《布魯氏菌病診療方案(2023年版)》解讀

摘要：布魯氏菌病（brucellosis），簡(jiǎn)稱布病，是由布魯氏菌（Brucella）感染引起的人畜共患疾病，屬于我國(guó)規(guī)定的乙類傳染病。近些年來(lái)我國(guó)布病發(fā)病率持續(xù)上升，本文通過(guò)對(duì)國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳頒發(fā)的《布魯氏菌病診療方案（2023年版）》中更新內(nèi)容及要點(diǎn)進(jìn)行解讀，以供臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中參考，提高布病診治能力，降低病死率。

關(guān)鍵詞：布魯氏菌病；診斷；治療；解讀

中圖分類號(hào)：R378 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Interpretation of Diagnosis and Treatment Plan for Brucellosis （2023 Edition）

Li Xiaoran and Qu Junyan

（Center of Infectious Disease， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041）

Abstract Brucellosis is a zoonotic disease caused by Brucella infection and belongs to the legal category B infectious diseases in our country. The incidence of brucellosis has continued to rise in recent years domestically. The paper analyzed the updated contents and key points of the Diagnosis and Treatment Guidelines for Brucellosis （2023 Edition） issued by the National Health Commission so as to provide reference for clinicians in practical work， improve the diagnosis and treatment ability of brucellosis and reduce the mortality rate.

Key words Brucellosis; Diagnosis; Treatment; Interpretation

布魯氏菌病（brucellosis），簡(jiǎn)稱布病，也稱布氏桿菌病、波狀熱（undulant fever）、地中海熱（mediterranean fever）或馬耳他熱（malta fever），是由布魯氏菌（Brucella）感染引起的人畜共患疾病，屬于《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病。近些年來(lái)我國(guó)布病發(fā)病率持續(xù)上升，且中國(guó)南部、中部、西南部發(fā)病率上升迅速[1-3]。為提高傳染病規(guī)范化、同質(zhì)化診療水平，國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳在《2012年布魯氏菌病診療指南（試行）》的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展和診療經(jīng)驗(yàn)，制定《布魯氏菌病診療方案（2023年版）》[4]，新版診療方案增加了病原學(xué)、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及病理改變部分，同時(shí)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷及治療方案也有所更新。現(xiàn)針對(duì)其中更新內(nèi)容及要點(diǎn)進(jìn)行解讀，以供臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中參考。

1 病原學(xué)

布魯氏菌屬于α變形菌綱、布魯氏菌科，是一組革蘭染色陰性的兼性胞內(nèi)寄生需氧菌，呈不活動(dòng)、微小（0.5～1.5 μm）的多形球狀桿菌，無(wú)莢膜、鞭毛及芽孢，在35～37 ℃復(fù)合培養(yǎng)基中生長(zhǎng)較緩慢[5-6]。布魯氏菌對(duì)自然環(huán)境有較強(qiáng)的耐受性，在8 ℃的牛奶中可存活2 d，凍肉中可存活3周，奶酪中存活3個(gè)月，病畜的分泌物、病死動(dòng)物的排泄物及器官中可存活120 d，但對(duì)光、熱、酸和常見(jiàn)的消毒劑敏感[7-8]。

基于宿主特異性、代謝及血清學(xué)特征，已分離出多種不同的布魯氏菌菌種，當(dāng)前認(rèn)證的菌種有12種[5，9]。隨著分子生物學(xué)發(fā)展，目前在原核生物命名列表（list of prokaryotic names with standing in nomenclature， LPSN）官方網(wǎng)站已報(bào)道的布魯氏菌菌種達(dá)34種，但主要引起人類疾病的為羊種（B. melitensis）、牛種（B. abortus，也稱流產(chǎn)布魯氏菌）、豬種（B. suis）、犬種（B. canis） 4種布魯氏菌[10-11]。其中，羊種布魯氏菌最常見(jiàn)，且其導(dǎo)致的布病最嚴(yán)重[2， 12-13]。每個(gè)布魯氏菌種又可分為不同的亞種，牛種有8個(gè)，羊種有3個(gè)，犬種有5個(gè)[14]。Liu等[15]對(duì)分離到的107株羊布魯氏菌進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，3型是內(nèi)蒙古自治區(qū)主要的流行亞種。雖然布魯氏菌屬有特定的動(dòng)物宿主，但不同菌種之間可以交叉感染非優(yōu)先宿主，因此人類也可感染布魯氏菌[13]。

2 流行病學(xué)

最新研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，全球布病每年新發(fā)病例可達(dá)210萬(wàn)[14]。布病主要集中在發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)，包括地中海盆地、中東、撒哈拉以南非洲國(guó)家、中國(guó)、印度和墨西哥等[2，16]。我國(guó)人群布病疫情自20世紀(jì)90年代中期以來(lái)呈持續(xù)上升趨勢(shì)，涉及各個(gè)省份，主要聚集在內(nèi)蒙古、新疆、西藏、青海、寧夏、黑龍江省、陜西省和吉林省等北方地區(qū)，近年來(lái)有發(fā)病中心向西南方向轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)；另外，布病具有明顯的季節(jié)規(guī)律，在2月份至7月份多見(jiàn)，五月份發(fā)病率達(dá)高峰[1-2， 17-19]。

2.1 傳染源

患病的動(dòng)物為主要的傳染源，包括羊、牛、豬、犬等[2，11，20]。

2.2 傳播途徑

攝入污染的奶制品或肉制品、直接接觸病畜流產(chǎn)或分娩過(guò)程中的排泄物，是布病傳播主要途徑；除接觸及消化道傳播外，在實(shí)驗(yàn)室及屠宰場(chǎng)也可通過(guò)氣溶膠形式傳播；屠夫、實(shí)驗(yàn)室工作人員、獵人、獸醫(yī)等職業(yè)暴露也是重要的感染途徑[11，14]。人與人之間也可傳播布病，包括可通過(guò)胎盤、哺乳、性交、輸血、骨髓或器官移植等途徑傳播，但不是主要的傳播途徑[9]。另外，布病疫苗在生產(chǎn)及使用過(guò)程中也有造成人類感染的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

