殘余膽固醇與進展為主要不良心血管事件的非罪犯病變易損斑塊的相關性研究

【摘要】 背景 殘余膽固醇（RC）被認為是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素，而冠狀動脈非罪犯病變（NCCLs）進展也是影響冠心病患者預后的重要因素，但是殘余膽固醇與進展為主要不良心血管事件（MACE）的NCCLs易損斑塊的關系尚不明確。目的 探討RC對發生MACE的NCCLs易損斑塊的預測價值及長期預后的相關性。方法 選取2015年2月—2022年2月于新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心住院的488例冠心病患者為研究對象，通過電子病歷系統收集患者基線資料，行冠狀動脈造影及光學相干斷層掃描OCT。入組患者在出院1、3、6和12個月接受預定隨訪。采用Spearman秩相關檢驗探究RC與NCCLs中薄纖維帽粥樣硬化斑塊（TCFA）斑塊特征的相關性。采用多因素Logistic回歸分析探究NCCLs中TCFA發生MACE的影響因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）并計算ROC曲線下面積（AUC），探究RC對NCCLs中TCFA發生MACE的預測價值。結果 共納入488例冠心病患者，根據NCCLs是否發生MACE將患者分為發生MACE組（n=38）和未發生MACE組（n=450）。通過OCT識別NCCLs的斑塊特征，共分析了749個NCCLs斑塊，304個NCCLs斑塊最小管腔面積（MLA）lt;3.5 mm2。隨訪期間38例（7.8%）患者共發生了41例次NCCLs斑塊引起的MACE事件，18例（3.7%）患者發生了支架內再狹窄，15例（3.1%）發生了不確定因素的死亡。發生MACE組患者高血壓、糖尿病、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、RC、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TCFA、MLAlt;3.5 mm2比例高于未發生MACE組（Plt;0.05）。105例患者檢查出TCFA，其中22例發生MACE（發生MACE的TCFA組），83例未發生MACE（未發生MACE的TCFA組）。發生MACE的TCFA組糖尿病比例與RC高于未發生MACE的TCFA組（Plt;0.05）。Spearman秩相關分析結果示，RC與最薄纖維帽厚度、MLA呈負相關（rs=-0.665、-0.771，Plt;0.05），與最大脂質弧度、巨噬細胞浸潤呈正相關（rs=0.806、0.481，Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示糖尿病（OR=3.410，95%CI=1.165～9.988，P=0.025）、高RC水平（OR=5.879，95%CI=1.436～24.073，P=0.014）是NCCLs中TCFA發生MACE的危險因素。繪制RC預測NCCLs中TCFA發生MACE的ROC曲線，結果顯示AUC為0.695（95%CI=0.571～0.819，P=0.005），最佳截斷值為0.606 mmol/L，靈敏度、特異度分別為0.818、0.518。結論 RC水平升高可能是冠心病患者中NCCLs易損斑塊發生MACE的危險因素，對NCCLs中TCFA發生MACE有一定的預測價值。

【關鍵詞】 冠心病；冠狀動脈粥樣硬化；血脂異常；主要不良心血管事件；冠狀動脈非罪犯病變；殘余膽固醇；相關性研究

【中圖分類號】 R 541.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0186

Association of Residual Cholesterol with Vulnerable Plaques in Non-culprit Lesions Progressing to Major Adverse Cardiovascular Events

