精氨酸加壓素在孤獨癥譜系障礙社會交往障礙患兒中的研究進展

【摘要】 孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種異質性神經發育障礙性疾病。至今為止，發病機制未明，其早期表現為普遍存在的社交缺陷和溝通障礙，并伴有重復性刻板行為。目前無特定針對性治療藥物。精氨酸加壓素（AVP）不僅與水鹽平衡和應激軸調節有關，還與社會行為有關，因此在ASD研究領域，AVP作為一種潛在的治療方案，越來越受到人們的關注。本文對國內外文獻研究AVP在ASD社會交往中異常表現的相關研究進行綜述。在本文中，探討了AVP可能成為ASD的診斷性生物標志物及AVP系統具有改善ASD社會功能特征的潛力，希望本綜述能為ASD社會交往障礙的臨床診治提供思路。

【關鍵詞】 孤獨癥譜系障礙 精氨酸加壓素 社會交往障礙

Research Progress of Arginine Vasopressin in Children with Autism Spectrum Disorder and Social Interaction Disorder/WEI Suwen， LI Ruishi， HE Si， FENG Zhaocai. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： -165

[Abstract] Autism spectrum disorder （ASD） is a heterogeneous neuro developmental disorder. Up to now， the pathogenesis is not clear， and its early manifestations are widespread social defects and communication disorders， accompanied by repetitive stereotyped behavior. At present， there are no specific targeted therapeutic drugs. Arginine Vasopressin （AVP） is not only related to water-salt balance and stress axis regulation， but also related to social behavior. Therefore， in the field of ASD research， AVP as a potential treatment has attracted more and more attention. In this paper， the domestic and foreign literature on AVP in ASD social communication abnormal performance-related studies were reviewed. In this article， to explore the potential of AVP as a diagnostic biomarker of ASD and the potential of AVP systems to improve the social functioning of ASD， it is hoped that this review can provide some ideas for the clinical diagnosis and treatment of ASD.

[Key words] Autism spectrum disorder Arginine Vasopressin Social interaction disorder

First-author's address： Department of Pediatrics， the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine （National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion）， Tianjin 300381， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.037

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種腦神經發育障礙性疾病，以社會溝通障礙、狹隘興趣和刻板行為為核心癥狀[1]，非核心癥狀包括易激惹、自殘行為、攻擊性、焦慮、強迫、失眠及注意力不集中，嚴重影響患兒的成長發育和生活質量。據美國自閉癥和發育障礙監測（autism and developmental disabilities monitoring，ADDM）網絡最新數據顯示，基于《美國精神障礙診斷與統計手冊》第五版（DSM-Ⅴ）判定的ASD患病率在1 000名8歲兒童中由2018年的1/44[2]，上漲至2020年的1/36，患者男女性別比例為3.8︰1[3]。ASD是一種主要由遺傳和環境因素共同引起的多因素疾病，其致病機制未明，所以主要靠行為標準診斷[4]。目前尚無用于診斷篩查的有效生物標志物及特效藥，主要是綜合康復訓練治療。由美國藥品監管局批準用于治療ASD的利培酮和阿立哌唑，這兩款藥物可以改善易激惹和攻擊性，但都不是針對ASD的核心癥狀，并且易出現不良反應[5]。因此，迫切需要研究用于診斷ASD的生物標志物和治療ASD的特效藥。

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）在中樞神經系統（central nervous system，CNS）中釋放，作為神經調節劑作用于大腦的某些區域，并調節各種社會行為和情緒，特別是恐懼[6]、攻擊性和焦慮[7]。本文結合國內外相關文獻，對于精氨酸加壓素與ASD的發病相關性進行一簡述，為后續研究精氨酸加壓素成為ASD的可能診治選擇提供參考。