2.3 易感人群

任何年齡、性別的人群對(duì)布病普遍易感，農(nóng)牧民、屠夫、動(dòng)物及動(dòng)物產(chǎn)品加工者、獸醫(yī)、實(shí)驗(yàn)室工作人員等職業(yè)感染風(fēng)險(xiǎn)較高[2，19，21]。

3 發(fā)病機(jī)制

布魯氏菌感染可分為侵入宿主期（2 d）、急性復(fù)制期（2 d～3周）和慢性期3個(gè)階段（6個(gè)月至1年）[22]。

布魯氏菌主要致病因子為脂多糖（ lipopolysaccharide， LPS）、胞質(zhì)蛋白、VirB Ⅳ型分泌系統(tǒng)（T4SS）、雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)BvrS/BvrR，這些因子有利于布魯氏菌與宿主細(xì)胞相互作用，并形成布魯氏菌液泡（Brucella containing vacuole， BCV）[23]。布魯氏菌可通過(guò)吞噬細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)入宿主細(xì)胞，在BCV中逐漸成熟[22]。布魯氏菌主要寄生在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，在局部淋巴結(jié)增殖，隨后進(jìn)入血流，然后進(jìn)入各組織器官，如肝臟、脾臟、淋巴結(jié)和骨髓等。布魯氏菌的復(fù)制主要發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而不影響宿主細(xì)胞的完整性，復(fù)制完后可在溶血素幫助下被釋放并誘導(dǎo)細(xì)胞壞死[24]。布魯氏菌可主動(dòng)和被動(dòng)地通過(guò)各種途徑如Toll樣受體（toll-like receptors， TLRs）及NOD樣受體[nucleotide binding and oligomerization domain（NOD）-like receptors， NLRs]等逃避固有免疫及特異性免疫，導(dǎo)致引起慢性感染[24-25]。基于不同的LPS表達(dá)，布魯氏菌分為光滑型和粗糙型菌株，光滑型菌株致病性更強(qiáng)，更易逃避補(bǔ)體系統(tǒng)的識(shí)別與控制[26-27]。

4 病理改變

根據(jù)病理變化，布病的發(fā)展可分為非特異性炎癥伴退行性改變、過(guò)敏反應(yīng)、慢性炎癥伴硬化性改變3個(gè)階段。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是布病的主要病理特點(diǎn)，急性炎癥期特點(diǎn)為中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、壞死及膿腫形成，慢性炎癥為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織增生、玻璃樣變性、血管形成、肉芽腫組織增生等[28-29]。布魯氏菌脊柱炎主要破壞椎間盤與脊柱連接處，或累及整個(gè)脊柱或周圍，病理學(xué)可表現(xiàn)為慢性炎癥或急性期慢性炎癥，單純急性炎癥較少見(jiàn)[29]。急性期布魯氏菌肝炎的最常見(jiàn)病理表現(xiàn)為非特異性炎癥伴肝小葉內(nèi)輕度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴非干酪樣肉芽腫[30]。

5 臨床表現(xiàn)

根據(jù)病程，2023年版方案將布病分為急性期（短于3個(gè)月）、亞急性期（3～6個(gè)月）、慢性期（6個(gè)月）三期[19]，與2012版診療方案臨床分期（急性期和慢性期）不同，使整個(gè)病程分期更加明晰。同時(shí)，新版方案增加了布病相關(guān)并發(fā)癥，使臨床醫(yī)生對(duì)布病全貌有了更深刻的認(rèn)識(shí)，也提醒臨床醫(yī)生診治布病時(shí)對(duì)全身各系統(tǒng)布病可能的受累部位進(jìn)行搜索，制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

5.1 一般表現(xiàn)

潛伏期為1～4周，部分病例可延長(zhǎng)至數(shù)月或慢性化，通常為3周[12，31]。

布病可以影響人體的任何器官和系統(tǒng)，且臨床表現(xiàn)及體征無(wú)特異性，診斷相對(duì)困難，很難與其他疾病相鑒別，確診主要依靠病原學(xué)檢查[13]。

急性期主要表現(xiàn)為間斷或不規(guī)律發(fā)熱和流感樣癥狀，包括頭痛、乏力、背痛和肌痛等，多伴有大汗。部分可出現(xiàn)肝脾淋巴結(jié)腫大、咳嗽和胸痛，也可伴有胃腸道癥狀，包括厭食、惡心和嘔吐等[20， 22]。

5.2 并發(fā)癥

若未得到早期規(guī)范治療，可導(dǎo)致病情慢性化，出現(xiàn)并發(fā)癥，如骨關(guān)節(jié)炎、心血管病變及神經(jīng)系統(tǒng)病變等。Gaifer等[32]研究發(fā)現(xiàn)，菌血癥的患者比非布魯氏菌血癥患者更易慢性化。

2%～77%的布病患者可累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)，急慢性期均可出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為脊柱炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、骨髓炎和周圍關(guān)節(jié)炎等；脊柱炎最常累及腰椎（60%），其次是胸椎（19%）；周圍關(guān)節(jié)主要累及大關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)[31]。Liu等[21]對(duì)1590例布病患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)91.82%患者出現(xiàn)并發(fā)癥，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為骨關(guān)節(jié)病變，包括關(guān)節(jié)炎（62.2%）、脊柱炎（29.49%）；14例（0.88%）患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及。Shi等[19]對(duì)880例布病患者研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)累及率為43.1%，主要表現(xiàn)為周圍關(guān)節(jié)炎（30%）、脊柱炎（16.6%）、骶髂關(guān)節(jié)炎（2.7%）和椎旁膿腫（5%）；泌尿生殖系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)累及為4.7%，心血管系統(tǒng)為1.3%，神經(jīng)系統(tǒng)為1%。

