鈣磷基生物陶瓷材料的計算模擬進展與挑戰

鈣磷基生物陶瓷材料在生物醫學領域，特別是骨修復和替代方面，展現出廣闊的應用前景.傳統的實驗方法受制于漫長的時間、高昂的成本以及極端的條件而引入的計算模擬技術，在理解和優化材料的性能方面發揮了至關重要的作用.結合國內外研究和本小組近年的相關工作，總結鈣磷基生物陶瓷材料的計算模擬進展和面臨的諸多挑戰，展望該領域的未來發展，強調通過結合先進的計算方法與實驗驗證，有望進一步推動鈣磷基生物陶瓷材料在生物醫學中的應用和發展.

生物陶瓷材料; 計算模擬; 骨組織工程; 羥基磷灰石

O641A0166-1002.003

由于人口老齡化、慢性疾病和創傷治療需求的增加，以及手術數量的上升、醫療技術的進步和醫療器械需求的增長等多重因素的影響，生物材料的市場需求正在迅速擴大^[1-3].鈣磷基生物陶瓷材料是生物醫用陶瓷材料中的一類重要材料，因其與人體骨組織的成分相似，具有良好的生物相容性和生物活性，廣泛應用于骨修復和替代等骨組織工程領域^[4-7].主要的鈣磷基生物陶瓷材料包括羥基磷灰石（Ca10（PO4）6（OH）2，簡寫為HAP）、磷酸三鈣（Ca3（PO4）2，簡寫為TCP）、無定型磷酸鈣（ACP）以及雙相磷酸鈣（BCP）等.大量研究表明，通過優化其組成和結構，能夠使性能得以提升，更好地滿足各種臨床需求^[8-9].圖1總結了影響骨再生的磷酸鈣基生物材料的因素，包括化學性質、加工技術和結構特征.這些操作包括調整材料的鈣磷比例、引入其他生物活性元素、控制材料的晶體結構和孔隙度等方法^[10-13].此外，通過與其他生物材料復合，也能更進一步提升其在復雜骨修復和再生中的應用效果^[14-15].這些創新和改進使得鈣磷基生物陶瓷材料在臨床應用中表現出更加優異的性能，并不斷推動骨科和牙科醫學的進步.

然而，基于“試錯法”的傳統實驗方法往往受到成本高昂、時間耗費長和極端試驗條件等因素的限制^[16].近年來，材料基因組計劃的提出，強調了計算在新材料研究和開發中的貢獻^[17-18].科學計算在新材料的發現和開發方面取得了巨大的成功，材料計算已經成為材料科學與技術的一個重要分支，直接或間接地參與了一些新材料的開發，如拓撲絕緣體、鋰離子電池材料和低維納米材料等^[16，19]，計算模擬幾乎服務于材料開發鏈的所有階段.考慮到材料的多尺度本征特性，需要在材料計算領域引入多尺度計算技術.多尺度計算模擬有助于研究人員明智地計劃和執行必要的實驗，從而節省時間和資源.同時，材料的納米尺度特性影響其宏觀性能^[20-21].在這種情況下，計算模擬方法的出現為材料的研究提供了一種全新的途徑，有助于建立結構或組成與材料內在性能之間的關系.基于第一性原理計算的密度泛函理論已被證明可以揭示與電子結構相關的生物醫學特性，分子動力學全原子模擬方法可用于研究生物材料和生物大分子的相互作用機制^[22].因此，通過計算機模擬的方式，可以對鈣磷基生物陶瓷材料的結構、性能和相互作用等進行深入理解，為其設計、優化和應用提供重要的參考和指導.

本綜述探討了鈣磷基生物陶瓷材料理論模擬的最新研究進展和面臨的挑戰.首先，介紹了常見的鈣磷基生物陶瓷材料，如羥基磷灰石、磷酸三鈣和雙相磷酸鈣陶瓷材料.接著，詳細介紹了常用的理論模擬方法，包括密度泛函理論和分子動力學模擬，以及它們在鈣磷基生物陶瓷材料中的應用，涵蓋了力學性能、生物相容性評估以及與機器學習結合等方面的研究進展.隨后，總結了當前的研究成果和突破，并探討了未來可能面臨的挑戰和發展方向.希望本綜述能為鈣磷基生物陶瓷材料的設計和開發提供有價值的參考和啟示，促進該領域的進步和發展.

