口腔種植修復患者血清CTHRC1、CX3CL1水平與預后的相關性研究

摘要：目的 探究口腔種植修復術患者血清膠原三螺旋重復蛋白-1（CTHRC1）、C-X3-C趨化因子配體1（CX3CL1）水平及其與預后的相關性。方法 選擇接受口腔種植修復術的患者247例為種植修復組，另擇同期健康體檢者247例為對照組，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）分別測定2組術前1周、術后1周、術后1個月血清CTHRC1、CX3CL1水平。根據患者術后6個月時X線檢查結果分為預后不良組（28例）和預后良好組（219例），比較患者術后1個月C反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）、CTHRC1和CX3CL1。采用多因素Cox回歸分析口腔種植修復術患者預后不良的影響因素。結果 與對照組相比，種植修復組術前1周時血清CTHRC1、CX3CL1水平無明顯變化（P＞0.05），術后1周及術后1個月時血清CTHRC1、CX3CL1水平升高（P＜0.05）。種植修復組患者術前1周、術后1周、術后1個月血清CTHRC1、CX3CL1水平呈先升高后降低，術后1周時達到最高，分別為（426.85±73.52）μg/L和（142.41±15.26）ng/L。口腔種植修復患者術后1個月CTHRC1與CX3CL1呈正相關（r=0.436，P＜0.001）。預后不良組患者CRP、IL-6、CTHRC1和CX3CL1水平高于預后良好組（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，CTHRC1和CX3CL1水平升高是口腔種植修復術患者預后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。結論 口腔種植修復術預后不良患者血清CTHRC1和CX3CL1水平升高，兩者均為患者預后的獨立影響因素。

關鍵詞：預后；口腔種植修復術；膠原三螺旋重復蛋白-1；C-X3-C趨化因子配體1

中圖分類號：R783 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240714

Study on the correlation between serum CTHRC1 and CX3CL1 levels and

prognosis in patients with oral implant restorations

LU Jun1， LI Yu2， HUANG Xiaoyan3

1 Department of Stomatology， West Coast Branch of Qingdao University Affiliated Hospital， Qingdao 266003， China;

2 Department of Stomatology， 3 Dermatology Clinic， Shinan Branch of Qingdao University Affiliated Hospital

Abstract： Objective To investigate seserum levels of collagen triple helix repeat containing protein-1 （CTHRC1） and C-X3-C motif chemokine ligand 1 （CX3CL1） and their correlation with prognosis in patients undergoing oral implant restorations. Methods A total of 247 patients underwent oral implant restorations were selected as the implant restoration group， and 247 healthy subjects who underwent medical checkups during the same period were selected as the control group. Serum CTHRC1 and CX3CL1 levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） at 1 week preoperatively， 1 week postoperatively and 1 month postoperatively in the 2 groups. According to the X-ray examination results of the patients at 6 month after surgery， patients were separated into the poor prognosis group （28 cases） and the good prognosis group （219 cases）. C-reactive protein （CRP）， interleukin 6 （IL-6）， CTHRC1 and CX3CL1 levels were compared in patients at 1 month postoperatively. Multifactor COX regression was applied to analyze factors influencing poor prognosis of implants. Results Compared with the control group， there were no significant changes in serum CTHRC1 and CX3CL1 levels in the implant restoration group at 1 week preoperatively （P＞0.05）， and serum CTHRC1 and CX3CL1 levels were elevated at 1 week postoperatively and at 1 month postoperatively （P＜0.05）. The serum levels of CTHRC1 and CX3CL1 showed a trend of first increasing and then decreasing one week before surgery， one week after surgery and one month after surgery in the implant repair group. One week after surgery reached the highest （426.85±73.52） μg/L and （142.41±15.26 ） ng/L， respectively. There was a positive correlation between CTHRC1 and CX3CL1 in patients with oral implant restoration （r=0.436， P＜0.001）. The inflammatory factors CRP， IL-6， CTHRC1 and CX3CL1 were obviously higher in the poor prognosis group than those in the good prognosis group （P＜0.05）. Multifactor COX regression analysis showed that both CTHRC1 and CX3CL1 were independent influencing factors for poor implant prognosis in patients underwent oral implant restorations （P＜0.05）. Conclusion Serum CTHRC1 and CX3CL1 levels are upregulated in patients with poor prognosis for oral implant restorations， and both are independent influencing factors on patient prognosis.

