LSM、FIB-4與不同抗肝纖維化慢性乙型肝炎患者的肝臟Ishak評分相關性研究

【摘要】 目的：比較不同抗肝纖維化治療的慢性乙型肝炎患者（chronic hepatitis B，CHB）肝硬化程度（liver stiffness measurement，LSM）、4因子纖維化指數（fibrosis-4 index，FIB-4）與肝纖維化病理分期（肝臟Ishak評分）的相關性。方法：選取宜春市人民醫院2022年1月—2023年6月收治的CHB患者137例進行回顧性研究，患者均行肝穿刺活檢，通過Ishak評分系統將患者分為抗肝纖維化組（n=92）和未抗肝纖維化組（n=45），制定不同抗肝纖維化方案治療半年，將抗纖維化組患者根據治療方案不同分為鱉甲軟肝片組（n=34）、大黃蟄蟲片組（n=30）、扶正化瘀膠囊組（n=28）。對各組患者采用FibroTouch-B檢測LSM，全自動血細胞分析儀檢測血小板（platelets，PLT），全自動生化檢測儀檢測血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST），根據FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×ALT1/2）計算FIB-4，并進行比較。采用Spearman分析不同抗纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關性。結果：抗纖維組與未抗纖維化組性別、年齡、PLT、ALT、LSM比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；抗纖維組AST、FIB-4均高于未抗纖維化組（Plt;0.05）；治療后，鱉甲軟肝片組、大黃蟄蟲片組、扶正化瘀膠囊組LSM、FIB-4及Ishak評分比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；在鱉甲軟肝片組中LSM與肝臟Ishak評分呈正相關（Plt;0.05），在扶正化瘀膠囊組中FIB-4、LSM與肝臟Ishak評分呈正相關（Plt;0.05），在大黃蟄蟲片組中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分無相關性（Pgt;0.05）。結論：不同抗肝纖維化治療方案對CHB患者的肝硬化評估存在差異。抗纖維化組的AST和FIB-4指數較未抗纖維化組顯著升高。在鱉甲軟肝片組中，LSM與肝臟Ishak評分呈正相關；扶正化瘀膠囊組則發現FIB-4和LSM與Ishak評分呈正相關，而大黃蟄蟲片組未見相關性。不同治療方案對肝硬化評估的影響不同。

【關鍵詞】 4因子纖維化指數 慢性乙型肝炎 肝纖維化 Ishak評分

Study on the Correlation between LSM， FIB-4， and Liver Ishak Scores in Patients with Chronic Hepatitis B Undergoing Different Anti-hepatic Fibrosis Treatment/WANG Kun， JIE Fangrong， PAN Jinping， SUN Xiuguang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： 0-082

[Abstract] Objective： To compare the correlation between liver stiffness measurement （LSM）， 4-factor fibrosis index （FIB-4）， and liver fibrosis histological staging （liver Ishak scores） in patients with chronic hepatitis B （CHB） undergoing different anti-fibrotic treatments. Method： A retrospective study was conducted on 137 CHB patients treated at Yichun People's Hospital from January 2022 to June 2023. All patients underwent liver biopsy， and were classified into the anti-fibrotic treatment group （n=92） and the non-anti-fibrotic treatment group （n=45） based on the Ishak scoring system. The anti-fibrotic group was further divided into three treatment subgroups： Biejia Ruangan Tablets group （n=34）， Dahuang Zhechong Tablets group （n=30）， and Fuzheng Huayu Capsules group （n=28）. For all groups， the FibroTouch-B was used to measure LSM， an automatic blood cell analyzer to count platelets （PLT）， and an automatic biochemical analyzer to test for serum alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST）. The FIB-4 index was calculated as （age×AST）/（PLT×ALT1/2）. The results were compared， and the Spearman test was used to analyze the correlation between LSM， FIB-4， and liver Ishak scores in CHB patients under different anti-fibrotic treatments. Result： There were no significant differences in gender， age， PLT， ALT， and LSM between the anti-fibrotic and non-anti-fibrotic groups （Pgt;0.05）. However， AST and FIB-4