1 鈣磷基生物陶瓷材料介紹

在生物體內，骨骼和牙齒中的無機礦物質是鈣磷質量分數比小于1.67的碳酸化羥基磷灰石^[23-24].鈣磷基生物陶瓷材料由于其結構和化學組成與人體骨骼和牙齒相似，成為整形外科和牙科手術中理想的骨替代物.此外，這些材料具有高孔隙率，能夠提高自身的降解速率，增大與體液的接觸表面積，從而促進細胞黏附和血管生成^[25].同時，材料的溶解會釋放鈣離子和磷酸根離子，導致離子濃度局部升高，從而影響成骨細胞的分化和骨誘導過程^[8].表1列出了生物醫學領域常見的磷酸鈣基陶瓷材料的標準縮寫及其活度積等.

羥基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）是一種重要的生物活性陶瓷材料，同時也是骨骼和牙齒中主要的無機成分.HAP陶瓷材料具有無毒性，并且在植入體內后可以誘導骨組織再生.因此，在骨組織工程中被廣泛用作骨填料和骨補充劑的組成部分^[26].HAP在常溫下以單斜晶相（P21/c）存在，晶胞參數a=b=0.942 nm，c=0.689 nm^[27].HAP晶胞中的Ca²⁺有Ca（I）、Ca（II）2種位點，其中Ca（I）位點由4個Ca²⁺所占據，Ca（II）位點由6個Ca²⁺占據.2種不同位置的鈣位點可以被大多數重金屬離子所替代，例如Zn²⁺、Cd²⁺、Cu²⁺等.同時，HAP中的陰離子也可以被其他陰離子取代，如PO^3-4被CO^2-3或HCO^-3等陰離子所取代，OH^-也能夠被F^-或Cl^-所取代.HAP發生離子取代后，其性能會根據具體取代的離子種類發生顯著變化.這些變化可以用于定制HAP的特性，以滿足特定的臨床需求^[26].在臨床應用中，HAP一方面常被用作骨水泥或填充劑的主要成分^[28]，另一方面也可以以生物陶瓷和支架的形式直接用作植入物，進行骨誘導作用^[29].此外，為了滿足植入物的長期機械穩定性要求，通常通過等離子噴涂、電化學沉積等方法，在金屬材料表面覆蓋HAP涂層，以增強惰性金屬材料與周圍組織的結合度^[30].

磷酸三鈣（tricalcium phosphate，TCP）是一種生物可吸收陶瓷材料，鈣磷質量分數比為1.5，溶解度大于HAP^[31].TCP主要包括3種晶型：α相、α′相和β相.在低于1 125 ℃時主要以β-TCP形式存在，并隨著溫度升高，β-TCP會依次變成α-TCP和α′-TCP相^[32].β-TCP晶體屬于三方晶系，空間群為R3c.由于磷酸三鈣具有較高的降解性能，所以具有更快的離子釋放速度，使得局部溶液環境離子濃度更快升高;但也因此，其在體液中的穩定性較差，難以與新骨的生長速率相匹配，并且難以達到植入材料應有的機械強度^[5-9].通常β-TCP以雙相復合材料的形式應用于臨床研究，以期通過組合不同材料的特性來優化其生物性能和降解速率，進而能夠更好地支持新骨組織的生長和骨替代過程.

雙相磷酸鈣（biphasic calcium phosphate，BCP）由2種獨立磷酸鈣相組成的復合生物陶瓷材料，最常見的BCP主要由不同比例的HAP和β-TCP組成^[10，33-35].結合HAP的高生物穩定性和β-TCP的可降解性，兼具兩者的優點，通過調節HAP和β-TCP的比例，BCP的降解速率和生物活性可以得到優化，從而更好地匹配新骨的生長速度，促進骨組織的再生和修復^[35-36].因此，BCP被認為是骨替代物的金標準^{[10，34]}.BCP支架被證明具有高度的生物相容性，可以支持成骨細胞的附著、增殖和分化.同時，BCP可以應用于較大的骨缺損，在一些承重區域，作為定制件可在很長一段時間內保持其形狀，例如用于牙種植體放置的竇底抬高和填充牙根管等^[34].BCP除了可以通過混合HAP和TCP來生產，也可以通過化學方法在高溫下燒結CDHAs來得到2種不同相的混合物^[37-38].雖然實驗上對BCP的研究很多，但BCP的組成比例與細胞行為之間的關系是復雜的，對于臨床應用BCP中HAP/β-TCP兩相的理想比例還沒有普遍的共識，需要進一步制定標準化的材料制備、表征和生物行為分析方案^[10].