既往文獻(xiàn)報(bào)告，2%～20%的布病患者會(huì)出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)受累[7]。Liu等[7]研究結(jié)果提示，53.96%的患者累及外生殖器，主要表現(xiàn)為睪丸積液、睪丸炎、睪丸囊腫和附睪囊腫等。還可表現(xiàn)為膀胱炎、卵巢輸尿管膿腫、前列腺炎、腎小球腎炎和腎盂腎炎等[8]。

Solera等[33]對(duì)累及呼吸系統(tǒng)布病系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸膜炎性胸痛、咳痰，常見(jiàn)CT表現(xiàn)為肺炎、胸腔積液、肺結(jié)節(jié)和間質(zhì)性改變。

布病心內(nèi)膜炎及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率分別為1%和4%，但往往是致命的，其中心內(nèi)膜炎占布病死因的80%[34-35]。Li等[34]對(duì)207例累及心內(nèi)膜炎的布病系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，主要累及的瓣膜為主動(dòng)脈瓣（58%）及二尖瓣（19.8%），其中55.1%的患者血培養(yǎng)陽(yáng)性。布病還可累及主動(dòng)脈形成主動(dòng)脈瘤；超過(guò)50歲、布魯氏菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者，表現(xiàn)為發(fā)熱、背痛、胸痛時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行主動(dòng)脈篩查[36]。Lu等[37]發(fā)現(xiàn)，28.7%的布病患者出現(xiàn)心電圖的異常，應(yīng)及時(shí)超聲心動(dòng)圖篩查。

布病可在疾病任意階段累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)；腦膜炎、腦膜腦炎最常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐；還可表現(xiàn)為腦血管疾病、腦或脊髓膿腫、脊髓炎、周圍神經(jīng)病、精神癥狀和脫髓鞘病變[16]。

布病還可累及皮膚，表現(xiàn)為彌漫性丘疹、結(jié)節(jié)紅斑、斑丘疹、紫癜等；還可以累及眼睛、甲狀腺及乳腺等[7]。妊娠期婦女罹患布病，可引起自發(fā)性流產(chǎn)、宮內(nèi)死胎及新生兒先天性布病[38-40]。

約5%～30%的布病可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，多在治療后的前6個(gè)月發(fā)生；多與抗菌藥物選擇不當(dāng)、療程不足相關(guān)[31]。

6 實(shí)驗(yàn)室檢查

新版診療方案在病原學(xué)檢查方面較2012版診療方案新增了核酸檢測(cè)，血清學(xué)檢查方法增加了膠體金免疫層析試驗(yàn)（colloidal gold immunochromatographic assay， GICA）和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA），且分為初篩實(shí)驗(yàn)及確證實(shí)驗(yàn)兩類。更多的檢測(cè)手段為臨床醫(yī)生提供了更多選擇，以期進(jìn)一步提升布病的早期診斷率。同時(shí)，由于血清學(xué)診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用，正確解讀檢查結(jié)果尤為重要，新版診療方案特別強(qiáng)調(diào)了不應(yīng)以抗體檢測(cè)滴度的變化作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)一步幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。

6.1 細(xì)菌培養(yǎng)

布魯氏菌培養(yǎng)陽(yáng)性是診斷布病的金標(biāo)準(zhǔn)，且可進(jìn)一步進(jìn)行菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)，指導(dǎo)臨床治療[41]。

既往文獻(xiàn)報(bào)告血培養(yǎng)陽(yáng)性率波動(dòng)在15%～70%之間，可能與布魯氏菌菌種、疾病的不同階段、是否使用抗菌藥物以及血培養(yǎng)的方法學(xué)等相關(guān)；布魯氏菌毒力相對(duì)較弱，部分患者缺乏發(fā)熱及典型臨床表現(xiàn)，若臨床懷疑布病，仍建議完善血培養(yǎng)[13， 32]。布魯氏菌生長(zhǎng)緩慢，美國(guó)微生物協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）建議培養(yǎng)4周，并對(duì)陰性的血培養(yǎng)基進(jìn)行盲傳代培養(yǎng)；也有研究顯示常規(guī)短療程培養(yǎng)且不需要盲傳代就可以在3～7 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)布魯氏菌[13]。Gaifer等[32]使用自動(dòng)血培養(yǎng)系統(tǒng)對(duì)147例布病患者進(jìn)行血培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)42%的患者陽(yáng)性，且均在3 d內(nèi)被檢測(cè)出，提示自動(dòng)血培養(yǎng)比人工單相血培養(yǎng)更快速、有效且節(jié)省人力。Sagi等[42]發(fā)現(xiàn)，自動(dòng)血培養(yǎng)系統(tǒng)（Bactec FX）在7 d孵化期內(nèi)檢測(cè)到96.8%的陽(yáng)性布魯氏菌血培養(yǎng)結(jié)果，只有1例在28 d進(jìn)行肉湯盲傳代中被發(fā)現(xiàn)，提示Bactec FX系統(tǒng)具有較高的敏感性，也可減少實(shí)驗(yàn)室暴露風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于病程遷延、局灶感染的布病患者，可能仍需要延長(zhǎng)培養(yǎng)及進(jìn)行終末傳代培養(yǎng)以最大限度地分離布魯氏菌[13]。

為提高布病的檢出率，可考慮取富含巨噬細(xì)胞的組織，如骨髓、肝活檢標(biāo)本、淋巴結(jié)組織等進(jìn)行培養(yǎng)；另外，膿液、關(guān)節(jié)炎、睪丸穿刺液、腦脊液等均可進(jìn)行布魯氏菌的培養(yǎng)[13]。