YANG Hong，LIU Cheng，LIU Sen，SHAO Qiqi，YAO Yuanhao，FU Zhenyan*

Heart Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

*Corresponding author：FU Zhenyan，Chief physician；E-mail：fuzhenyan316@126.com

【Abstract】 Background Remnant cholesterol（RC）is considered a significant risk factor for atherosclerotic cardiovascular diseases，and the progression of non-culprit coronary lesions（NCCLs）is also a prominent issue affecting the prognosis of patients with coronary artery disease. However，the relationship between residual cholesterol and vulnerable plaques in NCCLs that progress to major adverse cardiovascular events（MACE）is not well understood. Objective To explore the predictive value of RC for vulnerable plaques in NCCLs that develop MACE and its correlation with long-term prognosis. Methods A total of 488 patients with coronary artery disease admitted to the Cardiac Center of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from February 2015 to February 2022 were selected as the study subjects. Baseline data of the patients were collected through the electronic medical record system，and coronary angiography and optical coherence tomography （OCT）were performed. Enrolled patients received scheduled follow-up at 1，3，6，and 12 months after discharge. Spearman's rank correlation test was used to explore the correlation between RC and the characteristics of thin-cap fibroatheroma（TCFA）plaques in NCCLs. Multiple Logistic regression analysis was used to explore the influencing factors of MACE in TCFA of NCCLs. The receiver operating characteristic curve（ROC curve）was plotted，and the area under the ROC curve（AUC）was calculated to explore the predictive value of RC for MACE in TCFA of NCCLs. Results A total of 488 coronary artery disease patients were included，and patients were divided into MACE group（n=38）and non-MACE group（n=450）based on whether NCCLs developed MACE. Plaque characteristics of NCCLs were identified by OCT，and a total of 749 NCCL plaques were analyzed，with 304 NCCL plaques having a minimum lumen area（MLA）lt;3.5 mm2. During the follow-up period，38 patients（7.8%）experienced 41 MACE events caused by NCCL plaques，18 patients（3.7%）developed in-stent restenosis，and 15 patients

（3.1%）had deaths due to uncertain factors. The proportion of patients with hypertension，diabetes，total cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），RC，glycated hemoglobin（HbA1c），TCFA，and MLA lt;3.5 mm2 in the MACE group was higher than that in the non-MACE group（Plt;0.05）. TCFA was detected in 105 patients，of which 22 cases developed MACE（TCFA MACE group），and 83 cases did not develop MACE（non-TCFA MACE group）. The proportion of diabetes and RC in the TCFA MACE group was higher than that in the non-TCFA MACE group（Plt;0.05）. The results of Spearman's rank correlation analysis showed that RC was negatively correlated with the thinnest fibrous cap thickness and MLA（rs=-0.665、-0.771，Plt;0.05），and positively correlated with the maximum lipid arc and macrophage infiltration（rs=0.806、0.481，Plt;0.05）. The results of Multiple Logistic regression analysis showed that diabetes（OR=3.410，95%CI=1.165～9.988，P=0.025）and high level of RC（OR=5.879，95%CI=1.436-24.073，P=0.014）was a risk factor for MACE in TCFA of NCCLs. The ROC curve for predicting MACE in TCFA of NCCLs by RC showed an AUC of 0.695（95%CI=0.571-0.819，P=0.005），with the optimal cutoff value of 0.606 mmol/L，and sensitivity and specificity of 0.818 and 0.518，respectively. Conclusion Elevated levels of RC may be a risk factor for the development of MACE in vulnerable plaques of NCCLs in patients with coronary artery disease，and it has certain predictive value for MACE in TCFA of NCCLs.

【Key words】 Coronary disease；Coronary atheroscleroses；Dyslipidemias；Major adverse cardiovascular events；Non-culprit coronary lesions；Remnant cholesterol；Correlation studies