2 鈣磷基生物陶瓷材料計算模擬的研究進展

鈣磷基生物陶瓷材料在臨床應用中需要具備一系列關鍵性能，以確保其有效性和安全性.首先，材料必須具有良好的生物相容性，以避免引起免疫排斥反應^[8].這就需要對磷酸鈣基陶瓷材料和生物小分子、蛋白等結合進行研究.其次，材料應具有足夠的機械強度，以提供必要的支撐和穩定性，特別是在承受壓力和負荷的骨修復部位^[39].另外，高孔隙率和適宜的孔徑結構也是關鍵特征，有助于血管生成和細胞內生，促進新骨組織的生長和整合^[40-42].

雖然在實驗上對磷酸鈣基生物陶瓷材料的生物相容性、力學性能、成骨性能等進行了大量研究，但實驗受限于高昂的成本、長時間周期以及苛刻的條件，并且難以解析材料在原子和分子水平上的行為和機制.計算模擬可以彌補這些不足，通過高精度的計算和模擬技術，如密度泛函理論（DFT）^[43]、分子動力學（MD）^[44]和機器學習（ML）^[45]等，研究者能夠深入了解材料的成核、生長、降解等微觀過程.這些模擬不僅能提供對實驗數據的支持和驗證，還可以預測和優化材料性能，指導實驗設計，縮短研發周期，提高效率^[16，46].因此，計算模擬在推動磷酸鈣基生物陶瓷材料的發展中發揮著不可或缺的作用.目前，大部分的計算研究尺度集中在全原子內.本節概述了使用DFT、MD和ML等計算模擬方法在磷酸鈣基陶瓷材料研究中的進展.

2.1 密度泛函理論（density functional theory，DFT） 第一性原理計算是一種基于基本物理定律、不依賴經驗參數的方法，通過物理理論和數學模型來預測和理解材料的性質和行為.它能夠計算電子結構、能量狀態、材料穩定性、化學反應路徑和力學性能等，為材料設計、性能優化和新材料發現提供重要的理論支撐和精確的數據參考^[47].目前，DFT是第一性原理計算方法中最主要的工具.DFT通過Kohn-Sham方程^[48]，將第一性原理計算問題轉化為對系統中電子相互作用的交換關聯項的精確描述和求解.為了適應不同的研究需求，科學家們已經開發了200多種精度不同的泛函.

DFT計算研究對鈣磷基陶瓷材料主要涉及：電子結構與態密度分析、離子取代和摻雜效應、表界面能量計算^[49]、缺陷分析、力學性能和熱力學性質計算等方面.其中，由于離子在晶格結構中的摻雜取代對其性能影響很大，在過去的幾年里，許多磷酸鈣基陶瓷材料晶格離子摻雜的研究，特別是對HAP的離子摻雜，都是研究的熱點^[50-56].針對Ca²⁺位點的摻雜取代，主要是Sr²⁺，Mg²⁺和Zn²⁺等二價金屬陽離子.Liu等^[50]采用第一性原理的方法，研究討論了鍶摻雜HAP的性質，發現鍶離子的加入能夠降低HAP的剛度，增加材料的延展性.Bystrov等^[51]證明了隨著取代次數的增加，HAP的晶胞參數和體積逐漸減小，力學性能也與Mg²⁺插入的位置有關.同時，他們還發現間隙能級的位置對Mg摻雜非常敏感，這表現出了選擇性控制材料光學性質的可能性，這在Klinkla等^[53]的研究中也有報道，即HAP摻雜離子為改善其光催化性能提供了一條潛在的途徑.除了Ca²⁺位點的摻雜、取代，PO^3-4和OH^-也能被F^-，CO^2-3，SiO^4-4等取代^[54-56].Astala等^[54]研究發現，最穩定的取代方式是一個碳酸根進行磷酸根取代的同時引入一個鈣離子空穴和一個氫原子，氫原子可以和鄰近的磷酸根成鍵.Makshakova等^[55]在DFT水平上的計算結果表明，CO^2-3和Mg²⁺共摻雜HAP比單獨摻雜碳酸鹽或鎂離子更有能量增益效果.

2.2 分子動力學模擬（molecular dynamics，MD） 分子動力學模擬是一種通過計算原子和分子的運動來研究物質行為的方法.基于經典力學原理，MD模擬通過求解牛頓運動方程來追蹤每個粒子的運動軌跡，從而揭示系統在特定條件下的動態演化過程^[44].該方法能夠模擬和預測物質在不同溫度、壓力和時間尺度下的結構和動力學性質.MD模擬提供了連接材料微觀結構和宏觀性能的橋梁，由于其對微觀結構和原子尺度過程的成功描述，廣泛應用在材料科學、生物物理、化學等領域^[57].