were higher in the anti-fibrotic group compared to the non-anti-fibrotic group （Plt;0.05）. After treatment， there were no significant differences in LSM， FIB-4， or Ishak scores among the three treatment subgroups （Pgt;0.05）. In the Biejia Ruangan Tablets group， LSM was positively correlated with the Ishak score （Plt;0.05）. In the Fuzheng Huayu Capsules group， both FIB-4 and LSM showed a positive correlation with the Ishak score （Plt;0.05）， while in the Dahuang Zhechong Tablets group， no significant correlation was found between LSM， FIB-4， and the Ishak score （Pgt;0.05）. Conclusion： Different anti-fibrotic therapies have varying effects on the assessment of liver cirrhosis in CHB patients. AST and FIB-4 levels are significantly higher in the anti-fibrotic treatment group. In the Biejia Ruangan Tablets group， LSM is positively correlated with the Ishak score， while in the Fuzheng Huayu Capsules group， both FIB-4 and LSM were positively correlated with the Ishak score. However， no significant correlations were found in the Dahuang Zhechong Tablets group. These findings suggest that different treatment regimens have different effects on the assessment of cirrhosis.

[Key words] 4-factor fibrosis index Chronic hepatitis B Liver fibrosis Ishak score

First-author's address： Department of Hepatology， Yichun People's Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.018

隨著世界衛生組織提出“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛生危害”的目標，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）及其引發的肝纖維化問題引起全球關注[1]。肝纖維化是慢性乙型病毒性肝炎病情進展的標志，其早期診斷和治療對防止肝硬化和肝癌至關重要[2]。近年來，無創檢測技術FibroTouch及4因子纖維化指數（fibrosis-4 index，FIB-4）因其操作簡便、風險低，成為肝纖維化評估的重要工具。FibroTouch通過測量肝硬度間接評估肝纖維化[3]，FIB-4指數則結合年齡、血小板計數和肝功能測試為肝纖維化提供了另一種無創評估方法[4]。然而，肝臟Ishak評分系統，通過直接觀察肝臟組織病理變化，仍是評估肝纖維化程度的“金標準”。盡管已有多種藥物和生物治療方法應用于臨床，現有研究往往缺乏對肝硬化程度（liver stiffness measurement，LSM）、FIB-4指數與Ishak評分相關性的深入分析，限制了這些工具的精確度和廣泛適用性。鑒于此，本研究致力于探索不同抗肝纖維化治療策略下，FibroTouch技術與FIB-4指數在CHB患者中的應用價值及其與肝臟Ishak評分之間的關聯性，為臨床提供一種更為科學和精準的肝纖維化評估工具，從而促進個性化治療方案的制定。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取宜春市人民醫院2022年1月—2023年6月收治的CHB患者137例進行回顧性研究，患者均行肝穿刺活檢，通過Ishak評分系統將患者分為抗肝纖維化組（n=92）和未抗肝纖維化組（n=45）。納入標準：（1）年齡18～65歲，性別不限；（2）符合文獻[5]《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》診斷標準；（3）HBsAg陽性至少6個月以上，HBV-DNA陽性；（4）膽紅素及丙氨酸轉氨酶（ALT）正常值上限3倍以下。排除標準：（1）合并其他慢性重型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌等嚴重或終末期肝病；（2）不可控制的心、腎、肺、內分泌、血液、代謝及胃腸道嚴重原發病；（3）精神病；（4）過敏體質或對所用中藥過敏；（5）孕婦或哺乳期婦女；（6）合并其他嗜肝病毒感染所致的肝臟疾病；（7）酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪肝、中藥、化學物品或其他因素引起的肝損害；（8）研究者認為不宜入選本試驗。本研究經本院醫學倫理委員會審批（【2022】醫倫審第（100）號）。

1.2 方法

1.2.1 血清學指標檢測 （1）血小板計數（platelets，PLT）：早晨抽取患者2 mL血液，使用EDTA-K2作抗凝劑，進行重復混勻處理后。使用SYSMEX XN-1000全自動血液分析儀（生產廠家：希森美康公司）進行測定，PLT參考范圍：（125～350）×109/L。

（2）血清ALT、天冬氨酸轉氨酶（AST）檢測：采集患者清晨5 mL血液，經促凝血劑混勻，利用ADVIA 2400全自動生化檢測儀（生產廠家：西門子有限公司）進行測定，ALT參考范圍：10～49 U/L，AST參考范圍：0～34 U/L。