低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高被認為是動脈粥樣硬化的始動因素［1-3］，但即使通過最佳藥物治療達到低水平的LDL-C患者仍然存在顯著的心血管風險［4］。近年來大量研究提示［5-8］，殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和全因死亡增加明顯相關，大規模孟德爾隨機化研究顯示，RC與心血管疾病結局之間存在強大的因果關系［9］。近期研究表明，介入雖然可以治療罪犯病變的嚴重狹窄，可以改善心肌缺血，緩解心絞痛癥狀，但并不能減少心肌梗死和心源性死亡，而這些嚴重的并發癥通常是由狹窄不嚴重且不導致缺血的非罪犯病變（non-culprit coronary lesions，NCCLs）的易損斑塊引起［10］。目前，評估易損斑塊的方法有很多，其中光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）是識別高危斑塊最理想的腔內成像技術，可以準確評估斑塊在體內不穩定的組織學特征和微觀結構［11］。薄纖維帽粥樣硬化斑塊（thin cap fibroatheroma，TCFA）被定義為纖維帽的厚度lt;65 μm和脂質的弧度超過180°的粥樣硬化斑塊。已有多項研究發現TCFA對冠心病患者的臨床預后有不良影響［12-14］。然而，到目前為止，國內外針對RC與冠心病患者中NCCLs的易損斑塊和長期預后的相關性研究仍然很少，本研究旨在觀察RC與發生了主要不良心血管事件（MACE）的NCCLs易損斑塊的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為病例對照研究，選取2015年2月—2022年2月于新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心住院的488例冠心病患者為研究對象。

納入標準：（1）符合冠心病的診斷標準，并有冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療適應證［15］；（2）患者既往無冠狀動脈血運重建術史，首次行PCI及OCT檢查；（3）年齡gt;18歲且lt;80歲。

排除標準：（1）患有嚴重的瓣膜性心臟病和心包疾病；（2）嚴重肝功能不全；（3）患有惡性腫瘤及感染性疾病；（4）患有終末期腎病需要長期透析；（5）因其他疾病不能服用抗血小板聚集藥物。

本研究經新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準通過（倫理批準號：K202303-28），研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料：通過電子病歷系統收集患者基線資料，包括性別、年齡、家族史、BMI、吸煙史（連續或累計吸煙6個月以上）、既往史（糖尿病、高血壓、高脂血癥）、生化指標［糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C等］。RC根據標準脂質譜公式計算：RC（mmol/L）=TC（mmol/L）-HDL-C（mmol/L）-LDL-C（mmol/L）。

1.2.2 冠狀動脈造影：所有入組患者經西門子數字減影血管造影機行冠狀動脈造影檢查，并經Scitron STDDS醫學影像工作站V3.1計算機定量分析系統QCA分析冠狀動脈狹窄程度，對罪犯病變血管行PCI術。

1.2.3 OCT的檢查：冠狀動脈造影后即刻應用C7型FD-OCT系統（美國St.Jude Medical公司）進行OCT成像，OCT圖像由兩名獨立的經驗豐富的研究者根據《光學相干斷層成像技術在冠心病介入診療中應用的中國專家共識》［16］對相關臨床信息進行盲法分析，圖像分析使用OPTISTM Off-line Review Workstation軟件離線進行。NCCLs定義為輕度至中度病變，定量冠狀動脈造影顯示管腔狹窄率為gt;30%～lt;70%。排除先前PCI介入治療的斑塊（即支架和5 mm近端和遠端邊緣）和計劃進行血運重建術的斑塊。根據OCT結果結合既往的研究結果和共識標準分析患者的NCCLs斑塊特征［最薄纖維帽厚度（μm）、最大脂質弧度（°）、管腔狹窄率（%）、最小管腔面積（MLA）（mm2）、鈣化結節、巨噬細胞浸潤、微血管、膽固醇結晶］。

1.3 隨訪

入組患者在出院1、3、6和12個月接受預定隨訪，此后每年通過臨床訪問或電話隨訪。主要終點事件為NCCLs引起的MACE，包括NCCLs引起的計劃外冠狀動脈血運重建術和非致死性心肌梗死。大部分患者于新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心復查并接受治療，發生MACE事件的患者均能得到冠狀動脈造影及PCI的影像資料。縱向隨訪截至2023-11-30，中位隨訪時間為5（3，7）年。

1.4 統計學方法

應用SPSS 27.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關分析探究RC與NCCLs中TCFA斑塊特征的相關性。采用多因素Logistic回歸分析探究NCCLs中TCFA發生MACE的影響因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）并計算ROC曲線下面積（AUC），探究RC對NCCLs中TCFA發生MACE的預測價值。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料

