欖香烯口服乳聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床效果

【摘要】 目的：探討欖香烯口服乳聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑治療晚期食管癌患者的臨床效果及安全性。方法：選取2020年6月—2022年5月于海安市中醫(yī)院腫瘤科就診的60例晚期食管癌患者，隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組，各30例。對(duì)照組采用PD-1抑制劑治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用欖香烯口服乳治療。比較兩組的治療效果、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)及外周血CD4+CD25+Treg水平。結(jié)果：觀察組疾病控制率（DCR）高于對(duì)照組，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組客觀緩解率（ORR）高于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療前，兩組Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分、CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組KPS評(píng)分均高于治療前，CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平均低于治療前，且觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組，CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平低于對(duì)照組（Plt;0.05）。觀察組G1、G2級(jí)肺炎和腸炎發(fā)生率均低于對(duì)照組（Plt;0.05），兩組其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：欖香烯口服乳聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期食管癌的效果較好，可改善患者生活質(zhì)量，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】 欖香烯口服乳 PD-1抑制劑 食管癌

Clinical Efficacy of Elemene Oral Emulsion Combined with PD-1 Inhibitor in the Treatment of Advanced Esophageal Cancer/PU Zhongjian， JIANG Aiping， YANG Fan， WANG Yajun. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： 0-028

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Elemene Oral Emulusion combined with programmed death receptor 1 （PD-1） inhibitor in the treatment of advanced esophageal cancer. Method： A total of 60 patients with advanced esophageal cancer treated in the Oncology Department of Hai’an Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2020 to May 2022 were selected and randomly divided into observation group and control group， with 30 patients in each group. The control group was treated with PD-1 inhibitor， and the observation group was treated with Elemene Oral Emulusion based on the control group. The therapeutic effect， quality of life， adverse reactions and peripheral blood CD4+CD25+ Treg levels were compared between the two groups. Result： The disease control rate （DCR） in the observation group was higher than that in the control group， but there was no significant difference between the two groups （Pgt;0.05）. The objective remission rate （ORR） of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in Karnofsky performance status （KPS） score and CD4+CD25+ Treg cell level between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， KPS scores of both groups were higher than those before treatment， CD4+CD25+ Treg cell levels were lower than those before treatment， KPS score of observation group was higher than that in control group， CD4+CD25+ Treg cell level was lower than that in control group （Plt;0.05）. The incidence of G1 and G2 grade pneumonia and enteritis in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）， there were no significant differences in the incidence of other adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Elemene Oral Emulusion combined with PD-1 inhibitor is effective in the treatment of advanced esophageal cancer， can improve the quality of life of patients， and has high safety.

[Key words] Elemene Oral Emulusion PD-1 inhibitor Esophageal cancer

First-author's address： Department of Oncology， Hai’an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hai’an 226600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.006

食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，我國是食管癌高發(fā)國家，每年的食管癌新發(fā)病例超過40萬例，占全世界50%，這對(duì)我國公共衛(wèi)生事業(yè)是巨大的挑戰(zhàn)[1]。同時(shí)，食管癌發(fā)病隱匿，70%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已是中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，這直接導(dǎo)致其5年生存率僅為10%～20%[2-3]。免疫治療是近年來抗腫瘤治療的熱點(diǎn)，根據(jù)作用靶點(diǎn)，大致分為PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，其中PD-1抑制劑治療食管癌已被寫入多個(gè)指南，并獲批國家醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)證[4]。但免疫治療也有不少缺陷，比如部分患者會(huì)出現(xiàn)免疫性炎癥，治療效果存在個(gè)體差異等等，嚴(yán)重影響療效和患者依從性。欖香烯口服乳作為非細(xì)胞毒性類抗腫瘤藥物，具有毒副反應(yīng)小、使用方便等優(yōu)勢。目前，欖香烯口服乳聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期食管癌鮮有報(bào)道，本研究將在PD-1抑制劑治療晚期食管癌的同時(shí)聯(lián)合欖香烯口服乳，觀察其療效，探討內(nèi)在機(jī)制，以期為臨床提供更多的研究數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年5月于海安市中醫(yī)院腫瘤科就診的60例晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胃鏡下活檢及病理檢查明確為食管鱗狀細(xì)胞癌，按照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期手冊癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)診斷臨床分期為晚期食管癌[5]；（2）至少有1個(gè)可測量病灶；（3）年齡51～76歲；（4）預(yù)計(jì)生存期gt;3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）食管氣管瘺；（2）嚴(yán)重放射性肺炎或間質(zhì)性肺炎；（3）合并影響自主能力的腦轉(zhuǎn)移或患有精神疾病；（4）有活動(dòng)性的出血或潰瘍；（5）有嚴(yán)重的肝腎功能障礙；（6）不同意本研究方案。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組，各30例。本研究經(jīng)海安市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；受試者知情并同意本研究，簽署相關(guān)同意書。

