379具有調節EDN1基因表達的功能，因此，rs9349379突變可引起多種血管疾病，包括FMD。此外，研究[13]發現TGFB2基因的變異也可能與主動脈夾層和FMD相關。除上述基因外，PTGIR基因也被發現與FMD相關，前列環素信號的潛在參與可能影響血管的舒張和纖維化以及血小板的活化，值得進一步研究[14]。

1.2 "細胞外基質相關基因

細胞外基質是維持動脈結構、功能和穩態的重要非細胞成分。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一組結構上相關的蛋白裂解酶家族，主要參與細胞外基質的代謝調節，如膠原蛋白、纖維蛋白等的降解和合成，對血管生成和重塑具有重要作用。其主要成員之一的MMP9可直接與介導基質金屬蛋白酶清除的低密度脂蛋白受體相關蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）結合。Revuelta-López等[15]的研究發現LRP1可以通過介導細胞外基質重構調節來維持血管的完整性，并表明它可能在血管平滑肌細胞中發揮保護作用。這一發現表明，LRP1-MMP9軸可能在血管細胞外基質重塑的調節中起著重要作用，并可能與SCAD的發病機制有關[12]。通過基于家族的測序方法，發現細胞骨架蛋白基因TLN1與SCAD相關[16]，TLN1編碼的蛋白talin 1具有多個與整合素和肌動蛋白結合的結構域，在冠狀動脈中通過整合素連接肌動蛋白細胞骨架與細胞外基質[12，17]，在維持血管的完整性方面扮演著重要的角色。此外，新發現的與SCAD發生有關的新基因位點包括COL4A1、COL4A2、HTRA1和TIMP3基因，這些基因發生突變可能會通過對血管細胞外基質的調節來影響動脈壁的完整性，從而促進SCAD的發生[18]。

1.3 "其他相關基因

AFAP1基因被證實也是SCAD潛在的候選基因，位于染色體4p16.1上rs28533862周圍800"kb區域內。AFAP1基因編碼的蛋白在細胞骨架組織和信號轉導中發揮著重要作用，影響細胞增殖、遷移和存活。癌細胞中AFAP1的缺失會損害黏著斑形成，這是肌動蛋白細胞骨架擾動的細胞機制，在SCAD發病機制中也存在這種機制影響細胞骨架。因此，AFAP1的突變可能與SCAD的發生有關。組織因子基因F3編碼組織因子即凝血因子Ⅲ，它是一種細胞表面糖蛋白。該因子使細胞能夠啟動凝血級聯反應，并作為凝血因子Ⅶ的高親和力受體發揮作用。有研究[19]將F3基因作為SCAD的潛在風險位點，表明組織介導的凝血功能受損也可能與SCAD的發生有關。

2 "妊娠相關激素與P-SCAD

2.1""妊娠相關激素與冠狀動脈壁結構變化

SCAD主要影響年輕患者，超過90%的SCAD患者為女性[20]。女性初潮時間提前和口服雌激素治療等情況會增加SCAD發生的風險，提示SCAD發病可能與性激素水平相關[21]。妊娠期間，雌、孕激素水平會顯著升高，而P-SCAD也常發生在這一期間，提示P-SCAD的發生與雌、孕激素水平升高有關[22]。研究證實高水平雌激素可促進動脈壁中MMP的表達，尤以 MMP2 和MMP9顯著[22]，它們通過促進細胞外基質的降解引起冠狀動脈壁變薄導致P-SCAD的發生。而低水平的雌激素與此作用相反，可抑制 MMP的表達從而抑制細胞外基質的降解。目前關于孕激素及孕激素水平對動脈壁結構的影響研究甚少。有研究[4，20，23]表明孕激素可能使冠狀動脈壁內膠原合成減少以及中膜黏多糖增加引起細胞外基質成分如膠原蛋白、纖維蛋白減少，使冠狀動脈內中膜變薄從而導致冠狀動脈壁易發生撕裂，促進SCAD的發生。綜上所述，妊娠期間女性體內雌、孕激素水平的變化會引起易感個體冠狀動脈壁結構發生改變，導致妊娠相關的SCAD。然而目前關于催乳素與P-SCAD的關系研究甚少，相關研究發現催乳素介導的蛋白酪氨酸磷酸化是產后小鼠正常泌乳所必需的，在產后早期的女性中，血漿催乳素水平升高，而P-SCAD最常發生在該時期，提示升高的催乳素也可能與P-SCAD的發生有關[24]。

2.2""妊娠相關激素導致的血流動力學改變

雌、孕激素有助于液體潴留和降低外周阻力。妊娠期血流動力學改變主要包括以下內容。（1）心輸出量、全身血容量、紅細胞數量增加和全身血管阻力下降[25-26]。研究表明，圍產期女性的心輸出量及全身血容量均增加約50%，且心輸出量在分娩階段將進一步增加50%～80%。（2）產后雌、孕激素水平的迅速下降會促進子宮收縮及組織液大量進入體循環，導致每搏輸出量和動脈壓力急劇增加[27]。上述血流動力學改變會引起剪切力增加，從而增加冠狀動脈壁內膜撕裂的風險，促進SCAD的發生[10]。