1 AVP與ASD的生理聯系

1.1 AVP

AVP是史上發現最早的由9個氨基酸組成的神經內分泌激素之一，又稱垂體后葉加壓素。AVP在下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和視上核（supraoptic nucleus，SON）的大細胞神經元中合成，并沿著軸突投射到垂體后葉，在那里它們被儲存于分泌囊泡中，在受到刺激后被分泌到血流中。此外，室旁核中較小的旁細胞神經元產生AVP并直接投射到大腦的其他區域[8-9]。AVP受體分為三種亞型：V1a、V1b和V2[10]，它主要作為神經遞質激活V1b受體來調節下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）[11]，以及激活與社會行為相關腦區中的V1a受體來調節社會行為[12]。眾多研究表明，AVP作為一種神經調節因子，其作用于精氨酸受體能夠提高社會認知[13]、調節社會互動[14]、促進面部識別和記憶[15]等親社會行為。

1.2 ASD的AVP水平

有研究表明，AVP可能成為ASD社會缺陷的診斷性標志物[4，16]。有研究表明，腦脊液中AVP水平的不同可以準確地區分研究對象為1.5～19歲的ASD患者與正常對照組，并且腦脊液中AVP濃度的高低與ASD患者社會癥狀嚴重程度呈負相關[17-18]。

為了進一步確定這種神經化學的差異是否在病情發展前（行為癥狀出現前）早已存在，研究人員進行了一項前瞻性研究，在“冷凍”腦脊液庫中，檢測0～3個月新生兒時期的腦脊液AVP，結合12歲時他們的醫療記錄檔案，結果顯示，與之后未確診為ASD的新生兒相比，后來被確診為ASD的患兒腦脊液中AVP濃度更低，并且能夠高精確度地識別ASD病例[19]，這表明AVP可能作為ASD早期診斷的生物標志物，并且可以在行為癥狀出現之前診斷ASD。此外，這種關聯是AVP特有的，因為新生兒腦脊液中催產素濃度在后來被診斷為ASD的嬰兒和健康生長的嬰兒之間沒有差異。因此，通過對嬰兒腦脊液中AVP濃度進行早期測試，可盡早對ASD高危個體做出診斷，并及時采取干預措施，并最終獲得更好的預后。Carson等[20]收集了20名新生兒的基礎腦脊液和血漿樣本，并通過酶免疫測定方法定量了AVP濃度，得出血漿AVP濃度顯著且正向地預測腦脊液的AVP濃度，這些研究結果支持了以下假設：血液AVP濃度可能是新生兒期腦脊液AVP濃度的有用替代物。

2 AVP受體遺傳學與ASD的聯系

Kim等[21]進行了精氨酸加壓素受體1A（AVPR1A）與人類社會行為相關性的首次遺傳學研究，結果顯示AVPR1A微衛星（RS1）和ASD之間顯著的傳遞不平衡，但這種關聯在Bonferroni校正后并不顯著。隨后，Wassink等[22]同樣研究此微衛星與ASD之間遺傳關聯性，研究發現，在語言正常的ASD兒童組中，傳遞不平衡最強。后來的研究證實和擴展了先前的研究，Yirmiya等[23]在家庭為基礎的研究中，AVPR1A基因的內含子AVR微衛星顯示了與ASD的傳遞不平衡的關聯，此外，三個微衛星的單倍型分析也顯示了與ASD的顯著關聯，與ASD患者的社交適應能力有關。這項研究進一步支持了AVPR1A基因與ASD之間的關聯。在最近一項研究中，Wilczyński等[24]在對男性ASD患者進行AVPR1A基因多態性分析發現，AVPR1A基因中的rs10877969（T）多態性是唯一一個與孤獨癥譜系障礙高風險有著統計學顯著關聯，并對孤獨癥診斷觀察量表第二版（ADOS-2）中的臨床表現有影響，主要是在社會情感分量表方面。應該注意的是，這些研究并不表明AVP受體多態性是ASD的一個病因，而是該基因位點的變異可能是與這一系列社交障礙相關的社會行為的一個因素。

3 AVP給藥對ASD社會交往障礙的影響

研究發現，AVP可在大腦中作為神經遞質釋放并投射到不同腦區，對調節社會行為起著至關重要作用，對ASD社交障礙治療起到積極效果[25]。Wu等[26]在丙戊酸鈉（VPA）誘導的ASD模型，給予青春期大鼠皮下注射AVP治療可以挽救ASD大鼠行為缺陷，緩解社會偏好缺陷和刻板行為，同時增加腦脊液AVP濃度。Zhou等[27]研究發現，經VPA誘導的雄性ASD大鼠模型，通過AVP鼻內給藥，其社會交往行為可顯著提高，且治療前后血清中AVP的水平差異有統計學意義。鼻內給藥后，腦脊液中AVP的濃度可持續增加達80 min[28]，此外，有研究發現，腦脊液AVP的變化顯著增加了受試者執行任務時記錄的事件相關電位（event-related potentials，ERP）P3成分的振幅[29]。