Key words： prognosis; oral implant repair surgery; collagen triple helix repeat containing protein-1; C-X3-C motif chemokine ligand 1

口腔種植修復術是用于恢復缺失牙齒、改善口腔功能的常見治療方法，相較傳統的義齒修復方法，其具有更好的穩固性和外觀，被稱為“第三副牙齒”［1-2］。但口腔種植修復體需經常維護，部分患者由于吸煙、全身系統性疾病、日常口腔護理不佳和治療等因素，易發生種植體周圍炎而導致預后不良［3-4］。據報道，炎癥和骨吸收為種植體周圍炎的主要特征，但目前尚無較好的檢測方法［5］。因此，探索新型生物標志物對改善患者預后具有重要意義。膠原三螺旋重復蛋白-1（collagen triple helix repeat containing protein-1，CTHRC1）是一種與炎癥反應和細胞增殖相關的分子［6］。研究表明，CTHRC1在結締組織重塑過程中發揮著促細胞遷移和細胞增殖的作用［7］。因此，推測CTHRC1可能參與了口腔修復患者種植體周圍組織的修復和重塑過程，從而影響患者的預后。C-X3-C趨化因子配體1（C-X3-C motif chemokine ligand 1，CX3CL1）是一種趨化因子，參與炎癥反應和細胞介導免疫反應［8］。研究發現，CX3CL1水平升高與慢性阻塞性肺病患者的全身炎癥、氣道阻塞相關［9］。但目前尚缺乏關于血清中CX3CL1水平與口腔種植修復術患者預后相關性的研究。因此，本研究探究口腔種植修復術患者血清CTHRC1和CX3CL1水平變化，旨在為口腔種植修復術的預后評估提供新的線索，從而改善種植修復術的成功率和患者的口腔健康狀況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年12月—2022年12月在我院接受口腔種植修復術的患者247例為種植修復組，其中男123例，女124例，平均年齡（38.94±7.47）歲。納入標準：（1）年齡18～65歲。（2）單顆口腔種植修復。（3）30 d內未使用抗生素、免疫調節劑。排除標準：（1）合并嚴重的心、肝、腎等器官功能障礙。（2）合并骨質疏松癥。（3）合并牙周炎性疾病。（4）合并種植體周圍病變。（5）術后1個月內出現種植體破裂、松動、脫落等不良癥狀。另擇同期健康體檢者247例為對照組，其中男118例，女129例，平均年齡（39.13±7.52）歲。2組性別構成（χ2=0.203）、年齡（t=0.276）差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書，且本研究已獲得我院倫理委員會批準（審批號：170928）。

1.2 方法

1.2.1 血液樣本采集與保存 種植修復組患者于術前1周、術后1周、術后1個月清晨空腹，對照組健康體檢者于體檢當日，抽取5 mL肘部靜脈血，冰箱冷藏室靜置30 min，" " " " " " " "3 000 r/min離心20 min，EP管存放上清液，-80 ℃保存備用。

1.2.2 臨床資料收集及常見生化指標測定 收集受試者年齡、性別、體質量指數（BMI）等一般資料。取患者術后1個月血液樣本，BK400全自動生化分析儀（濟南博航生物技術有限公司）測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C反應蛋白（CRP）。

1.2.3 血清CTHRC1、CX3CL1和白細胞介素（IL）-6水平測定 于-80 ℃冰箱中取適量血清樣本，解凍，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）分別測定術前1周、術后1周、術后1個月血清CTHRC1、CX3CL1以及術后1個月血清IL-6水平，ELISA試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，按照試劑盒說明書進行梯度標準品配制，利用酶標儀（型號：Multiskan FC，美國Thermo公司）測定不同濃度標準品的吸光度值，建立吸光度值與濃度工作曲線，計算血清CTHRC1、CX3CL1、IL-6水平。

1.2.4 隨訪 從術后第1天開始，以電話和門診復查形式對患者預后情況進行為期6個月的隨訪，每月1次，截至2023年6月30日。采用X-MindTM DC口腔X射線機（法國ACTEON GROUP公司）對患者進行X線檢查，以發生畸形，種植體破裂、松動、脫落、感染及疼痛、麻木、感覺異常等癥狀為預后不良［10］，根據患者預后情況分為預后不良組（28例）和預后良好組（219例）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差（[[x] ±s]）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，種植修復組不同時點比較采用單因素重復測量資料的方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗；口腔種植修復術預后不良患者血清CTHRC1、CX3CL1水平相關性采用Pearson相關分析；多因素Cox回歸分析口腔種植修復術患者預后的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 種植修復組與對照組CTHRC1、CX3CL1水平比較 與對照組相比，種植修復組術前1周時血清CTHRC1、CX3CL1水平差異無統計學意義（P＞0.05），術后1周及術后1個月時血清CTHRC1、CX3CL1水平升高（P＜0.05）。種植修復組術后1周血清CTHRC1、CX3CL1水平較術前升高，術后1個月較術后1周降低（P＜0.05），見表1。種植修復患者術后1個月CTHRC1與CX3CL1呈正相關（r=0.436，P＜0.001）。

2.2 不同預后組患者術后1個月臨床資料 預后不良組炎性因子CRP、IL-6高于預后良好組（P＜0.05）。2組患者年齡、性別、抗生素服用情況、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 不同預后組患者術后1個月CTHRC1、CX3CL1水平比較 預后不良組患者CTHRC1、CX3CL1水平高于預后良好組（P＜0.05），見表3。

2.4 口腔種植修復術患者預后不良的影響因素分析 以口腔種植修復術患者預后情況（預后不良=1，預后良好=0）為因變量，以CRP、IL-6、CTHRC1和CX3CL1為自變量，進行多因素Cox回歸分析。結果顯示，CTHRC1和CX3CL1水平升高是口腔種植修復術患者預后不良的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