6.2 核酸擴(kuò)增試驗(yàn)（nucleic acid amplification tests， NAATs）

雖然培養(yǎng)是布病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，尤其是在遷延不愈及局灶并發(fā)癥的患者。NAAS敏感性高，且更安全、更快速。但布病聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction， PCR）試驗(yàn)結(jié)果在各實(shí)驗(yàn)室之間不一致，且相關(guān)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。另外，脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA）序列不能區(qū)分存活及死亡的生物體，且部分患者在成功治療后循環(huán)單核細(xì)胞中可有DNA殘留，因此NAAS不能作為活動(dòng)性感染的診斷依據(jù)[13]。

6.3 血清學(xué)檢查

血清學(xué)檢查不是病原體直接感染的證據(jù)，它主要依靠間接方法檢測(cè)患者既往接觸病原體產(chǎn)生的抗體，故血清學(xué)結(jié)果判讀相對(duì)困難，經(jīng)常是不確定的；患病時(shí)間、既往布病病史及職業(yè)危險(xiǎn)因素等臨床和流行病學(xué)因素不同，陽(yáng)性的判定閾值也不同[13， 22]。但血清學(xué)檢查價(jià)格低廉、相對(duì)簡(jiǎn)單，且具有較高的陰性預(yù)測(cè)值，在發(fā)展中國(guó)家及農(nóng)村地區(qū)仍是不可或缺的診斷工具[13]。

6.3.1 初篩實(shí)驗(yàn)

虎紅平板凝集試驗(yàn)（rose bengal test， RBT）可檢測(cè)凝集及非凝集抗體，其簡(jiǎn)單、敏感性高（gt;99%）、快速、價(jià)格低廉，用于布病的篩查。因其在交叉感染的細(xì)菌中可出現(xiàn)假陽(yáng)性，故對(duì)于陽(yáng)性結(jié)果，需通過(guò)其他特異性高的血清學(xué)方法進(jìn)一步證實(shí)[13]。

GICA因其方便、快速、成本低等優(yōu)點(diǎn)，且具有較高的敏感性、特異性，用于布病的篩查[43]。

ELISA敏感性較高，特異性低于凝集試驗(yàn)，可作為并發(fā)癥、局灶感染及慢性感染患者的首選診斷方法[13]。

6.3.2 確證實(shí)驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)凝集試驗(yàn)（standard agglutination test， SAT）主要檢測(cè)S-LPS型布魯氏菌菌種產(chǎn)生的抗體，是診斷羊種、牛種及豬種布魯氏菌感染最常用的方法，因犬種布魯氏菌為R-LPS型，故不用于其診斷。SAT滴度≥1：160，結(jié)合臨床表現(xiàn)，是目前確診布病較為公認(rèn)的方法[13]。

補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)（complement fixation test， CFT）主要檢測(cè)IgG1同型抗體，因其技術(shù)的復(fù)雜性及標(biāo)準(zhǔn)不一致通常不用于人群布病的診斷，廣泛用于牲畜的血清學(xué)診斷[22]。

抗人免疫球蛋白試驗(yàn)（coombs test）主要檢測(cè)不完全、非凝集抗體IgG，適用于布魯氏菌長(zhǎng)期存在、局灶并發(fā)癥等人群的篩查。Hanci等[44]對(duì)布魯氏菌Coombs凝膠試驗(yàn)（brucella coombs gel test， BCGT）與傳統(tǒng)的布病Coombs試驗(yàn)進(jìn)行比較，BCGT簡(jiǎn)單、客觀，且可在半小時(shí)左右測(cè)定抗體滴度，BCGT≥160診斷布病的敏感性、特異性分別為100%和82.2%。

Camacho-Martínez等[45]比較了酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)布病IgM抗體（IgM ELISA）與SAT聯(lián)合2巰基乙醇凝集試驗(yàn)（SAT-2Me）在布病診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)前者敏感性及特異性均優(yōu)于后者[45]。Ko?man等[46]結(jié)合試管凝集滴定試驗(yàn)（standard wright test， SWT）、抗人球蛋白試管凝集試驗(yàn)（tube agglutination test with antihuman globulin， AHG TAT）結(jié)果，對(duì)RBT、ELISA總抗體（IgM和IgG）、BCGT 3種篩查方法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)3種方法敏感性相似，但陽(yáng)性樣本仍需要進(jìn)一步確診試驗(yàn)；另外，若篩查試驗(yàn)陽(yáng)性，SWT結(jié)果陰性，建議進(jìn)行AHG TAT[46]。

最后新版診療方案提出不應(yīng)以抗體檢測(cè)滴度的變化作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，因治療后布病抗體的水平不能完全提示治療失敗與否、慢性化趨勢(shì)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[47]。

7 診斷與鑒別診斷

布病臨床表現(xiàn)多樣，臨床工作者需提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，詳細(xì)詢問(wèn)流行病學(xué)史，尤其是對(duì)有疫區(qū)旅居史、高危工作者等；另外，很多資源有限地區(qū)缺乏可靠的診斷性實(shí)驗(yàn)，易誤診和漏診[22]。布病的臨床診斷主要依靠流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，確診依靠病原學(xué)結(jié)果。神經(jīng)性布病的患者，腦脊液中檢測(cè)出抗體有助于診斷[13]。

2023年版方案主要強(qiáng)調(diào)了與結(jié)核病的鑒別診斷。布病和結(jié)核病臨床表現(xiàn)多樣且相似，均可表現(xiàn)為長(zhǎng)程發(fā)熱、盜汗、乏力和納差等，可累及全身多個(gè)組織器官，臨床表現(xiàn)難以鑒別，需結(jié)合流行病學(xué)特點(diǎn)、特異性病原學(xué)檢查、病理組織學(xué)等協(xié)助鑒別診斷[48-50]。病理特點(diǎn)上，布病主要表現(xiàn)為急慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽組織增生，而結(jié)核病主要為干酪樣肉芽腫性炎、凝固型壞死伴周圍中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[29]。