本研究共納入488例冠心病患者，根據NCCLs是否發生MACE將患者分為發生MACE組（n=38）和未發生MACE組（n=450）。行冠狀動脈造影及OCT檢查，通過OCT識別NCCLs的斑塊特征，共分析了749個NCCLs斑塊，304個NCCLs斑塊MLAlt;3.5 mm2。隨訪期間38例（7.8%）患者共發生了41例次NCCLs斑塊引起的MACE事件，18例（3.7%）患者發生了支架內再狹窄，15例（3.1%）發生了不確定因素的死亡。

發生MACE組患者高血壓比例、糖尿病比例、TC、LDL-C、RC、HbA1c、TCFA、MLAlt;3.5 mm2比例高于未發生MACE組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組性別、年齡、BMI、家族史比例、吸煙史比例、高脂血癥比例、TG、HDL-C、高敏C反應蛋白比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 發生MACE的TCFA組與未發生MACE的TCFA組患者的基線資料

105例患者檢查出TCFA，其中22例發生MACE（發生MACE的TCFA組），83例未發生MACE（未發生MACE的TCFA組）。發生MACE的TCFA組糖尿病比例、RC高于未發生MACE的TCFA組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組患者性別、年齡、家族史比例、吸煙史比例、高血壓比例、高脂血癥比例、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、斑塊特征比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 RC與NCCLs中TCFA斑塊特征的相關性分析

Spearman秩相關分析結果顯示，RC與最薄纖維帽厚度、MLA呈負相關（rs=-0.665、-0.771，Plt;0.05），與最大脂質弧度、巨噬細胞浸潤呈正相關（rs=0.806、0.481，Plt;0.05），見表3。

2.4 NCCLs中TCFA發生MACE的影響因素

以是否發生MACE事件（賦值：是=1，否=0）為因變量，以結果2.2中Plt;0.05的變量［糖尿病（賦值：有=1，無=0）、RC（賦值：實測值）及臨床傳統心血管危險因素為自變量年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=1，女=0）、家族史（賦值：有=1，無=0）、吸煙史（賦值：有=1，無=0）、高血壓史（賦值：有=1，無=0）、TG（賦值：實測值）、TC（賦值：實測值）、LDL-C（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）］納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病（OR=3.410，95%CI=1.165～9.988，P=0.025）、高RC水平（OR=5.879，95%CI=1.436～24.073，P=0.014）是NCCLs中TCFA發生MACE的危險因素，見表4。

2.5 RC預測NCCLs中TCFA發生MACE的ROC曲線

繪制RC預測NCCLs中TCFA發生MACE的ROC曲線，結果顯示AUC為0.695（95%CI=0.571～0.819，P=0.005），最佳截斷值為0.606 mmol/L，靈敏度、特異度分別為0.818、0.518，見圖1。

3 討論

隨著PCI技術的提高，冠心病患者中罪犯病變支架內再狹窄的發生率大幅度降低，但是NCCLs的進展仍然是一個非常嚴重的問題，即使在高強度降脂和嚴格的雙聯抗血小板聚集治療后，部分患者仍然會由于NCCLs進展而發生MACE，需要進行血運重建術［17-18］。PROSPECTⅡ研究結果顯示8%未經治療的NCCLs在4年內發生了MACE［14］，本研究結果與之接近。

既往研究發現，在NCCLs中，易損斑塊破裂后引起的血小板聚集、血栓的形成是MACE發生的機制［19］。病理學研究表明［20-21］，易損斑塊一般包括較薄的纖維帽、較大的脂質池以及巨噬細胞浸潤，TCFA被認為是一種典型的易損斑塊，其定義為纖維帽厚度lt;65 μm、最大脂質弧度gt;180°［22-23］。OCT能夠準確地在體評估斑塊是否具有上述組織學特征及細微結構，是目前識別易損斑塊最理想的冠狀動脈腔內成像技術。

