特瑞普利單抗聯合紫杉醇治療轉移性或復發性三陰性乳腺癌的成本-效果分析

關鍵詞特瑞普利單抗；三陰性乳腺癌；成本-效果分析；藥物經濟學；分區生存模型

乳腺癌是女性高發惡性腫瘤之一，近年來其發病率增長快速并且逐漸呈現年輕化趨勢，已代替肺癌成為全球女性第一大癌癥[1]。三陰性乳腺癌（triple-negativebreastcancer，TNBC）患者約占乳腺癌人群的15%～20%，具有侵襲性高、預后差、易局部復發和遠處轉移、生存率低等特點[2]。長期以來，TNBC患者只能選擇手術、放療和化療等常規治療方案，這些方案雖然有一定的效果，但是對TNBC患者來說療效仍不佳。

近年來，免疫治療藥物的出現及其應用為多種腫瘤的治療提供了新的治療方法[3]。免疫檢查點抑制劑是一類針對腫瘤的免疫治療藥物，其主要作用機制是通過阻斷一類被稱為免疫檢查點的蛋白質，恢復免疫系統對腫瘤細胞的殺傷能力，從而起到治療腫瘤的作用[4]。TORCHLIGHT試驗是一項隨機、雙盲的3期臨床試驗，該試驗評估了特瑞普利單抗或安慰劑聯合紫杉醇（白蛋白結合型）治療轉移性或復發性TNBC的療效和安全性。該研究最新公布的結果顯示，與安慰劑聯合紫杉醇（白蛋白結合型）相比，特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）的中位無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）[8.4個月vs.6.9個月，風險比（HR）＝0.773，95%置信區間（CI）（0.602，0.994）]和中位總生存期（overallsurvival，OS）[33.1個月vs.23.5個月，HR＝0.691，95%CI（0.513，0.932）]均顯著改善，且兩組間≥3級的治療相關不良反應發生率相似，安全性可控[5]，表明該方案臨床獲益顯著。

特瑞普利單抗作為國內首個獲批上市的國產程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）單抗于2020年12月被納入我國醫保目錄，廣泛應用于多個瘤種的治療。2024年4月，特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）方案被《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2024版）》推薦作為晚期TNBC的解救治療方案；當年6月，特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）治療程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）陽性[聯合陽性分數（combinedpositivescore，CPS）≥1]的初治轉移或復發轉移性TNBC的適應證成功獲批；2025年1月，該適應證又被2024年版國家醫保目錄收錄?？紤]到TNBC患者長期以來的用藥方案較為單一，而最新的TORCHLIGHT試驗也已證實特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）在治療中帶來的良好獲益，因此本研究基于TORCHLIGHT試驗，利用三狀態分區生存模型，從我國衛生體系角度出發，對特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）治療轉移性或復發性TNBC進行成本-效果分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

目標人群的入選標準與治療措施與TORCHLIGHT試驗（NCT04085276和NCT03777579）一致。受試人群的主要納入標準為經組織學證實的TNBC患者、根據TNM臨床分類法首診為腫瘤Ⅳ期或不適合進行手術治療的局部晚期TNBC以及一線化療失敗的患者；其他納入標準包括：至少有1個基于實體瘤療效評價標準（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）v.1.1的可測量病灶，美國東部腫瘤協作組體力狀態評分（EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus，ECOGPS）為0或1分，器官功能正常。主要排除標準包括：有抗PD-1/PD-L1/PD-L2/細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）治療史，存在活動性或未經治療的腦轉移和活動性自身免疫性疾病，或有需要全身治療的自身免疫性疾病病史。TORCHLIGHT試驗入組患者共531例，其中特瑞普利單抗組353例、對照組178例。特瑞普利單抗組患者的中位年齡為53.0歲，對照組患者的中位年齡為54.5歲。入組患者中，處于M0期的人數占比為6.2%，處于M1期的人數占比為93.8%。