8 治療

布病治療目的是減輕及縮短癥狀期、減少并發(fā)癥、減少?gòu)?fù)發(fā)及慢性化[31，34，51]。

用于治療布病藥物有四環(huán)素類、利福霉素類、氟喹諾酮類、磺胺類、氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類藥物。為減少治療失敗及復(fù)發(fā)，布病藥物治療的主要原則包括至少兩種藥物聯(lián)合使用、能夠進(jìn)入巨噬細(xì)胞并在酸性細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中生存、足夠長(zhǎng)的治療療程[51]。新版方案在治療上強(qiáng)調(diào)，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)，如不能排除結(jié)核桿菌感染，不建議使用利福平治療。在并發(fā)癥的治療方面，增加了二線方案，為臨床提供了更多的選擇。

Gaifer等[32]對(duì)62例血培養(yǎng)的布魯氏菌藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)所有菌株均對(duì)鏈霉素、利福平、復(fù)方磺胺甲惡唑、四環(huán)素和環(huán)丙沙星敏感。目前布魯氏菌流行地區(qū)的研究普遍表明，細(xì)菌對(duì)多西環(huán)素和利福平敏感，但部分研究也有發(fā)現(xiàn)對(duì)利福平、復(fù)方磺胺甲惡唑耐藥的菌株[22]。Zuo等[52]對(duì)41株布魯氏菌進(jìn)行藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類、阿米卡星敏感性100%，多西環(huán)素、復(fù)方磺胺甲惡唑、利福平、頭孢菌素和妥布霉素敏感性均高于90%。

急性及亞急性無(wú)并發(fā)癥的成人患者，一線治療方案為多西環(huán)素聯(lián)合利福平或慶大霉素或鏈霉素。既往有研究顯示，與多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素相比，多西環(huán)素聯(lián)合利福平更易出現(xiàn)治療失敗及復(fù)發(fā)[53-54]。而多項(xiàng)臨床研究表明，多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素與多西環(huán)素聯(lián)合慶大霉素效果相似[54-56]。替代方案包括氟喹諾酮類聯(lián)合利福平[57]、多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)方磺胺甲惡唑[58-59]。Salehi等[60]的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量600 mg利福平聯(lián)合多西環(huán)素相比，高劑量（900～1200 mg）利福平聯(lián)合多西環(huán)素臨床效果更優(yōu)。

Hasanain等[61]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性、亞急性布病患者，三聯(lián)方案（多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星）復(fù)發(fā)率低于二聯(lián)方案，且兩組的不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Huang等[62]的Meta分析結(jié)果提示，三聯(lián)治療比二聯(lián)治療具有更低的治療失敗率及復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步亞組分析中發(fā)現(xiàn)，布病累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)的治療，兩組復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故布病合并脊柱炎可考慮二聯(lián)或三聯(lián)治療方案，延長(zhǎng)治療療程可以減少?gòu)?fù)發(fā)、預(yù)防并發(fā)癥，如利福平聯(lián)合多西環(huán)素及氨基糖苷類，也可考慮頭孢曲松代替氨基糖苷類[22]。Wang等[63]的一項(xiàng)比較了合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷的腰椎布病脊柱炎患者圍手術(shù)期三聯(lián)（多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星）與四聯(lián)（多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星+頭孢曲松）治療的療效，發(fā)現(xiàn)后者可以短期內(nèi)降低患者圍手術(shù)期炎癥、改善疼痛及促進(jìn)功能恢復(fù)。

對(duì)于神經(jīng)布病，三聯(lián)方案治療成功率明顯優(yōu)于二聯(lián)方案[64]。第三代頭孢菌素、利福平、復(fù)方磺胺甲惡唑因具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，建議在神經(jīng)布病中聯(lián)合使用[65]。頭孢曲松（4 g/d，4～6周）聯(lián)合利福平[15 mg/（kg·d），600～900 mg]與多西環(huán)素（100 mg

2次/d）至少12周為一線治療方案；若頭孢菌素過(guò)敏，可考慮聯(lián)合喹諾酮類或復(fù)方磺胺甲惡唑[16，66]。因神經(jīng)布病容易復(fù)發(fā)，建議治療至臨床癥狀消失、腦脊液恢復(fù)正常[16，66]。糖皮質(zhì)激素可能會(huì)有預(yù)防細(xì)菌毒素的作用、降低長(zhǎng)期并發(fā)癥，雖無(wú)臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其作用，但仍建議在病情嚴(yán)重的患者中使用，如蛛網(wǎng)膜炎、顱神經(jīng)累及、脊髓病變、顱內(nèi)壓升高、視神經(jīng)炎或視神經(jīng)乳頭水腫[67]。

布魯氏菌心內(nèi)膜炎可考慮多西環(huán)素、利福平、氨基糖苷類三聯(lián)方案，或再聯(lián)合復(fù)方磺胺甲惡唑的四聯(lián)方案[51]。Ozs?yler等[68]報(bào)道了5例布魯氏菌心內(nèi)膜炎患者，在心臟瓣膜置換術(shù)圍手術(shù)期給予多西環(huán)素+利福平+頭孢曲松三聯(lián)治療方案，患者預(yù)后均較好。部分學(xué)者更推薦頭孢曲松聯(lián)合多西環(huán)素與利福平治療心內(nèi)膜炎1年甚至更久[51，69]。Keshtkar-Jahromi等[70]的研究表明，布魯氏菌心內(nèi)膜炎患者手術(shù)治療可以明顯降低患者的死亡率（32.7% vs 6.7%， Plt;0.001）。Li等[34]的研究提示，86.5%的布魯氏菌心內(nèi)膜炎患者接受了外科手術(shù)治療，但未發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療與預(yù)后相關(guān)，可能與樣本量少、布魯氏菌更易引起瓣膜纖維化、玻璃樣變及鈣化，從而引起瓣膜畸形、充血性心力衰竭等有關(guān)，故仍推薦病情穩(wěn)定后立即手術(shù)治療。

