深度解讀美業“新頂流”——重組膠原蛋白

Part 1膠原蛋白與重組膠原蛋白

膠原蛋白是很多脊椎動物和無脊椎動物體內含量最豐富的蛋白質，在人體中廣泛分布于皮膚、黏膜、血管、骨骼等組織和器官中。膠原蛋白約占人體蛋白質總量的30%，一個成年人體內約有3公斤的膠原蛋白。其主要功能是維持皮膚和組織器官的形態和結構，同時也是修復損傷組織的重要原料，被稱為“生命之架”“骨中之骨”“膚中之膚”。

目前已知的膠原蛋白有29種型別，根據其功能和結構域同源性進一步分為8個亞家族，它們都有一個共同的結構元素，即分子中至少有一個結構域具有α鏈組成的著名的三股螺旋結構，最終組裝成纖維，這種層次結構是其在人體組織中發揮突出機械功能的關鍵。

不同型別的膠原蛋白在機體內位置、含量不同，功能也不同。總體而言，膠原蛋白在人體組織中發揮著多方面至關重要的綜合作用，既為組織提供基本的結構框架支撐，又賦予組織彈性與韌性，有效保持組織的水分，并積極參與組織的修復與再生，為組織間的連接與協同作用搭建橋梁，全方位保障人體組織器官的正常運轉與健康狀態。

重組膠原蛋白是指采用重組DNA技術，對編碼所需膠原蛋白的基因進行遺傳操作和修飾，利用質粒或病毒載體將目的基因導入適當的宿主細胞中，表達并翻譯成膠原蛋白或類似膠原蛋白的多肽，并經過提取和純化等步驟制備而成的一類物質。包含重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白、重組類膠原蛋白等。

相比于傳統方法提取的膠原蛋白，重組膠原蛋白的優勢有水溶性好、排異反應低、可加工性能好，并且具有組分單一、過程可控、產物可控等特征，產品品質也更穩定。因此能在保留天然膠原蛋白功能特性的同時，有效克服傳統提取方式的諸多缺陷，具體如下：

● 無病毒隱患。動物源的膠原蛋白在提取過程中雖然采用了病毒滅活技術，但是有一定的病毒隱患，而重組膠原蛋白是通過微生物高密度發酵技術生產，能夠從源頭上避免病毒隱患。

● 較低的排異反應。重組膠原蛋白的基因序列與人膠原蛋白基因序列一致，一般而言免疫原性更低。

● 良好的水溶性。單鏈重組膠原蛋白水溶性良好，具有三股螺旋結構的膠原蛋白可以通過替換非編碼氨基酸序列中的疏水性氨基酸為親水性氨基酸，從而提高重組膠原蛋白的親水性，便于加工利用和配伍。

● 無細胞毒性。重組膠原蛋白因其良好的水溶性在分離過程中不需要酸堿溶劑處理，因此沒有酸堿溶劑殘留，避免對細胞代謝的影響。

● 良好的可加工性能。重組膠原蛋白常以單鏈形式存在，溶解時不改變分子量和基本特性，具有良好的可加工性能。

● 質量可控，易于規模化生產。基因工程技術可表達特定分子量的膠原分子，并且發酵成本低、生產周期短、產量高、易于大批量產業化生產，產物的分子量均一性和質量穩定性更高。

巨子生物的重組膠原蛋白與人體膠原蛋白氨基酸序列100%一致，從源頭上解決了傳統動物源膠原蛋白的病毒隱患、排異反應等弊端，并且成功將國外學者在實驗室只能做到1%的重組膠原蛋白表達量（表達量的高低會影響最終的生產效率）提升到29.4%，在生物材料、組織工程、皮膚護理、食品和保健品等多個領域有著廣闊的應用前景和巨大的市場潛力。

Part 2重組膠原蛋白的研發創新與優化

重組膠原蛋白是通過基因重組技術利用微生物細胞、植物細胞、動物細胞等宿主細胞的蛋白合成能力生產制備的一種與人天然膠原蛋白基礎結構一致的蛋白，具有無病毒性隱患、優異的生物學相容性和功效性、低免疫原性的特點，有效規避了傳統動物源膠原蛋白的病毒隱患、排異反應，并克服了傳統動物膠原蛋白因動物年齡差異、種屬差異導致的終端產品臨床療效不確切、質量不穩定的弊端。

基因工程技術和微生物發酵技術分別是重組膠原蛋白研究開發的兩個關鍵的節點技術。

天然宿主細胞本身并不具備生產人膠原蛋白的能力，而基因工程技術就是該能力的賦予者。基因工程技術著眼于生產的源頭即工程菌的獲得階段，解決生產什么樣的蛋白——“圖紙”（膠原蛋白的序列設計、膠原蛋白的結構設計）、以哪種宿主生產（底盤細胞的篩選）——“車間”、怎么讓底盤細胞具備高效生產重組膠原的能力（密碼子優化、啟動子優化、信號肽優化、基因敲除、基因強化等）——“機器部件”。通過基因工程技術，完成了“細胞工廠”的搭建。

在獲得“細胞工廠”后如何高效實現底盤細胞生產重組膠原蛋白的能力則需要發酵技術來解決，通過優化培養條件、誘導時機、誘導強度來開發最優發酵工藝，實現產量的最大化，然后通過逐級放大，實現產業化，發酵技術解決的是怎么量產的問題，即怎么把“細胞工廠”做得更大，怎么讓車間的機器最高效的生產重組膠原蛋白。

