6種新的高血壓治療藥物，您了解多少？

什么是高血壓？

高血壓是一種以體循環動脈壓升高為主要特征的臨床綜合征。在非藥物控制情況下，高血壓被定義為收縮壓≥140毫米汞柱，或舒張壓≥90毫米汞柱。高血壓會損害一些重要的器官，如心、腦、腎等，從而引發腦梗死、冠心病、下肢動脈閉塞、腎動脈狹窄等疾病，威脅患者的生命安全。

高血壓患者的臨床癥狀并不明顯，因此人們也將其稱為“無形殺手”。大部分患者發病后的主要表現有以下幾種：一是頭疼，發病部位為后腦，還可能伴隨嘔吐和惡心癥狀。二是眩暈，高發于女性。三是失眠，早醒或入睡難度較大，睡眠質量不高。四是肢體麻木，主要表現為腳趾或手指麻木，甚至一部分患者表現為皮膚有蟻行感。

高血壓的危險因素

（一）年齡因素

高血壓疾病的發生很大程度上受到年齡增長的影響，也就是說，患者的年齡越大，患上高血壓的概率越高。這主要是因為隨著年齡的增長，患者的血管逐步硬化，相應地血管壁的沉積物增加，導致血管腔逐步變得狹窄，從而引發血壓指標異常升高。

（二）遺傳因素

高血壓疾病的發生，家族聚集性特點比較突出。若直系親屬或父母有高血壓疾病史，子女患上高血壓疾病的風險就會增加。

（三）鈉鹽攝入過多

血壓指標受鈉鹽攝入量的影響，若機體攝入過多的鈉鹽，就很容易增加外周血管阻力，導致血管平滑肌腫脹，給腎臟或心臟造成較大的負擔，從而導致血壓指標升高。

（四）吸煙

高血壓疾病的發生還受吸煙的影響，吸煙人群比不吸煙人群的發病率更高。吸煙可能損害機體的內皮功能，從而加速氧化應激，導致炎癥反應被激活，甚至還會使血管壁內膜增厚，導致小血管痙攣，進而引發血壓指標升高。

（五）肥胖和超重

高血壓疾病發生的獨立危險因素之一就是肥胖和超重。患者的體重指數每增加5千克/米2，高血壓疾病的發生率就會增加49%，肥胖或超重的中老年人體重增加時更容易導致血壓指標升高。

（六）過量飲酒

高血壓疾病的發生還與長期大量飲酒有關。與不飲酒人群相比，飲酒人群更容易發生高血壓且高血壓的發生率受飲酒量的影響。

6種新的高血壓治療藥物，您了解多少？

（一）血管緊張素Ⅱ受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI）

若條件允許，可以將腦啡肽酶抑制劑和腎素-血管緊張素系統抑制劑有效整合，從而全面發揮生物學效應的作用。奧瑪曲拉是ARNI的典型代表，用藥后血壓降低效果較好，適用于高血壓疾病的治療。但是，因為緩激肽的分解受到的協同抑制較多，同時還較小程度上抑制了神經激肽和P物質，因此這種組合和血管水腫風險密切相關。這些結果為ARNI的開發提供了有利條件，除了可以對腦啡肽酶進行抑制外，不會抑制緩激肽分解中涉及的其他酶類物質，明顯降低了血管水腫的風險。目前，射血分數較低的心力衰竭患者可以使用沙庫巴曲/纈沙坦治療。

（二）可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑

維利西呱是一種常見的可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑，對一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷具有靶向調節作用。以往的研究提出，sGC刺激劑有可能成為抗高血壓藥物中效果較好的一種，但是還有待開發。越來越多的研究顯示，sGC刺激劑可以有效釋放腎素、調節腎血流量、轉運電解質等，讓腎功能得以改善。利奧西呱在保護腎臟方面的效果較好，可以減少腎小球硬化和腎間質纖維化。因此，可通過sGC刺激劑有效地保護纖維化，但其和血壓并無關聯。這一作用機制有助于高血壓患者的治療，尤其是一些易出現心衰或腎衰竭的患者。