NCCLs中TCFA進展出現MACE由多種危險因素共同作用導致。本研究發現，NCCLs斑塊發生MACE的患者中RC水平高于未發生MACE的患者，基于易損斑塊水平分析，發生MACE的TCFA組中RC水平明顯高于未發生MACE的TCFA組，多因素Logistic回歸分析提示排除其他危險因素后，RC水平升高仍然是TCFA發生MACE的獨立危險因素。

RC包括進食后的乳糜微粒（chylomicron，CM）、乳糜微粒殘余物及空腹狀態下的極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）和中間密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）中攜帶的膽固醇。相較于LDL-C，RC的致病能力也較強［24］，盡管體積較大，但仍能通過各種途徑穿透血管內皮，形成泡沫細胞，在此過程中，由于其三酰甘油含量是LDL-C的近40倍［25-26］，因此其能廣泛識別單核細胞上的糖蛋白聚合物并與之結合，從而跳過氧化和乙酰化，更容易形成泡沫細胞，從而影響冠狀動脈的內皮功能。閆海浩等［27］、于澤寧等［28］研究發現RC水平與冠狀動脈內TCFA相關，本研究Spearman秩相關分析結果提示，RC與最薄纖維帽厚度、MLA呈負相關，與最大脂質弧度、巨噬細胞浸潤呈正相關，提示RC水平升高可能減小NCCLs斑塊的纖維帽厚度，增加脂質弧度，減小MLA，增加巨噬細胞浸潤，使NCCLs斑塊迅速進展，從而發生了MACE。RC預測非罪犯病變TCFA發生MACE的AUC為0.695（95%CI=0.571～0.819，P=0.005），顯示其對發生MACE的TCFA有較高的預測價值，ROC曲線的靈敏度較高，但特異度偏低。最佳截斷值高于閆海浩等［27］研究的0.475 mmol/L，其原因可能是研究對象的不同，既往研究的研究對象為所有TCFA，而本研究的研究對象為發生了MACE的NCCLs斑塊的TCFA。

本研究存在以下局限性：因關于RC與TCFA的研究相對較少，本研究ROC曲線診斷效果較高，但特異度偏低，降低了對陰性樣本的辨別能力，有增加RC預測TCFA發生MACE偏高的可能性，未來應進一步尋找能夠提高特異度的指標，結合RC來優化模型。同時，本研究為單中心、回顧性的研究，今后需要多中心、前瞻性的研究去觀察RC在NCCLs斑塊發展為MACE時所起的作用。

綜上所述，RC水平升高增加了NCCLs斑塊MACE的發生率，而MACE發生率的升高很可能是因為RC促進了易損斑塊的進展，RC是NCCLs斑塊發展為MACE事件的獨立危險因素，對其有一定的預測價值。本研究通過腔內影像學觀察NCCLs斑塊特征、縱向隨訪MACE來研究RC在NCCLs斑塊發展為MACE中所起的作用，為RC與ASCVD的關系提供新的研究方向。

作者貢獻：楊紅提出研究方向，主要負責研究的設計、研究的實施及撰寫論文；劉成主要進行冠狀動脈造影及光學相干斷層掃描的檢查；劉森主要負責數據的采集，統計學的處理，圖、表的繪制；邵琪琪、夭元昊進行論文的修訂；付真彥對文章的質量進行控制與審查，對文章進行監督管理，整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-03；修回日期：2024-07-18）

（本文編輯：鄒琳）

基金項目：國家重點研發計劃（2021YFC2500600，2021YFC2500605）；自治區重點研發計劃項目（2022B03022-4）

引用本文：楊紅，劉成，劉森，等. 殘余膽固醇與進展為主要不良心血管事件的非罪犯病變易損斑塊的相關性研究［J］. 中國全科醫學，2025，28（3）：299-304. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0186. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.