肝移植治療不可切除性結直腸癌肝轉移的研究進展

摘要：結直腸癌轉移是患者病情進展和死亡的主要原因。雖然手術切除是治療肝轉移結直腸癌的首選方法，但對于不可切除的結直腸癌肝轉移患者，肝移植作為一種治療途徑，已經得到了廣泛的關注。近年來，越來越多的臨床試驗聚焦于肝移植治療不可切除性結直腸癌肝轉移的適應證。該文從肝移植的適應證、禁忌證及其優勢方面，系統性地總結了肝移植在不可切除性結直腸癌肝轉移中的研究進展。

關鍵詞：結直腸腫瘤；結直腸癌肝轉移；肝移植

中圖分類號：R617 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240807

Research progress in the treatment of liver transplantation for unresectable

colorectal cancer liver metastases

SUN Yanyan1， 2， ZHANG Li1，2，3，4△， CHEN Chiyi5， JIANG Wentao1，2，3，4

1 Department of Liver Transplantation， Tianjin First Central Hospital， Tianjin 300192， China; 2 Tianjin Key Laboratory of Molecular Diagnosis and Treatment of Liver Cancer; 3 Tianjin Key Laboratory for Organ Transplantation; 4 Tianjin

Research Institute of Transplant Medicine; 5 Department of Liver Cancer， Tianjin First Central Hospital

△Corresponding Author E-mail： tjzhli@126.com

Abstract： Metastasis of colorectal cancer is the primary cause of progression and mortality. Although surgical resection is the preferred method for liver metastasis of colorectal cancer， liver transplantation， as a treatment approach， has attracted widespread attention for patients with unresectable colorectal cancer liver metastases. Recently， an increasing number of clinical trials have focused on the indications for liver transplantation in the treatment of unresectable colorectal cancer liver metastases. Therefore， we systematically summarize the progress of liver transplantation in the application of unresectable colorectal cancer liver metastasis from the aspects of indications， contraindications and advantages over traditional treatment methods.

Key words： colorectal neoplasms; colorectal cancer liver metastasis; liver transplantation

結直腸癌是全球常見的胃腸道惡性腫瘤之一。根據2022年全球腫瘤統計報告顯示，結直腸癌發病率位于惡性腫瘤發病率的第3位（9.6%），死亡率的第2位（7.8%），嚴重威脅著人類的健康［1］。根據中國國家癌癥中心最新公布的中國年度癌癥報告，2022年結直腸癌是我國第2大惡性腫瘤和第4大癌癥死亡原因［2］。結直腸癌轉移是患者病情進展和死亡的主要原因，50%以上的患者表現為肝轉移［3］。手術切除是結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）的主要治療手段，然而約有50%的患者由于殘余肝臟體積不足無法耐受肝切除術，傳統的“三明治”療法是其唯一的選擇，但患者的5年總生存率低于20%［4］。目前不可切除性CRLM的治療方法包括全身化療、靶向治療、基于腫瘤特征的免疫治療以及肝轉移的局部治療［5-6］。由此可見，結直腸癌肝轉移是影響患者預后的主要原因，故亟需有效的治療方式以提高不可切除性CRLM患者的生存獲益。

1 肝移植治療不可切除性CRLM適應證的變化

早在20世紀90年代初，肝移植（liver transplantation，LT）曾被提出作為治療不可切除性CRLM的潛在治療方法。然而，由于受者選擇標準相對寬泛、免疫抑制劑方案欠佳、LT手術技術尚未成熟以及術后復發率高、存活率低等原因［7-8］，在隨后的30年里CRLM一直被視為LT的絕對禁忌證。直至2011年挪威奧斯陸大學醫院開展了SECA Ⅰ試驗（NCT01311453）［9］，再次探究了LT對不可切除性CRLM的療效。該研究中位隨訪27個月后，患者1年及3年無瘤生存率分別為35%、0%，1、3、5年總生存（overall survival，OS）率分別為95%、68%和60%，并據此提出了“奧斯陸標準”：（1）最大肝轉移瘤直徑大于5.5 cm。（2）從原發性癌癥手術到LT的時間少于2年。（3）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）大于80 μg/L。（4）LT時疾病為進展狀態。盡管復發率高，但與標準治療相比，LT治療不可切除性CRLM可使存活率提高近30%，增加了臨床對LT治療不可切除性CRLM的信心。為了進一步論證LT治療不可切除性CRLM的安全性及有效性，近年來針對不可切除性CRLM的臨床試驗也不斷涌現［10-12］。