3 "應激因素與P-SCAD

研究[28]發現，女性在妊娠期間自身的激素水平變化以及神經內分泌系統對外界刺激更為敏感，如自身角色、家庭、工作以及身體變化所帶來的一系列的軀體性應激和心理性應激。尤其是在妊娠晚期，胎兒快速生長發育對女性造成軀體壓力、即將分娩的焦慮與恐懼以及生產時劇烈的疼痛，對女性的刺激更顯著。這些應激因素可通過交感神經腎上腺髓質系統及下丘腦-垂體-腎上腺軸影響神經內分泌功能，促進女性體內兒茶酚胺的產生與釋放，使作用于冠狀動脈壁的剪切力增加，從而促進內膜撕裂導致的P-SCAD發生的風險升高[10]。綜上，在存在遺傳易感因素的女性患者中，妊娠期間由于在體內相應激素水平變化和血流動力學改變的長期作用下，其冠狀動脈壁結構變得脆弱，當患者出現劇烈的軀體壓力或嚴重的情緒壓力時冠狀動脈管壁更容易發生撕裂而導致P-SCAD的發生。

4 "診斷

當孕婦或產后婦女出現明顯的胸痛和急性冠脈綜合征表現時，應警惕P-SCAD發生的可能。研究發現約85%以上的SCAD患者出現胸痛癥狀，其中有50%的患者會伴隨放射痛，非特異性癥狀還可能包括背部不適、感覺異常、疲勞、虛弱和心悸，少部分患者會出現室性心律失常、心源性休克或心源性猝死[16]。目前冠狀動脈造影仍是診斷SCAD最重要的方式，在血管造影時可以發現SCAD的特征是存在內膜撕裂和/或壁內血腫，最常受影響的冠狀動脈血管是左前降支，中遠段冠狀動脈比近段更容易受累[29-30]，據估計有10%～15%的SCAD累及多支血管[31-32]。Saw根據血管造影表現將SCAD主要分為3種類型[3-4]：1型SCAD的特征是由于對比劑定位到假腔內，皮瓣分隔多個射線管腔；2型SCAD最常見，其特征是由壁內血腫引起的大于20"mm長且光滑的狹窄，并向遠端逐漸變細；3型SCAD的特征是狹窄的病灶區域，類似動脈粥樣硬化。最新的美國心臟學會科學聲明，將SCAD的造影特征類型在之前的Saw分型的基礎上新增加了1種類型，即4型SCAD，特征是血管完全閉塞，通常為遠端血管，診斷較為困難。除了冠狀動脈造影外，我們還需要結合血管內超聲和光學相干斷層掃描來確認診斷。血管內超聲可以區分SCAD與動脈粥樣硬化斑塊，與光學相干斷層掃描相比，其優點是不需要注射對比劑，對檢測冠狀動脈夾層的程度至關重要[28]。而冠狀動脈CT血管成像和心臟磁共振成像可以通過排除其他相似疾病來幫助血管造影結果不確定的個體進行診斷。

5 "治療

目前對于P-SCAD的治療沒有明確的共識，P-SCAD的處理與非妊娠SCAD沒有太大區別。對于P-SCAD患者需要特別考慮的因素包括盡量減少輻射暴露、避免使用致畸藥物以及評估分娩時間[33]。P-SCAD患者的治療應個體化，根據患者的整體臨床情況和血流動力學情況，對于病情較為穩定的患者首選保守治療[3]，因為大多數解剖節段會自發愈合。P-SCAD患者與非妊娠SCAD患者藥物治療的目的是一致的，主要為減輕患者因心肌灌注不足出現的胸痛等癥狀、改善在院期間及長期預后以及預防SCAD復發。首選藥物治療是長期服用阿司匹林和β受體阻滯劑[34]，同時可根據個體情況添加其他治療藥物。當P-SCAD患者出現以下任一情況，血管完全閉塞、左主干受累、持續缺血、反復胸痛、血流動力學不穩定或室性心律失常時，需考慮行經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術[3，33]，并且已有研究表明術后充分的抗血小板治療是必要的。而溶栓治療在P-SCAD的治療中是禁忌的，因為溶栓治療有可能擴大剝離和增加出血的風險。就目前來說，由于P-SCAD的罕見性，對這類患者的最優治療方案尚無明確的共識，因此，未來仍需大量研究來進一步探尋。

6 "總結與展望

P-SCAD雖是一種罕見病，但其發病率有逐年上升趨勢，發病人群往往是不具有傳統心血管危險因素的妊娠婦女。如前所述，P-SCAD往往發生在某些具有遺傳易感因素的女性中，這些女性在妊娠期間由于體內雌、孕激素水平升高使冠狀動脈壁及血流動力學發生相應改變，在劇烈的軀體應激或心理應激作用下促進了P-SCAD的發生。隨著醫療技術的進步及醫生對P-SCAD認識的提高，雖不像以前認為的那樣罕見，但經常仍被低估和誤診。對有急性胸痛等相關臨床表現的妊娠患者需要高度警惕P-SCAD可能。由于這種疾病的罕見性以及相關研究數據的相對缺乏，因此，未來需要開展更大規模的前瞻性和流行病學研究，來幫助進一步認識該疾病的病因和發病機制，從而為P-SCAD的治療提供信息和新的思路。

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收稿日期：2024-08-21