社會行為由多個大腦區域和神經回路共同調節[30-31]。將加壓素輸注到大腦中可以延長大鼠的社會識別記憶的持續時間[32]。研究表明，前額葉皮層結構和功能的異常與ASD的社交障礙密切相關[33]。為了進一步探索AVP給藥對ASD的影響，此團隊觀察比較VPA誘導的ASD大鼠模型中AVP治療前后PFC轉錄組的變化，結果表明，AVP可改善ASD模型中突觸病變和調節多種信號通路，顯著改善軸突生長和再生抑制，以及促進前額葉少突膠質細胞發育和髓鞘形成[34]。內側前額葉皮層—杏仁核（mPFC-BLA）回路是控制社會行為的重要途徑之一[35-36]，研究發現，ASD組兒童的內側前額葉皮層（mPFC）到雙側杏仁核的有效連接顯著減弱，與ASD兒童社會缺陷密切相關[37]。Zink等[6]在早期研究以AVP劑量（40 IU）的鼻內給藥發現AVP通過調節mPFC-BLA回路來引發社交時更多負面情緒（恐懼、憤怒）。關于AVP對ASD mPFC-BLA直接作用的研究較少，推測AVP可能通過mPFC-BLA回路來改善ASD的社會認知。

Borie等[38]針對Magel2基因缺乏的ASD小鼠開展的一項研究表明，在小鼠的外側隔核（lateral septum，LS）注入AVP可以改善ASD的社會行為障礙。先前研究發現，LS中的AVP調節雄性幼年大鼠的社會游戲行為，表現為將AVP V1a受體拮抗劑應用于LS中增加了雄性的社交游戲水平并降低了雌性的社交游戲水平，存在性別差異[39]。研究發現，外側隔核的大部分AVP神經支配來自終紋床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）和內側杏仁核（medial amygdala，MeA）[40-41]。且雄性大鼠的BNST和MeA中通常有更多的AVP表達細胞，這些細胞通過投射到LS來調節社會調查和焦慮行為，LS是AVP神經元纖維密度最高的區域。這種差異在幼鼠出生后第2周更為明顯，且低于成年大鼠，因此表明，在幼體和成體中，AVP對雄性社會識別的作用可能比對雌性社會識別的作用更重要[42-44]。筆者的結論是，盡管AVP是ASD的有效治療藥物，但可能存在于特定性別（男性），在ASD兒童中也發現了類似的兩性異質，所以AVP的臨床使用應根據患者的性別進行調整，此外，AVP可能是影響某些腦功能并進而影響ASD行為的神經化學候選物之一。

目前為止，很少有涉及加壓素和ASD的人體研究。Parker等[45]采用雙盲、隨機、安慰劑對照試驗設計，介紹了為期4周的鼻內AVP給藥改善ASD兒童（6～13歲）社交能力的安全性和有效性，結果表明，與安慰劑治療相比，AVP顯著增強了ASD患兒的社會溝通、面部識別、社會認知等社交能力。這些初步研究結果表明，AVP可能是治療ASD兒童核心社交障礙的一種有前途的藥物。

隨著ASD發病率逐年上升，其已成為高發性疾病之一。上述研究表明，AVP系統可能成為ASD社會缺陷的診斷性標志物及治療靶點，但不乏存在個別相互矛盾的結果，因此相關結果需要進一步實驗證明。未來的研究可能要考慮按給藥途徑、年齡、性別等對主要結果進行分層，以更好地理解這些如何影響治療反應，再者，由于ASD異質性的特點，研究結果存在矛盾還要考慮協助評估ASD的診斷工具和標準的差異。

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（收稿日期：2024-04-29） （本文編輯：何玉勤）