（三）非甾體二氫吡啶MRA

高血壓患者血壓指標降低、心力衰竭患者心血管預后改善的有效途徑之一就是使用兩種有效的類固醇鹽皮質激素受體阻滯劑，其中，常用的藥物有螺內酯和依普利酮。其中，依普利酮是一種短效藥，作用效果比螺內酯稍差，但是其對鹽皮質激素受體的選擇性更強，不會對雄激素受體和孕酮產生干擾，因此不會出現與螺內酯有關的副作用，如女性乳房肥大、月經不調、乳房壓痛等。但是，治療高血壓疾病時應用依普利酮并未得到普遍認可。此外，聯合使用兩種藥物可能面臨腎功能惡化和高鉀血癥風險，因此應用受限，同時，推動了以非甾體二氫吡啶為基礎的第三代和第四代MRA的發展。有研究提出，若鈉尿水平相同，非奈利酮的使用與類固醇MRA相比，在保護腎臟和心臟方面的效果較好。該藥物的使用涉及多種阻斷鹽皮質激素受體的機制，有效預防功能障礙和腎臟纖維化，改善雙心房功能障礙和心肌肥厚的現象。目前，全球正致力于研發兩種非甾體類MRA，可以用于治療糖尿病腎病和高血壓疾病，其與第一代甾體類MRA相比，不良事件風險相似度較高，常見的有腎功能不全、電解質紊亂、低血壓等。

（四）中心作用的氨基肽酶A抑制劑

腎素-血管緊張素系統（RAS）是人體內一個重要的內分泌系統，主要參與調節血壓和體液平衡。根據多模型試驗可知，RAS的主要效應肽是血管緊張素Ⅲ，其在血壓控制方面的效果較好。氨基肽酶A抑制劑firibastat的主要作用機制在于阻斷氨基肽酶A，讓血管緊張素Ⅱ逐步向血管緊張素Ⅲ轉變。它是口服活性腦穿透性藥物的一種，通過對氨基肽酶A的活性化合物進行特異性阻斷，在此機制下，血管升壓素作用大或腎素水平低的患者使用firibastat可能有效。NEW-HOPE試驗結果發現，單藥治療的效果可能不如氨基肽酶A抑制劑firibastat，但是，該試驗首次在人群中進行，因此還需要進一步驗證。

（五）內皮素受體拮抗劑

由21個氨基酸組成的結構和功能相似的異構體肽構成了內皮系統，常見的有ET-1、ET-2和ET-3。其中，心內膜、血管內皮和心肌細胞是ET-1的主要來源，其對炎癥、血管收縮和心血管疾病的發生和進展具有較大的促進作用。同時，內皮素受體拮抗劑的使用，讓以往肺動脈高壓的治療方法發生變化，尤其適用于慢性腎病或難治性高血壓患者。

首個ETA/ETB雙重抑制劑波生坦200毫克已經被證實優于安慰劑，其在降低中度原發性高血壓舒張壓方面和依那普利（29毫克/天）同樣有效，從而證實了ET系統在人類高血壓疾病治療中具有較高的生理意義。但是，它的耐受性和安全性不足，可能導致肝損傷和液體潴留，因此在高血壓疾病中的應用并不廣泛。對于中度研發性高血壓，使用具有較強選擇性的ETA受體拮抗劑達盧生坦時，血壓呈劑量依賴性降低的趨勢，但是隨著用藥劑量的不斷增加，副作用同樣增加。Aprocitentan是雙重ERA拮抗劑的一種，其治療高血壓的Ⅲ期試驗正在進行中。

ETA選擇性的ERA阿曲生坦可降低RAS阻斷的慢性腎病和糖尿病患者的腎臟事件風險，與安慰劑相比，阿曲生坦更容易出現貧血和液體尿潴留的風險，但是其風險和效益還需要進一步證實。

（六）鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）是常用的一種口服降糖藥，目前達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、艾格列凈等藥物已被批準用于2型糖尿病患者的治療，也已被證實可以降低患者的心血管事件發生率，尤其是心衰。

SGLT2抑制劑除了可以降低血糖外，還可以有效降低血壓和體重，但是目前并未明確該藥物的作用機制，其主要包含降低體重、利尿、直接血管效應，以及降低血管阻力和動脈僵硬度。

結語

總的來說，評估藥物的安全性和有效性需要的時間較長。選擇合適的藥物和個體化劑量的同時，開發可以食用的單藥、雙藥或三藥組合，提高患者的用藥依從性，為患者提供更多的保障，降低總的治療成本，這是降低高血壓發病率的最終目標。

編輯：張宇