Gulsun等[71]對(duì)40例妊娠合并布病患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，利福平聯(lián)合頭孢曲松為最有效，目前孕婦最常用的聯(lián)合方案為復(fù)方磺胺甲惡唑+利福平[16，39]。Inan等[40]對(duì)242例孕婦的回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，利福平聯(lián)合頭孢曲松或復(fù)方磺胺甲惡唑或三藥聯(lián)合治療，與產(chǎn)科并發(fā)癥均無(wú)明顯相關(guān)性。哺乳期婦女可考慮使用利福平聯(lián)合頭孢曲松[39]。但由于復(fù)方磺胺甲惡唑有增加胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷及核黃疸的風(fēng)險(xiǎn)，且可經(jīng)母乳排泄，新版方案不再推薦含有復(fù)方磺胺甲惡唑的方案。

先天性布病及8歲以下兒童布病患者可選擇復(fù)方磺胺甲惡唑聯(lián)合氨基糖苷類或利福平，8歲以上兒童治療方案與成人相同[39，72-73]。具體治療方案見(jiàn)表1。

9 預(yù)防

目前最有效的預(yù)防措施包括消除感染的動(dòng)物、提高保護(hù)意識(shí)、采取食物安全措施、加強(qiáng)職業(yè)衛(wèi)生與實(shí)驗(yàn)室安全、動(dòng)物接種疫苗[2]。建議在3級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行布魯氏菌培養(yǎng)操作，試驗(yàn)人員應(yīng)做好預(yù)防措施[31]。

2023年版方案增加了預(yù)防后暴露用藥推薦。暴露后預(yù)防用藥：多西環(huán)素（100 mg/次，2次/d）聯(lián)合利福平（600 mg/次，1次/d），共服用3周；若暴露源為B. abortus RB51型，因其對(duì)利福平耐藥可考慮單用多西環(huán)素；若存在多西環(huán)素禁忌證，可考慮使用磺胺甲惡唑片（2片/次，1次/d），同時(shí)分別在基線、暴露后2、4、6及24周進(jìn)行血清學(xué)隨訪，并監(jiān)測(cè)癥狀[74]。

10 總結(jié)

布病臨床表現(xiàn)及體征無(wú)特異性，且可以累及人體的任何器官和系統(tǒng)，臨床工作者需提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，詳細(xì)詢問(wèn)流行病學(xué)史，尤其是對(duì)有疫區(qū)旅居史、高危工作者等，才能進(jìn)一步明確診斷及治療。《布魯氏菌病診療方案（2023年版）》的更新是基于最新的臨床實(shí)踐，對(duì)布病的病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)檢查及治療等進(jìn)行系統(tǒng)地梳理及總結(jié)，更有助于臨床醫(yī)師開(kāi)展診療工作。

參 考 文 獻(xiàn)

Zhang M， Chen X， Bu Q， et al. Spatiotemporal dynamics and influencing factors of human brucellosis in Mainland China from 2005-2021[J]. BMC Infect Dis， 2024， 24（1）： 76.

Lai S， Chen Q， Li Z. Human brucellosis： An ongoing global health challengey[J]. China CDC Weekly， 2021， 3（6）： 120-123.

姜海，闞飆. 我國(guó)布魯氏菌病防控現(xiàn)狀、進(jìn)展及建議[J]. 中華流行病學(xué)雜志， 2020， （9）： 1424-1427.

國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳， 國(guó)家中醫(yī)藥局綜合司. 布魯氏菌病診療方案（2023年版）[EB/OL]. （2023-12-14）http：//www.nhc.gov.cn/ylyjs/pqt/202312/75cfff021a484d0c9c200f85f2bf746b.shtml.

Whatmore A M， Foster J T. Emerging diversity and ongoing expansion of the genus Brucella[J]. Infect Genet Evol， 2021， 92： 104865.

Suárez-Esquivel M， Chaves-Olarte E， Moreno E， et al. Brucella genomics： Macro and micro evolution[J]. Int J Mol Sci， 2020， 21（20）： e7749.

Jin M， Fan Z， Gao R， et al. Research progress on complications of brucellosis[J]. Front Cell Infect Microbiol， 2023， 13： 1136674.

Batirel A， Regmi S K， Singh P， et al. Urological infections in the developing world： An increasing problem in developed countries[J]. World J Urol， 2020， 38（11）： 2681-2691.

Tuon F F， Gondolfo R B， Cerchiari N. Human-to-human transmission of Brucella - a systematic review[J]. Trop Med Int Health， 2017， 22（5）： 539-546.

Shakir R. Brucellosis[J]. J Neurol Sci， 2021， 420： 117280.

Pinn-Woodcock T， Frye E， Guarino C， et al. A one-health review on brucellosis in the United States[J]. J Am Vet Med Assoc， 2023， 261（4）： 451-462.

Vives-Soto M， Puerta-García A， Rodríguez-Sánchez E， et al. What risk do Brucella vaccines pose to humans？ A systematic review of the scientific literature on occupational exposure[J]. PLoS Negl Trop Dis， 2024， 18（1）： e0011889.

Yagupsky P， Morata P， Colmenero J D. Laboratory diagnosis of human Brucellosis[J]. Clin Microbiol Rev， 2019， 33（1）： e00073-19.

Laine C G， Johnson V E， Scott H M， et al. Global estimate of human brucellosis incidence[J]. Emerg Infect Dis， 2023， 29（9）： 1789-1797.

Liu Z G， Wang M， Ta N， et al. Seroprevalence of human brucellosis and molecular characteristics of Brucella strains in Inner Mongolia Autonomous region of China， from 2012 to 2016[J]. Emerg Microbes Infect， 2020， 9（1）： 263-274.

Soares C N， da Silva M T T， Lima M A. Neurobrucellosis[J]. Curr Opin Infect Dis， 2023， 36（3）： 192-197.