1.2 干預措施

兩組患者均以21d為1個用藥周期，所有患者均在每周期的第1天靜脈滴注特瑞普利單抗注射液240mg[上海君實生物工程有限公司，國藥準字S20191003，規格：80mg（2mL）/瓶]或安慰劑，每周期的第1天和第8天靜脈滴注紫杉醇（白蛋白結合型）125mg/m2。假設所有患者均接受本研究方案治療直至疾病進展（progressivedisease，PD）或出現不可耐受的不良事件，之后患者接受后續治療方案直至死亡。由于該研究并未公開后續治療方案，根據中國臨床腫瘤學會《乳腺癌診療指南（2023）》[6]，本研究假設所有患者均選擇吉西他濱聯合順鉑作為二線治療方案，用藥周期為28d，在每周期的第1天和第8天靜脈滴注吉西他濱1000mg/m2，在每周期的第2天靜脈滴注順鉑75mg/m2。

1.3 模型結構

分區生存模型是一種經濟學模型，該模型通?；谂R床試驗報告的PFS曲線和OS曲線，將患者的健康狀態劃分為PFS、PD和死亡3個狀態。生存曲線中的曲線下面積可用于估計效果和成本[7]。假設所有患者進入模型時均處于PFS狀態，模型循環周期設為21d，與給藥周期保持一致?？紤]到TNBC患者的5年預后較差，轉移性復發概率高，且晚期TNBC的3年總生存率僅為22%～36%[8]，所以本研究設置模型模擬時限為10年。假設患者在每個周期中只能處于1種健康狀態并接受相應的治療，且PD狀態以后的患者不能返回上一級健康狀態。各周期中各健康狀態下的患者人數由生存曲線計算得出，分區生存模型結構見圖1。采用成本-效果分析法來分析兩種方案的經濟性，以質量調整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）作為模型產出指標，通過計算增量成本-效果比（incrementalcost-effectiveratio，ICER）并與本研究設定的意愿支付（willingness-topay，WTP）閾值比較，以判斷方案的經濟性。本研究采用5%的年貼現率對成本及健康產出數據進行貼現處理[9]；以3倍我國2023年人均國內生產總值（grossdomesticproduct，GDP）作為WTP閾值，即268074元/QALY。

1.4 生存分析

本研究首先利用GetData2.26軟件從生存曲線中取點，然后利用R語言的生存分析數據包對患者個體水平數據進行重構，再對生存曲線進行相應的參數分布擬合，包括Exponential、Weibull、Gamma、Gompertz、Loglogistic和Log-normal分布等。最優擬合結果根據赤池信息準則（Akaikeinformationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesianinformationcriterion，BIC）判斷，再根據分布參數計算患者的長期生存函數。不同生存曲線擬合分布的AIC、BIC值見表1，最優擬合分布和參數見表2。

1.5 成本和效用數據

本研究從我國衛生體系角度出發，故只考慮直接醫療成本，包括藥品成本、藥品管理成本、疾病管理成本及不良反應處理成本。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020）》，我國女性平均身高為158cm，平均體重為59kg，算得我國女性平均體表面積為1.62m2[10]，本研究據此計算藥物的治療成本。藥品成本為藥智網2021－2024年全國各省市藥品掛網與中標價格的中位值，藥品管理成本包含門診費、靜脈輸液費；疾病管理成本包括護理費、床位費、腫瘤影像學檢查費和實驗室檢查費。根據TORCHLIGHT試驗的不良反應統計結果，本研究僅考慮≥3級且發生率＞20%的不良反應?？紤]到患者治療過程中發生不良反應時，醫生會進行換藥處理，故本研究中不良反應處理成本僅計入1次。藥品不良反應發生率來自TORCHLIGHT試驗，藥品管理成本和不良反應處理成本均來源于已發表文獻[11―15]，PFS、PD狀態的效用值和不良反應的負效用值來自文獻[14―15]。模型參數及分布見表3。

1.6 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析，以驗證模型結果的穩健性。單因素敏感性分析用于評估單個變量對結果指標ICER影響的大小，結果采用旋風圖表示[16]。概率敏感性分析考慮了各模型參數變化對結果的影響，先對不同的參數按預先設置的特定分布進行計算，再通過1000次蒙特卡羅模擬迭代，獲得成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線。用于敏感性分析的參數的變化范圍和分布類型見表3。