目前的很多新興的技術都有助于重組膠原領域的技術提升。

（1）人工智能AI技術

在序列設計及宿主適配方面，利用人工智能算法，如機器學習、深度學習等，可以對大量的膠原蛋白序列數據進行分析和挖掘，預測不同序列的膠原蛋白的結構、功能和性能，從而輔助設計和優化具有特定功能的重組膠原蛋白序列，提高研發效率和成功率。同時基于大模型的自學習能力的AI技術在解決序列、宿主與功效的適配也表現出巨大的潛力。

生產過程優化方面：借助人工智能技術對微生物發酵過程中的各種數據進行實時監測和分析，如細胞生長狀態、代謝產物變化、發酵環境參數等，建立預測模型，實現對發酵過程的精準控制和優化，提高重組膠原蛋白的產量和質量穩定性。

（2）合成生物學技術

合成生物學可以設計和構建新的生物元件、基因線路和代謝途徑，將其引入到微生物宿主中，實現對重組膠原蛋白合成的精確調控和優化。同時合成生物學可以實現通過篩選重組膠原蛋白合成所需原件進行設計和構建，將所需的原件整合在特定的反應體系中有序發揮作用，模擬體內合成過程，從而實現無細胞生物合成。

生命科學是巨子生物一直在探索的領域，未來也將繼續對這一領域展開研究，持續探索與人的生命健康和生活質量息息相關的命題，研發解決實際需求的創新型產品。膠原蛋白以其優異的性能，使得很多科研人員愿意去研究膠原蛋白，也希望它能夠在美妝、醫美和醫療領域進行廣泛應用。

由于受限于法律、倫理和病毒隱患等問題，利用人體組織獲取膠原蛋白是一件非常困難的事情。而動物膠原蛋白植入體內應用又有免疫排斥的風險，所以在這種情況下，科研人員希望能夠通過用合成生物學的方案，來生產人用膠原蛋白。

重組膠原蛋白應需求而生，在近些年的市場應用中取得了非常多來自業內專家、臨床醫師以及消費者的多方認可。事實上，重組膠原蛋白的應用前景遠不止于此，巨子生物研發團隊還在持續探索新的細分型別膠原蛋白的應用價值，且有一系列已經完成功效試驗的待轉化項目在穩步推進中，未來在醫療、美容、食品領域的應用潛力十分可觀。

Part 3重組膠原蛋白未來的優化方向

盡管重組膠原蛋白的發展前景可謂廣闊，但目前其在應用中還存在以下劣勢：

（1）結構的差異性

人體天然的膠原蛋白在合成前膠原后會經過復雜的修飾如：糖基化修飾、羥基化修飾、酰胺化修飾、磷酸化修飾等，經過修飾的前膠原會自組裝成右手三螺旋的結構從而具有穩定的空間結構。目前能夠量產的重組膠原蛋白多采用微生物底盤細胞如大腸桿菌、畢赤酵母等，其不具備這些復雜的修飾能力或者修飾后的種類與人體的修飾有較大的差別，這些差別讓某些重組膠原蛋白在功能上與天然膠原蛋白并不完全一致。雖然動物細胞體系能夠很好地解決該問題，但目前產業化成本過高仍是限制其規模應用的瓶頸。

（2）穩定性不足

重組膠原蛋白的熱穩定性通常較差，容易降解，無法耐受高溫乳化和滅菌的溫度，這限制了其在化妝品領域的應用，且在體內或高溫環境條件下，穩定性差的重組膠原蛋白更容易被降解，長效性不足。

（3）效果不確定性

由于個體差異，重組膠原蛋白在不同個體中的效果可能存在差異，某些情況下可能無法達到預期的美容或治療效果。

針對目前重組膠原蛋白穩定性及活性的問題，巨子生物的研發團隊有以下思考和舉措：

（1）表達體系優化

進一步研究和開發更高效、更穩定的表達體系，如對現有的微生物表達體系進行改造，使其能夠更準確地合成具有天然結構和功能的重組膠原蛋白；或者探索新的表達宿主：如植物、昆蟲、枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌等，以獲得具有不同特性的重組膠原蛋白產品。目前巨子已就枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌、釀酒酵母等多種表達體系均進行了探索，成功開發出了多個表達新型重組膠原蛋白的菌種，同時動物細胞表達體系也有了一定的突破。

（2）序列設計優化

利用人工智能算法對大量的膠原蛋白結構和功能數據進行分析和挖掘，預測不同序列和結構的重組膠原蛋白的性能，輔助設計出具有更優穩定性和活性的重組膠原蛋白分子；通過更精準的基因設計，優化重組膠原蛋白的氨基酸序列，增強其內部的氫鍵、疏水相互作用等分子間作用力，從而提高其穩定性；同時，合理設計活性位點的空間構象和暴露程度，提升其與細胞受體或其他生物分子靶標的結合能力，以增強生物活性。

（3）發酵工藝優化

深入研究重組膠原蛋白發酵過程中的各種參數，如培養基成分、溫度、pH 值、溶氧等，通過大數據分析和人工智能技術，建立精確的發酵控制模型，實現發酵過程的智能化調控，提高重組膠原蛋白的產量和質量穩定性。巨子生物深耕微生物發酵調控20多年，目前已建立了一套多維度聯動應答發酵優化模型，能夠實現強化翻譯表達，提高發酵密度的同時降低降解效率，實現蛋白的高產及穩定表達。

（4）純化工藝改進

開發更高效、更溫和的純化方法，減少在純化過程中對重組膠原蛋白結構和活性的破壞，提高產品的純度和質量，同時降低生產成本。