1.2 方法

對(duì)照組采用PD-1抑制劑治療：給予信迪利單抗注射液[生產(chǎn)廠家：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg靜脈滴注，每3周給藥1次；或替雷利珠單抗注射液[生產(chǎn)廠家：百濟(jì)神州（北京）生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg靜脈滴注，每3周給藥1次。免疫治療同時(shí)予最佳支持治療。3周為1個(gè)療程，持續(xù)5個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用欖香烯口服乳（生產(chǎn)廠家：大連華立金港藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20010338，規(guī)格：20 mL︰176 mg），飯前空腹小口吞服，20 mL/次，3次/d，6周為1個(gè)療程，停用2周后重復(fù)下1個(gè)療程，持續(xù)5個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 治療5個(gè)療程后復(fù)查，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）進(jìn)行療效的評(píng)價(jià)。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）=（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（PR+CR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生活質(zhì)量 于治療前后采用Kamofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分評(píng)估兩組的生活質(zhì)量，總分0～100分；KPS評(píng)分升高，提示生活質(zhì)量改善，KPS評(píng)分越低，生活質(zhì)量越低[6]。

1.3.3 不良反應(yīng) 根據(jù)CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南，將不良反應(yīng)分為G1、G2、G3、G4共4級(jí)，包括肺炎、肝炎、腸炎[7]。

1.3.4 血清CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例 取患者治療前后清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用BD FACSVerse流式細(xì)胞儀檢測患者CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組男20例，女10例；年齡53～81歲，平均（61.30±5.72）歲；肝轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移11例，非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例。對(duì)照組男18例，女12例；年齡57～80歲，平均（62.20±3.36）歲；肝轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移10例，非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組近期療效比較

觀察組DCR高于對(duì)照組，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組ORR高于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組生活質(zhì)量比較

治療前，兩組KPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組KPS評(píng)分均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（Plt;0.01）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組G1、G2級(jí)肺炎和腸炎發(fā)生率均低于對(duì)照組（Plt;0.05），兩組其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.5 兩組CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平比較

治療前，兩組CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表4。

3 討論

食管癌的發(fā)病率和死亡率較高，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[8]。其發(fā)病隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，失去最佳治療時(shí)機(jī)[9]。食管癌傳統(tǒng)的治療手段包括手術(shù)、放化療等，近年來，免疫治療的出現(xiàn)改變了晚期食管癌的治療模式，提高了患者的臨床療效，延長了生存期，并已成為晚期食管癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)[10-12]。盡管免疫治療給晚期食管癌患者帶來了新的希望，但臨床中單純免疫治療的效果還是受到限制，往往聯(lián)合化療、靶向治療時(shí)能更大程度地提高治療效果，但在免疫治療基礎(chǔ)上做“加法”意味著毒副作用的增加[13]。因此，尋找免疫治療為基礎(chǔ)的新的聯(lián)合治療模式具有很好的應(yīng)用前景。