勢函數的選擇是MD模擬的關鍵因素之一，它直接決定了仿真結果的合理性和可靠性.因此，選擇合適的力場和模擬參數對于獲得可靠的結果至關重要.目前，適用于磷酸鈣基陶瓷材料的力場主要有Buckingham力場^[58]、BMH力場^[59]和IFF力場^[60-61].其中，HAP體相的性質適合用BMH力場描述，而界面性質更適合采用IFF力場描述^[60-61].由IFF力場計算的HAP的晶格常數、結構和力學性能數據和變化趨勢與實驗測量相符;同時，HAP晶面與水界面的性質也與實驗觀察一致^[60-61].目前，文獻[62-63]報道已表明，采用IFF力場對β-TCP和BCP的物理化學性質、力學性能等計算也能很好地貼近宏觀實驗.此外，IFF力場具有很好的兼容性，可以與其他如CHARMM、AMBER、GROMACS、PCFF、CFF、CVFF、DREIDING和OPLS-AA等力場結合使用，因此適用于多種磷灰石材料的界面研究^[60-61].

近年來，MD模擬在揭示磷酸鈣基陶瓷材料的物理化學性質、成核行為、界面行為和與蛋白質、氨基酸相互作用機制等方面發揮了重要作用.Wu等^[64]和Xie等^[65]通過模擬退火方法研究了HAP塊體的表面結構，利用結構分析方法比較了退火結構與晶體結構的差異.Hu等^[62]通過MD模擬發現β-TCP的非晶態表面結構具有明顯的納米溝槽，這可能有利于生物分子的吸附和生物活性的增強.文獻[63，66]通過voronoi tessellation（VT）方法結合模擬退火MD，建立了更貼近實際BCP結構的（含孔）納米BCP模型，并對其物理化學性質、力學性能、晶界性質進行了詳細研究，進一步展示了BCP在納米尺度下的結構和性能.除了在模型構建方面的研究之外，磷酸鈣基陶瓷材料表面相互作用的研究也取得了許多進展.Sahai課題組^[67-72]針對HAP-水表面進行了大量研究，詳細討論了水在HAP表面以及介孔模型中的傳輸方式.Xu課題組^[73-74]對HAP和β-TCP與BMP蛋白家族的相互作用進行了詳細研究，為磷酸鈣基陶瓷材料的骨誘導性提供了原子和分子水平的信息，圖2為該小組提出的BMP-7吸附在β-TCP表面促進成骨分化的信號轉導過程示意圖.同時，該小組^[75-80]也進行了HAP的成核與礦化過程研究，為生物材料的開發提供了新的思路和方法，有利于加速生物材料的開發和優化.

2.3 機器學習（machine learning，ML） 機器學習是一種利用數據和算法從大型數據集中學習數據中的隱藏模式和關系，旨在構造模型來將一些輸入變量（描述符）與系統的輸出（目標性質）相關聯的人工智能方法^[45].ML在材料科學中日益受到重視，因其可以處理大規模數據，發現傳統方法難以察覺的潛在規律，從而加速材料設計和優化過程.目前ML已成功應用于藥物分子^[81]、高分子^[82]和能源相關材料^[83]等領域.在鈣磷基陶瓷材料領域，通過實驗數據進行機器學習分析預測材料性能的研究已有報道.Horikawa等^[84]利用ML成功地構建了從材料的制造條件預測材料的性能和從材料的性能和體內實驗條件預測骨形成速率的模型，提出了實現骨形成率目標值的候選材料制造條件，并成功用ML預測得出了和動物實驗一致的結果.Yu等^[85]進行了取代羥基磷灰石的力學合成和結構特征建模，該模型能夠根據材料的化學成分準確地預測材料的結構特征，從而節省大量的時間和成本.

在磷酸鈣基陶瓷材料的研究中，將機器學習方法與DFT、MD計算等技術結合，展示了材料設計的顯著優勢^[16，86].Wang等^[87]將第一性原理和機器學習算法相結合，研究了摻雜Zn²⁺的HAP機制，提供了一種有效的方法來定位HAP摻雜體系中可能的優化結構.Hartnett等^[88]將ML和DFT方法相結合，并利用實驗數據，以預測熱力學穩定的含碘磷灰石結構.Wang等^[89]采用ML輔助MD來分析具有缺陷的HAP在燒結過程中的結構變化，并采用第一性原理反應機制計算，探討了甲烷在HAP不同燒結表面上的催化機制，其結果挑戰了活性位點僅局限于HAP表面的流行觀點，有利于設計和合成性能更高、效率更高的新型電催化劑.