1.2.2 肝臟穿刺活檢組織病理學檢查 經宜春市人民醫院醫學倫理委員會審查通過，患者簽署知情同意書，均在超聲引導下接受穿刺檢測，使用GALLINI S.R.L.品牌的活檢槍及16G活檢針在FibroTouch檢查區域進行組織采集，確保獲取組織長度≥15 mm，將采集到的標本用10%甲醛溶液固定，并采用石蠟包埋及切片處理，進行HE染色和網狀纖維染色。經宜春市人民醫院病理科及中國人民解放軍總醫院第五醫學中心的病理科病理醫師進行閱片診斷。根據文獻[6]《病毒性肝炎防治方案》中相關標準，應用Ishak評分系統對所獲組織肝纖維化程度分為S0（無纖維化，Ishak評分為1分）、S1（輕度纖維化，Ishak評分為1或2分）、S2或S3（中度纖維化，Ishak評分為3或4分）、S4（重度纖維化，Ishak評分為3或4分）、S5或S6（重度纖維化，肝硬化Ishak評分為5或6分）。根據肝組織炎癥活動程度分為G0（匯管區及周圍、小葉內無炎癥活動）、G1（匯管區炎癥，小葉內變性及少數點狀壞死）、G2（匯管區及周圍輕度PN或嗜酸小體，小葉內變性，點、灶狀壞死）、G3（匯管區及周圍中度PN，小葉內融合壞死或見PN）、G4（匯管區及周圍中度PN，小葉內BN廣泛，累及多個小葉壞死）[7]。肝硬化程度S2以上且炎癥活動為G3和G4的患者歸為抗肝纖維化組，其余歸為未抗肝纖維化組。

1.2.3 肝臟硬度檢測 采用海斯凱爾FibroTouch-B檢測LSM。測量時患者通常為仰臥位，并將右手置于頭部下方，以便暴露右側胸腹部第5～10肋間，選擇右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間為檢測點，使用B型超聲探頭進行定位時，探頭應垂直皮膚，且避免接觸肝臟內的大血管等重要組織，以減少檢測誤差，觀察壓力指示器過程中，指示器顯示綠色，同時屏幕上的M波形應呈現強度一致且分布均勻的特征，A波形應保持線性，可開始檢測，當四分位間距與中位數的比值（IQR/med）lt;10％，認為此次測量數據有效，連續有效檢測10次，采用測量值的中位數作為最終的F值（單位：kPa）。

1.2.4 FIB-4 參考文獻[8]《肝纖維化診斷及治療共識（2019年）》中FIB-4計算公式=（年齡×AST）/（PLT×ALT1/2）。

1.2.5 治療方法及分組 將肝硬化程度S2以上且炎癥活動為G3和G4的患者92例歸為抗肝纖維化組，其余45例歸為未抗肝纖維化組。并根據抗纖維化治療方案不同，將抗纖維化組患者分為三組，鱉甲軟肝片組（34例）接受鱉甲軟肝片治療（生產廠家：內蒙古福瑞醫療科技股份有限公司，批準文號：國藥準字Z19991011，規格：每片重0.51 g）4片/次，3次/d，大黃蟄蟲片組（30例）接受大黃蟄蟲片組治療（生產廠家：江西青春康源制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20060179，規格：每片重0.52 g）4片/次，2次/d，扶正化瘀膠囊組（28例）接受扶正化瘀膠囊治療（生產廠家：上海黃海制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字Z20020073，規格：每粒裝0.3 g）5粒/次，3次/d，服用方式均為口服，治療周期為6個月。

1.3 觀察指標

（1）肝硬化程度：通過FibroTouch-B設備檢測LSM，觀察時間為治療前。（2）FIB-4指數：采用全自動血細胞分析儀測定血小板（PLT），使用全自動生化檢測儀測定血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST），根據公式計算FIB-4指數，觀察時間為治療前。（3）三組不同抗肝纖維化治療后患者的FIB-4及LSM。（4）不同抗肝纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關性。

1.4 統計學處理

運用SPSS 25.0軟件統計分析所得數據，使用Kolmogorov-Smirnov統計數據來檢驗測量數據的正態性。符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，組間采用t檢驗，非正態分布且方差不齊的以M（P25，P75）表示，組間采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以率（%）表示，組間采用字2檢驗。采用Spearman檢驗在不同抗纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關性，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗肝纖維化組與未抗肝纖維化組患者基本特征比較