馬云龍， 劉英， 李小龍， 等. 中國(guó)布魯菌病的時(shí)空分布及影響因素[J]. 中華疾病控制雜志， 2023， 27（11）： 1241-1246.

Sun Z X， Wang Y， Li Y J， et al. Socioeconomic， meteorological factors and spatiotemporal distribution of human brucellosis in China between 2004 and 2019-A study based on spatial panel model[J]. PLoS Negl Trop Dis， 2023， 17（11）： e0011765.

Shi Q N， Qin H J， Lu Q S， et al. Incidence and warning signs for complications of human brucellosis： A multi-center observational study from China[J]. Infect Dis Poverty， 2024， 13（1）： 18.

Samadi A， Amiri M， Hailat N. The Reasons behind long-term endemicity of brucellosis in low and middle-income countries： Challenges and future perspectives[J]. Curr Microbiol， 2024， 81（3）： 82.

Liu B， Liu G， Ma X， et al. Epidemiology， clinical manifestations， and laboratory findings of 1，590 human brucellosis cases in Ningxia， China[J]. Front Microbiol， 2023， 14： 1259479.

Qureshi K A， Parvez A， Fahmy N A， et al. Brucellosis： epidemiology， pathogenesis， diagnosis and treatment-a comprehensive review[J]. Ann Med， 2023， 55（2）： 2295398.

G?owacka P， ?akowska D， Naylor K， et al. Brucella- virulence factors， pathogenesis and treatment[J]. Pol J Microbiol， 2018， 67（2）： 151-161.

Tonna I， Tonna A. Brucellosis[J]. N Engl J Med， 2005， 353（10）： 1071-1072.

Byndloss M X， Tsolis R M. Brucella spp. virulence factors and immunity[J]. Annu Rev Anim Biosci， 2016， 4： 111-127.

Turse J E， Pei J， Ficht T A. Lipopolysaccharide-deficient Brucella variants arise spontaneously during infection[J]. Front Microbiol， 2011， 2： 54.

Franco M P， Mulder M， Gilman R H， et al. Human brucellosis[J]. Lancet Infect Dis， 2007， 7（12）： 775-786.

Baldi P C， Giambartolomei G H. Immunopathology of Brucella infection[J]. Recent Pat Antiinfect Drug Discov， 2013， 8（1）： 18-26.

Ma H， Zhang N， Liu J， et al. Pathological features of Brucella spondylitis： A single-center study[J]. Ann Diagn Pathol， 2022， 58： 151910.

Young E J， Hasanjani Roushan M R， Shafae S， et al. Liver histology of acute brucellosis caused by Brucella melitensis[J]. Hum Pathol， 2014， 45（10）： 2023-2028.

Unuvar G K， Kilic A U， Doganay M. Current therapeutic strategy in osteoarticular brucellosis[J]. North Clin Istanb， 2019， 6（4）： 415-420.

Gaifer Z， Ali M E M， AlJehani B H， et al. Risk factors， outcomes and time to detect positive blood culture among cases with acute brucellosis[J]. Trans R Soc Trop Med Hyg， 2022， 116（2）： 133-138.

Solera J， Solís García Del Pozo J. Treatment of pulmonary brucellosis： A systematic review[J]. Expert Rev Anti Infect Ther， 2017， 15（1）： 33-42.

Li X， Wang T， Wang Y， et al. Short- and long-term follow-up outcomes of patients with Brucella endocarditis： A systematic review of 207 Brucella endocarditis cases[J]. Bioengineered， 2021， 12（1）： 5162-5172.

Narimisa N， Razavi S， Khoshbayan A， et al. Prevalence of Brucella endocarditis： A systematic review and meta-analysis[J]. Health Sci Rep， 2023， 6（5）： e1301.

Cascio A， De Caridi G， Lentini S， et al. Involvement of the aorta in brucellosis： The forgotten， life-threatening complication. A systematic review[J]. Vector Borne Zoonotic Dis， 2012， 12（10）： 827-840.

Lu L H， Song Y Q， Wu Q M， et al. Analysis of electrocardiogram among 108 patients with Brucella[J]. Int J Gen Med， 2021， 14： 5251-5254.

Alsaif M， Dabelah K， Featherstone R， et al. Consequences of brucellosis infection during pregnancy： A systematic review of the literature[J]. Int J Infect Dis， 2018， 73： 18-26.

Bosilkovski M， Arapovi? J， Keramat F. Human brucellosis in pregnancy - an overview[J]. Bosn J Basic Med Sci， 2020， 20（4）： 415-422.

Inan A， Erdem H， Elaldi N， et al. Brucellosis in pregnancy： Results of multicenter ID-IRI study[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2019， 38（7）： 1261-1268.

Raj A， Gautam V， Gupta P K， et al. Rapid detection of Brucella by an automated blood culture system at a tertiary care hospital of north India[J]. Indian J Med Res， 2014， 139（5）： 776-778.

Sagi M， Nesher L， Yagupsky P. The Bactec FX blood culture system detects Brucella melitensis bacteremia in adult patients within the routine 1-week incubation period[J]. J Clin Microbiol， 2017， 55（3）： 942-946.

Quintero A F， Herrera D F D， Alfonso D M， et al. Evaluation of two rapid immunochromatographic tests for diagnosis of brucellosis infection in cattle[J]. Open Vet J， 2018， 8（3）： 236-242.

Hanci H， Igan H， Uyanik M H. Evaluation of a new and rapid serologic test for detecting brucellosis： Brucella coombs gel test[J]. Pak J Biol Sci， 2017， 20（2）： 108-112.

Camacho-Martínez J C， Rios-Lugo M J， Gaytán-Hernández D， et al. Comparison of a Brucella enzyme immunoassay and the standard agglutination with 2-mercaptoethanol test in the diagnosis and monitoring of brucellosis in Mexican patients[J]. Clin Lab， 2020， 66（9）： 1671-1676.