目前，關于LT治療不可切除性CRLM拓展適應證探索的數據來源于歐美國家，包括挪威研究團隊開展的SECA Ⅰ、SECA Ⅱ［10］和RAPID研究［11］以及Compagnons Hépato-Biliaires小組開展的研究［13］。SECA Ⅱ試驗取得的結果最佳，1、3和5年OS率分別為100%、100%和83%；1、2和3年無瘤生存率分別為53%、44%和35%。這得益于在SECA Ⅰ的基礎上制定了更為嚴格的納入標準：（1）原發病灶R0切除。（2）至少接受化療6周。（3）無不可切除性肝外轉移灶。（4）ECOG評分0或1分。（5）肝轉移灶對化療的反應＞10%。（6）確診至LT的間隔＞1年。Dueland等［14］公布了奧斯陸醫院關于LT治療不可切除CRLM的最新研究結果，納入于奧斯陸大學醫院接受LT的61例患者，移植后觀察16～165個月，無患者失訪，中位無瘤生存期、總生存期、復發后生存期分別為11.8（95%CI：9.3～14.2）個月、60.3（95%CI：44.3～76.4）個月、37.1（95%CI：4.6～69.5）個月，中位OS期為60.3（95%CI：44.3～76.4）個月，5年OS率為50.4%。隨著LT適應證的擴展，供肝短缺的問題日益嚴峻。近年來，美國對器官分配系統進行了調整，使得公民逝世后供體更傾向于分配給終末期肝病評分較高的患者，而非腫瘤患者［15］。對于患有肝細胞癌的患者，約有1/3的LT候選人等待時間在1年以上，并且約18%的患者由于并發癥或者死亡而從等待名單中移除［16］。擺脫這一困境的方法包括優化移植術后管理以延長移植物的存活率、擴大供體池以及開展活體LT（living donor liver transplantation，LDLT）。既往研究證實，LDLT術后結局與死亡供體LT術后的結局相當［17］。因此，有必要探究LDLT在不可切除性CRLM中的治療價值。Hernandez-Alejandro等［18］報道了10例不可切除性CRLM患者的LDLT，中位隨訪1.5年，OS率為100%。近日，美國匹茲堡報道了北美地區應用LDLT治療CRLM的最大單中心研究結果，中位隨訪時間1.6年（0.2～3.3年），中位無復發生存期為2.2年（95%CI：1.2～3.2年），中位生存時間為3.0年（95%CI：2.5～3.6年）［19］。此外，正有多項活體肝移植治療結直腸癌肝轉移的臨床試驗正在開展（表1），將為活體肝移植患者選擇、捐獻者保護和移植標準建立相關的問題提供科學證據。

目前，擴大標準供體（extended criteria donors，ECDs）在該類患者中的使用也在探索之中。SOULMATE試驗的目的之一是評估ECDs使用的安全性［20］。Dueland研究團隊報道顯示，11例ECDs受者術后僅1例出現移植物功能不佳，該患者進行了再次移植［21］。與挪威的情況不同，全球大多數地區的供體量難以滿足LT的需求，導致LT等待名單上的患者面臨高死亡風險。盡管ECDs的效果尚未明確，但若能證明其療效不劣于其他供體，將有望減輕因LT額外指征帶來的負擔。