兩組性別、年齡、PLT、ALT及LSM水平比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），抗纖維化組AST及FIB-4均高于未抗肝纖維化組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 三組不同抗肝纖維化治療患者的FIB-4及LSM比較

治療后，鱉甲軟肝片組、大黃蟄蟲片組、扶正化瘀膠囊組FIB-4、LSM、Ishak評分比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 不同抗肝纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關性

采用Spearman分析在不同抗纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關性結果顯示，FIB-4在扶正化瘀膠囊組與肝臟Ishak評分呈正相關；LSM在鱉甲軟肝片組、扶正化瘀膠囊組中與肝臟Ishak評分呈正相關（Plt;0.05），在大黃蟄蟲片組中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分無相關性（Pgt;0.05），見表3。

3 討論

CHB在中國的流行狀況依然嚴峻，根據《2019年中國衛生健康統計年鑒》的數據顯示，新報告乙型肝炎患者人數自2013年以來呈現波動變化趨勢，特別是2017年以后，新增患者數量有所增長[9]。這一現象凸顯了HBV感染的持續公共衛生挑戰及其對患者健康造成的重大威脅。若HBV感染未能得到及時和有效的治療，會導致肝纖維化、肝硬化乃至肝癌，這不僅嚴重影響患者的生命質量，還顯著降低生存率[10-11]。近年來，隨著對HBV生命周期和宿主反應機制研究的深入，針對CHB的治療策略也在不斷進展和更新。目前，抗病毒治療仍是控制HBV復制、減少肝臟病理損傷的主要手段，新近開發的核苷（酸）類似物，如恩替卡韋等已被證明能有效抑制HBV復制，改善肝功能，降低肝纖維化和肝硬化的風險[12-14]。盡管抗病毒治療能夠有效控制病毒復制，降低肝臟炎癥，但在肝纖維化和肝硬化的逆轉方面，其療效仍有限[15-16]。此外，中藥制劑因其多成分、多途徑作用的特性，在抗肝纖維化治療中顯示出潛在的應用價值，但缺乏系統的評估和對比分析。為了綜合評估現有治療措施的療效及其對肝纖維化程度的影響，本研究通過對比分析不同中藥治療方法對肝功能指標、肝纖維化程度及病毒載量等評估指標的影響，驗證和優化中藥制劑治療在抗肝纖維化治療中的應用潛力，為臨床提供更為準確的治療效果評價標準，從而促進CHB患者治療策略的優化和個性化治療的實施。

本研究的結果顯示，抗肝纖維化組與未抗肝纖維化組在AST和FIB-4方面具有顯著差異，特別是FIB-4，可反映肝纖維化程度。黃輝紅[17]研究通過將復方鱉甲軟肝片與恩替卡韋結合應用于CHB伴肝纖維化的患者身上，觀察到不僅有助于提升患者的肝臟功能，還能有效增強免疫應答能力，并減緩肝纖維化的發展速度。本研究在對不同抗肝纖維化治療（鱉甲軟肝片組、大黃蟄蟲片組、扶正化瘀膠囊組）的FIB-4和LSM比較中，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），表明治療策略對于改善肝纖維化的生物標志物水平具有相似的效果。在陳日霞[18]的研究中發現扶正化瘀膠囊以丹參作為核心成分，發揮活血化瘀、涼血消腫及清熱止痛的作用；同時，輔以發酵蟲草菌粉補充精氣，桃仁和松花粉共同促進血液循環并緩解內部炎癥，絞股藍及制五味子則分別負責增強身體免疫、止咳和調節體內水平。這一復合藥方通過協同作用，有效促進肝臟健康，對抗肝纖維化的發展。FIB-4在扶正化瘀膠囊組與肝臟Ishak評分呈正相關，以及LSM在鱉甲軟肝片組和扶正化瘀膠囊組中與肝臟Ishak評分呈正相關（Plt;0.05），強調了這些非侵入性指標在評估特定治療方法下對肝纖維化程度評價的潛在價值[19]。郝岸華等[20]針對CHB患者，特別肝纖維化分期在S2至S4范圍內的個體，觀察發現LSM值及S指數均明顯高于纖維化程度較低的群體，強調了LSM和S指數作為評估肝纖維化程度的重要性能指標，為識別和監測CHB患者肝纖維化進展提供了有效工具。

綜上所述，FIB-4和LSM作為非侵入性指標在評估抗肝纖維化治療效果方面具有潛力，在不同治療組間的變化無意義，因此需結合更多生物標志物和臨床指標評估治療效果。研究應探索更多綜合診斷工具，以提高對CHB患者肝纖維化程度評估的準確性和敏感性，進一步優化個性化治療策略。

參考文獻

[1] BUTI M，CRAXI A，F0STER G R，et al.Viral hepatitis elimination： towards a hepatitis-free world[J].J Hepatol，2022，77（5）：1444-1447.