隨著計算方法的發展，機器學習勢能（machine learning potentials，MLPs）逐漸成為材料科學研究中的一個重要工具^[90].傳統的勢能模型，如經典力場和密度泛函理論（DFT），在描述材料的微觀行為和預測材料性能方面取得了顯著成功.然而，這些方法通常需要大量的計算資源，并且在處理復雜的化學環境時，可能存在精度和適用范圍的限制.機器學習勢能通過利用大規模數據訓練模型，可以在保證較高精度的同時，大幅提升計算效率，克服傳統方法的一些局限性.Wang等^[91]利用主動學習算法開發了HAP的機器學習原子勢，該算法在描述HAP的OH^-時達到了密度泛函理論級的精度，其工作流如圖3所示.

3 總結與展望

鈣磷基陶瓷材料的計算研究近年來取得了顯著進展，主要得益于第一性原理、分子動力學和機器學習等方法的應用.DFT計算在揭示材料的電子結構和摻雜效應方面發揮了關鍵作用，為理解材料的基礎性質提供了理論支持.MD模擬則在研究材料的動力學行為、界面相互作用及力學性能方面表現出色，通過原子級別的模擬揭示了材料的微觀機制.機器學習方法的引入，為處理大規模數據、預測材料性能和加速材料設計帶來了新的契機.但仍需注意的是，生物陶瓷材料的主要應用場景為人體，故不能忽略其宏觀尺度的結構力學性質與生理學性質（如生物相容性和組織誘導性）之間的關聯.在我們看來，針對生物陶瓷材料的計算模擬還有如下一些挑戰值得關注.

1） 新的計算模型.必須明確的是，當生物陶瓷材料植入人體后，與植入環境的相互作用表面并非簡單的單一晶面，可能是多晶面的組合體系，甚至是納米多晶粒子.同時，考慮到組成成分的變化，相應的計算模型也應該隨之改變，例如雙相磷酸鈣陶瓷或陰陽離子摻雜的磷酸鈣體系等.此外，實驗表明含孔結構的生物陶瓷材料具有更好的生物活性，故考慮孔結構特征的計算模型也是未來研究的方向.但這些模型的引入將需要更大的計算算力的支撐以及更加準確的力場參數.

2） 多尺度模擬磷酸鈣晶體的生長過程.骨修復或生長的微觀過程可視為磷酸鈣晶體的生長過程，其本質為溶液相中鈣離子和磷酸根離子在材料表面的聚集生長，對該過程的完整解析有助于新型生物陶瓷材料的設計.該過程涉及從電子、原子到介觀尺度等多個尺度，如何在考慮復雜服役環境的同時兼顧計算精度和計算效率的條件下，實現從微觀到宏觀性能的全面理解，是極具挑戰性的研究方向.

3） 機器學習算法的應用.機器學習方法在材料預測和設計中展示了巨大潛力，未來可以將機器學習模型應用于鈣磷基生物陶瓷材料生物的相容性等生理學相關性質的預測，尤其是無法用第一性原理或分子動力學模擬計算直接獲得的性質.同時，尋求實驗驗證以確保機器學習算法的可靠性和可行性.另外，有效地將計算模擬與實驗研究相結合，形成一個相互驗證、相互促進的閉環，是未來研究的重要方向.

展望未來，通過進一步優化計算方法、提升計算效率和精度，并結合實驗驗證，有望在鈣磷基陶瓷材料的研究中取得突破性的進展，為骨組織工程等實際醫療需求，提供更加有效和可靠的新型材料.

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The Progress and Challenges in Computational Simulation of Calciumphosphorus-based Bioceramics

ZHANG Qiao， XU Dingguo

（College of Chemistry， Sichuan University， Chengdu 610064， Sichuan）

Calciumphosphorus-based （CaP） bioceramic materials demonstrate significant potential in the biomedical field， particularly for bone repair and replacement. Traditional experimental methods are often constrained by long durations， high costs， and stringent conditions. The introduction of computational simulation technology plays a crucial role in understanding and optimizing the performance of CaP bioceramic materials. The progress in the computational simulation of CaP bioceramic materials is reviewed in this paper， drawing on both domestic and international research as well as recent work from our group. The numerous challenges currently faced in this area are highlighted. Finally， the future development of this field is anticipated， and the importance of advanced computational methods combined with experimental verification is emphasized. This is expected to further promote the application and development of CaP bioceramic materials in biomedicine.

bioceramic materials; computational simulation; bone tissue engineering; hydroxyapatite

（編輯 鄭月蓉）