2 結果

2.1 基礎分析結果

基礎分析結果顯示，在本研究模擬時限內，相較于安慰劑+紫杉醇（白蛋白結合型）方案，特瑞普利單抗+紫杉醇（白蛋白結合型）方案的增量效果為0.568QALYs，增量成本為100207.59元，ICER為176347.17元/QALY，低于本研究設定的WTP閾值（268074元/QALY），所以特瑞普利單抗+紫杉醇（白蛋白結合型）對比安慰劑+紫杉醇（白蛋白結合型）方案治療轉移性或復發性TNBC具有經濟性。結果見表4。

2.2 敏感性分析結果

單因素敏感性分析結果見圖2。由圖2可知，特瑞普利單抗注射液價格、貼現率、PFS狀態效用值以及紫杉醇（白蛋白結合型）價格對結果影響較大，其他參數如PD狀態效用值、二線治療藥物成本、護理費、床位費等對結果的影響較小。所有參數的變化并未使結果發生翻轉，表明基礎分析結果較為穩健。

概率敏感性分析通過1000次蒙特卡羅模擬，得到特瑞普利單抗+紫杉醇（白蛋白結合型）方案對比安慰劑+紫杉醇（白蛋白結合型）方案的成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖，分析結果分別見圖3、圖4。如圖3所示，在3倍人均GDP的WTP閾值水平下，特瑞普利單抗+紫杉醇（白蛋白結合型）方案具有經濟性的概率為85.5%，且該概率隨著WTP閾值的增加而逐漸升高：當WTP閾值降至180000元/QALY時，該方案具有經濟性的概率仍超過50%。概率敏感性分析結果也提示基礎分析結果穩定，表明模型穩定性良好。

3 討論

TNBC惡性程度高、預后差、總體治療手段有限。近年來免疫治療的巨大成功對TNBC的治療具有重大意義[17]。特瑞普利單抗的關鍵性臨床研究TORCHLIGHT試驗，是國內首個在晚期TNBC免疫治療領域取得陽性結果的3期臨床試驗[5]。本研究利用該研究數據，結合相關文獻及國內醫療資源現狀，對特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）治療轉移性或復發性TNBC的經濟性進行了分析。PD-L1單抗類藥物經國談后已大幅降價，特瑞普利單抗的價格降幅超過60%。本研究結果顯示，與安慰劑聯合紫杉醇（白蛋白結合型）相比，特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）方案雖然成本更高，但獲得的效果更好，表明特瑞普利單抗給患者帶來了更多的臨床獲益，在以3倍我國2023年人均GDP為WTP閾值時，特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）方案更具經濟性。單因素敏感性分析顯示，特瑞普利單抗價格是影響ICER的重要因素?，F如今特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）治療轉移性或復發性TNBC的適應證已在我國獲批，并已被納入醫保目錄，TNBC患者的治療負擔將進一步減輕。

除此之外，資料顯示，在TORCHLIGHT試驗未公開最終數據時，便已有英文文獻研究了特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）方案治療轉移性或復發性TNBC的經濟性[18]。由于該文獻發表時間較早，缺少試驗的不良反應具體數據以及處理成本，針對其不足，本文選取最新的藥品價格以及不良反應處理成本進行分析，使得研究結果更符合當前決策環境。但本研究尚存在不足之處：（1）本研究通過參數法外推生存曲線可能會增加模型的不確定性。（2）本研究僅納入了3級及以上且發生率較高的不良反應，可能會與實際結果存在部分差異。（3）本研究假設患者在PD后使用吉西他濱加順鉑的方案進行二線治療，但在真實診療環境中，二線治療方案可能因患者個體差異而不同。不過單因素敏感性分析結果顯示，不良反應處理成本及二線治療成本對本研究方案的經濟性影響甚微，因此本研究結果依然具有穩健性。

綜上所述，在以3倍我國2023年人均GDP作為WTP閾值的前提下，相比于安慰劑聯合紫杉醇（白蛋白結合型）方案，特瑞普利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）方案治療轉移性或復發性TNBC具有經濟性，是TNBC患者的良好選擇。