[2]施梅姐，蕭煥明，謝玉寶，等.中醫藥防治慢性乙型肝炎肝纖維化的現狀、挑戰與思考[J].臨床肝膽病雜志，2023，39（6）：1280-1286.

[3]代煉，王左，張海宇，等.FibroScan與FibroTouch對肝臟硬度及脂肪定量的檢測效能對比研究[J].湖南師范大學學報（醫學版），2020，17（1）：94-98.

[4]劉麗，白云，崔子瑾，等.血漿miR-30a、miR-29c聯合FIB-4、APRI評分對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的預測價值[J].胃腸病學和肝病學雜志，2023，32（8）：866-871.

[5]中華醫學會感染病學分會，中華醫學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（12）：2648-2669.

[6]病毒性肝炎防治方案[J].中華內科雜志，2001，40（1）：62-68.

[7]高偉，侯勇.肝臟硬度值檢測診斷慢性乙型肝炎患者肝組織纖維化的效能分析[J].實用肝臟病雜志，2019，22（5）：652-655.

[8]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會消化病學分會，中華醫學會感染病學分會.肝纖維化診斷及治療共識（2019年）[J].中華肝臟病雜志，2019，27（9）：657-667.

[9]國家衛生健康委員會.中國衛生健康統計年鑒2019年[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2019.

[10]黃柏盛，區藍芯，張瑩潔，等.FibroScan聯合GPR、APRI和FIB-4診斷血清ALT正常的慢性HBV感染者肝纖維化價值分析[J].實用肝臟病雜志，2023，26（5）：618-621.

[11]陳芳，喻雪琴，戢敏，等.循環血TLR-4、TGF-β1表達水平與HBV相關性肝硬化患者病情程度的相關性分析[J].中國現代醫學雜志，2019，29（21）：71-75.

[12]張秋芬.疏肝健脾化瘀方聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化患者的療效觀察及其對肝纖維化指標、凝血功能的影響[J].中國中醫藥科技，2023，30（2）：259-261.

[13]丁帥，楊永俊，李帥，等.柔肝化纖顆粒聯合恩替卡韋對乙肝肝硬化腹水患者肝纖維化、凝血功能和氧化應激的影響[J].廣州中醫藥大學學報，2023，40（6）：1369-1376.

[14]陳衛兵，劉芳，于文虎.恩替卡韋聯合香參抗纖顆粒對慢性病毒性乙型肝炎肝纖維化患者LSM、肝功能、APRI和血清炎癥因子影響[J].臨床和實驗醫學雜志，2022，21（15）：1593-1596.

[15]陳典顏，劉三都，舒德云，等.肝爽顆粒對肝硬化患者肝儲備功能及肝纖維化指標的影響[J].中國醫學創新，2023，20（13）：111-114.

[16]鄭卓婷，覃小貌，李沙，等.阿德福韋酯抗病毒治療對拉米夫定耐藥乙肝肝硬化患者血清HBV DNA水平、HBeAg轉換率及肝纖維化指標的影響[J].湖南師范大學學報（醫學版），2019，16（5）：126-129.

[17]黃輝紅.慢性乙型肝炎肝纖維化患者聯合治療的效果及對相關標志物和免疫狀態的影響[J].檢驗醫學與臨床，2019，16（8）：1057-1059.

[18]陳日霞.扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效和安全性[J].肝臟，2019，24（9）：1087-1088.

[19]王春艷，紀冬，陳艷，等.慢性乙型肝炎患者經恩替卡韋治療后獲得顯著組織學應答的影響因素及列線圖模型構建[J].解放軍醫學雜志，2023，48（2）：143-150.

[20]郝岸華，杜忠彩，周林，等.慢性乙型肝炎患者肝臟硬度檢測和S指數變化及評估肝纖維化程度應用價值探討[J].實用肝臟病雜志，2023，26（5）：630-633.

（收稿日期：2024-05-24） （本文編輯：何玉勤）