2 不可切除性CRLM LT術后腫瘤復發

與其他腫瘤類似，LT治療不可切除性CRLM的主要問題也是移植術后腫瘤復發。SECA Ⅰ研究中，大多數患者在LT術后2年內復發，中位復發時間為8.0個月，1年無病生存率為35%［9］。盡管SECA Ⅱ（NCT01311453）試驗制定了更為嚴格的納入標準，但仍有近65%的患者在3年內復發，1年無病生存率僅為53%［10］。Compagnons Hépato-Biliaires小組研究（56%）［13］以及北美研究（62%）［18］也報道了相似的移植術后腫瘤復發率。值得注意的是，不可切除性CRLM LT術后腫瘤復發部位以肺臟最為常見［22］，病情進展緩慢，Compagnons Hépato-Biliaires小組［13］也觀察到了類似的結果。更重要的是，有相當比例的復發患者滿足手術或射頻治療的條件。Dueland等［23］報道了SECA試驗和RAPID研究中不可切除性CRLM LT術后腫瘤復發的生存結局，結果顯示，56例LT患者中44例（79%）復發，但所有復發的患者均可接受治療，其中有56%的患者接受了根治性治療，與接受姑息性治療的患者相比，根治性治療顯著提升了患者的5年OS率（51.3% 和 0.0%，P＜0.001）。

這種生存率的提高可能是由于肺轉移生長緩慢所致，因為LT后大部分復發病變都在肺部，其中高達40%的病變在移植時已經存在，但未被發現［9］。這也提示LT術后需要對肺部小病變進行合理的隨訪，直到病變增大到可以進行根治性切除的程度。移植肝的腫瘤復發較為罕見，主要表現為彌漫性和多發性病灶［24］。Dueland等［25］報道，對于術前Oslo評分≤2分、PET-MTV值＜70 cm3，或臨床風險評分≤2分的患者，接受肺部轉移瘤切除術的10年OS率為76%～100%。局部強化治療及化療也逐漸用于減少不可切除性CRLM LT術后的腫瘤復發［26-28］。關于系統性治療的安全性、有效性和耐受性的數據仍然有限，需要開展更深入的研究以全面評估系統治療的臨床價值。

3 指南共識中LT治療不可切除性CRLM適應證的建議

我國CRLM診斷和綜合治療指南（2023版）推薦，對于行肝臟切除術、局部消融等多種方法聯合或序貫治療后仍無法達到無疾病證據狀態，且僅局限于肝轉移的患者可酌情考慮行肝臟移植。2021年，國際肝膽胰協會發布了關于LT治療不可切除性CRLM的國際共識，其旨在通過精準識別并排除那些具有復發高危因素的患者，從而確保患者能夠獲得理想的臨床療效與預后［29］。該共識指出，在臨床病理學和放射學標準方面，原發腫瘤必須切除，手術切緣清晰；應排除未分化腺癌和印戒細胞癌及原發腫瘤N2的患者；建議所有患者進行PET-CT檢查，排除代謝性腫瘤體積＞70 cm3和總病變糖酵解＞260 g的患者。關于分子生物標志物，盡管與野生型腫瘤相比，BRAF及RAS突變的預后略差，不建議攜帶BRAF突變的原發性腫瘤患者行LT，但未對攜帶RAS突變的患者進行限制。放射成像或生化進展仍然是LT的禁忌證，放射成像的腫瘤評估應基于RECIST標準。生化反應評估基于血漿CEA水平。CEA＞80 μg/L且呈上升趨勢為LT的禁忌證，而CEA＞80 μg/L但呈下降趨勢只是相對禁忌證。