Ko?man E E， Erensoy M S， Ta?bakan M， et al. Comparison of standard agglutination tests， enzyme immunoassay， and Coombs gel test used in laboratory diagnosis of human brucellosis[J]. Turk J Med Sci， 2018， 48（1）： 62-67.

Al Dahouk S， N?ckler K. Implications of laboratory diagnosis on brucellosis therapy[J]. Expert Rev Anti Infect Ther， 2011， 9（7）： 833-845.

Mirijello A， Ritrovato N， D'Agruma A， et al. Abdominal lymphadenopathies： Lymphoma， brucellosis or tuberculosis？ Multidisciplinary approach-case report and review of the literature[J]. Medicina（Kaunas）， 2023， 59（2）： 293.

Wang W， Fan Z， Zhen J. MRI radiomics-based evaluation of tuberculous and Brucella spondylitis[J]. J Int Med Res， 2023， 51（8）： 3000605231195156.

Lamba A S， Gupta M， Bansal A， et al. Brucellosis masquerading as disseminated tuberculosis： A clinical case report[J]. Perm J， 2023， 27（3）： 110-115.

Bosilkovski M， Keramat F， Arapovi? J. The current therapeutical strategies in human brucellosis[J]. Infection， 2021， 49（5）： 823-832.

左順武， 倪兆林， 姚穎波， 等. 某市布魯氏菌抗菌藥的敏感性研究[J]. 中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志， 2017， （12）： 939-941.

Yousefi-Nooraie R， Mortaz-Hejri S， Mehrani M， et al. Antibiotics for treating human brucellosis[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2012， 10（10）： Cd007179.

Solís García del Pozo J， Solera J. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials in the treatment of human brucellosis[J]. PLoS One， 2012， 7（2）： e32090.

Roushan M R， Amiri M J， Janmohammadi N， et al. Comparison of the efficacy of gentamicin for 5 days plus doxycycline for 8 weeks versus streptomycin for 2 weeks plus doxycycline for 45 days in the treatment of human brucellosis： A randomized clinical trial[J]. J Antimicrob Chemother， 2010， 65（5）： 1028-1035.

Hasanjani Roushan M R， Mohraz M， Hajiahmadi M， et al. Efficacy of gentamicin plus doxycycline versus streptomycin plus doxycycline in the treatment of brucellosis in humans[J]. Clin Infect Dis， 2006， 42（8）： 1075-1080.

Falagas M E and Bliziotis I A. Quinolones for treatment of human brucellosis： Critical review of the evidence from microbiological and clinical studies[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2006， 50（1）： 22-33.

Alavi S M and Alavi L. Treatment of brucellosis： A systematic review of studies in recent twenty years[J]. Caspian J Intern Med， 2013， 4（2）： 636-641.

Edathodu J， Alamri M， Alshangiti K A， et al. Clinical manifestations and treatment outcomes of human brucellosis at a tertiary care center in Saudi Arabia[J]. Ann Saudi Med， 2021， 41（2）： 109-114.

Salehi M， Farbod F， Khalili H， et al. Comparing efficacy and safety of high-dose and standard-dose rifampicin in the treatment of brucellosis： A randomized clinical trial[J]. J Antimicrob Chemother， 2023， 78（4）： 1084-1091.

Hasanain A， Mahdy R， Mohamed A， et al. A randomized， comparative study of dual therapy （doxycycline-rifampin） versus triple therapy （doxycycline-rifampin-levofloxacin） for treating acute/subacute brucellosis[J]. Braz J Infect Dis， 2016， 20（3）： 250-254.

Huang S， Wang H， Li F， et al. Better efficacy of triple antibiotics therapy for human brucellosis： A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS Negl Trop Dis， 2023， 17（9）： e0011590.

Wang J， Deng L， Ding Z， et al. Comparative study on the efficacy of two perioperative chemotherapy regimens for lumbar brucellosis[J]. Drug Des Devel Ther， 2023， 17： 3523-3536.

Skalsky K， Yahav D， Bishara J， et al. Treatment of human brucellosis： Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ， 2008， 336（7646）： 701-704.

Patra S， Kalwaje Eshwara V， Pai A R， et al. Evaluation of clinical， diagnostic features and therapeutic outcome of neurobrucellosis： A case series and review of literature[J]. Int J Neurosci， 2022， 132（11）： 1080-1090.

Zhao S， Cheng Y， Liao Y， et al. Treatment efficacy and risk factors of neurobrucellosis[J]. Med Sci Monit， 2016， 22： 1005-1012.

Soares C N， Angelim A I M， Brand?o C O， et al. Neurobrucellosis： The great mimicker[J]. Rev Soc Bras Med Trop， 2022， 55： e05672021.

Ozs?yler I， Yilik L， Bozok S， et al. Brucella endocarditis： the importance of surgical timing after medical treatment （five cases）[J]. Prog Cardiovasc Dis， 2005， 47（4）： 226-229.

Cay S， Cagirci G， Maden O， et al. Brucella endocarditis - a registry study[J]. Kardiol Pol， 2009， 67（3）： 274-280.

Keshtkar-Jahromi M， Razavi S M， Gholamin S， et al. Medical versus medical and surgical treatment for Brucella endocarditis[J]. Ann Thorac Surg， 2012， 94（6）： 2141-2146.

Gulsun S， Aslan S， Satici O， et al. Brucellosis in pregnancy[J]. Trop Doct， 2011， 41（2）： 82-84.

Savion N， Guzner N， Hashavya S， et al. Brucellosis in pediatric populations： An 11-year cohort study[J]. Isr Med Assoc J， 2023， 25（8）： 542-546.

Bukhari E E. Pediatric brucellosis. An update review for the new millennium[J]. Saudi Med J， 2018， 39（4）： 336-341.

Centers for Disease Control and Prevention （CDC） Laboratory-acquired brucellosis--Indiana and Minnesota， 2006[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep， 2008， 57（2）： 39-42.