欖香烯口服乳是姜黃科中藥郁金的半萜烯類化合物，在臨床中廣泛用于晚期食管癌、胃癌的治療。陶玉華等[14]采用欖香烯口服乳聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌，聯(lián)合治療能夠提高患者的客觀緩解率和疾病控制率，降低外周血中腫瘤異常蛋白的表達(dá)，且毒副作用沒有增加。趙美琴等[15]采用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合欖香烯口服乳治療晚期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能夠延長無進(jìn)展生存時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量，不良反應(yīng)沒有增加。石巖等[16]將欖香烯口服乳聯(lián)合多西他賽和奧沙利鉑治療晚期食管鱗癌，研究顯示，化療聯(lián)合欖香烯口服乳能夠改善患者生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)。這些均表明，欖香烯口服乳能夠提高化療、靶向治療的效果，同時(shí)安全性高，不增加不良反應(yīng)。

本研究采用PD-1抑制劑聯(lián)合欖香烯口服乳治療晚期食管癌，觀察相關(guān)指標(biāo)變化情況。結(jié)果顯示，觀察組ORR明顯高于對(duì)照組（Plt;0.05），兩組CR、SD、PD及DCR比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05），但觀察組DCR較對(duì)照組有升高的趨勢，提示聯(lián)合方案能夠更好地控制腫瘤生長，減少腫瘤負(fù)荷。生活質(zhì)量改善方面，兩組在治療后KPS評(píng)分均高于治療前（Plt;0.05），且治療后觀察組明顯高于對(duì)照組（Plt;0.05），表明欖香烯口服乳的參與提高了患者的生活質(zhì)量。不良反應(yīng)方面，觀察組肺炎G1、G2級(jí)及腸炎G1、G2級(jí)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組（Plt;0.05），而兩組肺炎G3級(jí)、肝炎G1～G3級(jí)、腸炎G3級(jí)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。提示欖香烯口服乳不增加不良反應(yīng)。

惡性腫瘤之所以能無限制生長，其重要的機(jī)制是患者體內(nèi)存在著免疫系統(tǒng)失常，腫瘤細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)免疫逃逸[17]。近年來，免疫治療成為抗腫瘤的研究熱點(diǎn)，更多的學(xué)者加入進(jìn)來以期通過平衡免疫系統(tǒng)微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力[18-19]。

治療前，兩組CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平持平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后，兩組出現(xiàn)不同程度的下降，且觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。Treg細(xì)胞是重要的T淋巴細(xì)胞亞群，CD4+CD25+Treg細(xì)胞是人類新認(rèn)識(shí)的一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，越來越多的研究表明，CD4+CD25+Treg細(xì)胞參與了機(jī)體抑制抗腫瘤的免疫應(yīng)答過程，維持免疫耐受，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，從而促進(jìn)多種腫瘤如胃癌、乳腺癌、肺癌的發(fā)生發(fā)展[20]。李曉霞等[21]回顧分析68例胃癌患者外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞表達(dá)情況，并與健康體檢人群對(duì)比，結(jié)果顯示，胃癌分期越晚，CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例越高；胃癌惡性程度越高，CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例越高。李強(qiáng)等[22]的研究也得出類似的結(jié)論，同時(shí)提出，CD4+CD25+Treg細(xì)胞可作為預(yù)測胃癌患者預(yù)后情況的指標(biāo)。周弈辰等[23]采用Lewis肺癌細(xì)胞種植于小鼠，建立移植腫瘤模型，4周后在小鼠肺組織形成轉(zhuǎn)移腫瘤結(jié)節(jié)，回輸CD4+CD25+Treg細(xì)胞后荷瘤小鼠肺組織轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)明顯增多，提示CD4+CD25+Treg細(xì)胞可促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移。

綜上所述，欖香烯口服乳能夠提高PD-1抑制劑的療效，聯(lián)合PD-1抑制劑能夠提高患者的生活質(zhì)量，且安全性高，其機(jī)制可能是下調(diào)CD4+CD25+ Treg細(xì)胞。

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（收稿日期：2024-05-23） （本文編輯：馬嬌）