4 LT與姑息化療對不可切除性CRLM療效的比較

越來越多的證據表明，LT可作為傳統姑息性化療的替代性手段治療不可切除性CRLM。Dueland等［30］開展的一項回顧性研究比較了NORDIC Ⅶ試驗中47例接受傳統姑息性化療的不可切除性CRLM患者和SECA Ⅰ試驗中21例接受LT治療不可切除性CRLM患者的療效，結果顯示LT組的無病生存期與傳統FLOX化療組的無進展生存（PFS）期均在8～10個月，LT組的5年OS率為56%，化療組僅為9%；2組在無病生存期或PFS期與OS率間的差異可能是由于腫瘤的復發與進展時的模式不同，表現在LT組為肺轉移，而化療組為不可切除性CRLM的進展。COLT試驗［12］評估了LT與三聯化療（5-氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康/奧沙利鉑和伊立替康）聯合帕尼單抗治療不可切除性CRLM的療效，LT組與化療組的5年OS率分別為70%和30%，提示LT可以顯著改善部分不可切除性CRLM患者的預后。其他研究也得到了類似的結論［31］。

值得注意的是，現有研究證據主要來自于小樣本的非隨機對照研究或者回顧性研究，其證據等級較低，研究存在一定的偏倚。因此，需要開展前瞻性、多中心、大樣本的RCT或平行試驗以提供更高質量的研究證據，從而進一步驗證LT治療不可切除性CRLM的安全性和有效性，以確立LT在不可切除性CRLM治療中的地位。LT受者在移植術后的生活質量顯著高于移植前，隨著時間的延長逐漸接近正常人群。然而，有關CRLM患者接受化療與接受LT治療在健康相關生活質量方面是否具有差異同樣有待探索。

5 LT與肝切除術治療CRLM的比較

目前認為，CRLM的最佳治療方法是R0手術切除，LT則為不可切除性CRLM患者提供了一種潛在的治愈性治療手段。由于目前已發表的LT在CRLM中的應用研究多限于不可切除的患者，因此LT用于可切除性CRLM的生存獲益尚缺乏證據支持。目前，僅有SECA Ⅱ試驗正在進行患者招募，旨在比較肝切除與LT的療效。此外，關于LT與肝切除術在可切除性CRLM中的療效比較有2項回顧性研究。Dueland等［32］對接受LT與門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）聯合肝切除術的廣泛CRLM患者進行了回顧性分析，LT的優勢在低或高腫瘤負荷的患者中是顯著的，在低腫瘤負荷的患者中（定義腫瘤數目＜9個，最大直徑＜5.5 cm），LT組的腫瘤惡性程度更高，LT組與PVE組患者的5年OS率分別為72.4%和53.1%（P=0.080）；在高腫瘤負荷的患者中，LT組的中位OS期為40.5個月，顯著高于PVE組的19.7個月（P=0.007）。Lanari等［33］比較了LT與肝切除治療CRLM的療效，對于Oslo評分≤2分（LT的最佳候選者，有利的生物學特征）和腫瘤負荷評分≥9分（肝切除的最差候選者，高腫瘤負荷）的CRLM患者，LT與肝切除術后的5年OS率分別為69.1%和14.6%（P=0.002）；當Oslo評分＞2分時，2組患者的5年OS率分別為12.3%和32.4%（P=0.808）。上述研究結果提示，對于部分局限肝臟可切除性CRLM患者和低腫瘤負荷的患者，LT可以顯著提高其生存獲益。然而，將可切除性CRLM納入LT的適應證，又會進一步加劇肝臟供體的緊缺，因此有必要進一步拓展LDLT或肝切除聯合2/3段肝移植的延期全肝切除手術方案在這部分患者中的應用，以期在不占用公共資源的情況下為更多CRLM患者帶來最大程度的獲益。

6 總結與展望

LT治療不可切除性CRLM一直存在爭議，隨著該病治療方式的發展及免疫抑制治療方案的改進，此類臨床試驗不斷開展。對于經過嚴格篩選的局限性CRLM患者，LT可以顯著改善患者的臨床結局，5年OS率可高達83%。盡管LT治療不可切除性CRLM仍存在一些挑戰，但在特定的患者群體中具有潛在的優勢。未來的研究應關注新興技術對術前評估和術后管理的優化，以進一步明確LT在不可切除性CRLM中的角色和效果。

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（2024-06-20收稿 2024-07-12修回）

（本文編輯 胡小寧）