3 討論

隨著生活質量的提高，人們對口腔問題的關注度也逐漸提升，口腔種植修復術隨之成為一種常見的口腔修復方法［11］，其可以恢復松動、破損、缺失的牙齒，提高口腔功能和美觀。然而，口腔種植修復術的效果受到多種因素的影響，其中患者術后預后不良是目前該領域的問題之一［12］。因此，研究口腔種植修復術的預后因素對改善患者的預后具有重要意義。術后牙槽骨會經歷一個吸收和改建的過程，術后1個月是牙槽骨吸收的高峰期，因此本研究選擇術前1周、術后1周及術后1個月比較指標變化。

血清檢測是一種常用的臨床檢測方法，具有無創、便捷和樣本易獲取等優點，因此被廣泛應用于生物標志物研究和預后診斷［13］。CTHRC1是一種與膠原蛋白有關的分子，主要在球囊損傷血管的外膜成纖維細胞和新生內膜平滑肌細胞表達，可促進損傷后的細胞遷移［14］。另外，研究顯示CTHRC1參與周圍神經系統的新陳代謝調節、動脈重塑、骨形成和組織修復，且可能與炎癥反應相關，在類風濕關節炎患者外周血中的表達水平顯著升高［15-16］。且CTHRC1可促進皮膚傷口愈合和成纖維細胞增殖，并促進傷口愈合過程中的免疫調節、傷口收縮、細胞外基質沉積和血管生成［17］。本研究結果顯示，種植修復組患者術前1周、術后1周、術后1個月血清CTHRC1水平先升高后降低，其水平在術后1周時達到最高，這一結果與Duan等［17］研究結果一致，提示CTHRC1可能參與種植修復術后組織修復和再生，術后1周患者炎癥反應最為強烈，因此血清水平明顯升高，隨著術后恢復時間的延長，CTHRC1水平降低，但其水平仍高于術前1周，可能是因為部分預后不良患者體內炎癥反應尚未得到緩解。本研究中預后不良組患者CTHRC1水平顯著高于預后良好組，與上述推測結果一致，說明CTHRC1水平與患者預后密切相關，提示CTHRC1發揮促進組織修復和再生作用，患者預后良好時，其水平會逐漸下降到正常水平，而持續的高水平CTHRC1會影響患者免疫炎癥反應，促進巨噬細胞活化，進而釋放促炎細胞因子，影響患者預后。且本研究進一步通過多因素Cox回歸分析發現，CTHRC1是口腔種植修復術患者預后不良的獨立影響因素，再次說明CTHRC1水平與口腔種植修復術患者預后密切相關，其有望成為預測口腔種植修復術患者預后的生物標志物。

CX3CL1是一種炎癥相關的細胞因子，廣泛存在于各種組織和細胞類型中。其可以通過與其受體CX3CR1相互作用參與細胞的黏附、遷移和活化等生物學過程［18］。研究顯示CX3CL1受到多種刺激和信號的調節，參與免疫和炎癥反應，并通過調節免疫細胞的功能影響炎癥反應的程度和持續時間［19-20］。Mikolajczyk等［21］研究顯示，在炎癥和組織損傷過程中CX3CL1表達上調，從而促進白細胞的遷移和炎癥反應的持續發生。另有研究顯示，鈦種植牙患者CX3CL1水平升高，長期CX3CL1水平升高可能會導致慢性炎癥，進而影響患者預后［22］。本研究結果顯示，種植修復組患者術前1周、術后1周、術后1個月血清CX3CL1水平先升高后降低，其水平在術后1周時達到最高，且術后1周及術后1個月時種植修復組CX3CL1水平顯著高于對照組，這一結果與Merino等［22］的結果基本一致，提示CX3CL1可能在組織修復和再生中發揮重要作用，但術后1個月血清CX3CL1水平也高于術前1周，可能是部分預后不良患者血清水平持續升高而導致的。本研究還發現，預后不良組患者CX3CL1水平顯著高于預后良好組，提示高水平CX3CL1可能預示著口腔種植修復術患者預后不良，推測持續高水平CX3CL1可能會通過影響患者免疫細胞的功能促進炎癥反應，進而影響患者預后。本研究進一步通過多因素Cox回歸分析發現，CX3CL1是口腔種植修復術患者預后不良的獨立影響因素，再次說明CX3CL1水平可能影響口腔種植修復術患者預后，其有望成為預測口腔種植修復術患者預后的生物標志物。另外，本研究結果顯示，口腔種植修復術預后不良患者炎性因子CRP和IL-6水平顯著高于預后良好者，這與既往研究［23］結果一致，且患者術后1個月CTHRC1與CX3CL1呈正相關，提示炎癥反應對患者預后具有重要影響，推測在口腔種植修復術中，CTHRC1和CX3CL1可能互相作用并參與種植體周圍組織的炎癥反應過程，進而影響種植體的生物學穩定性和患者預后。

綜上所述，口腔種植修復術預后不良患者的血清CTHRC1和CX3CL1水平升高，兩者均為患者預后的獨立影響因素。后續研究將對患者進行長期隨訪，探究兩者在預后中的長期效應及具體作用機制。

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（2024-06-05收稿 2024-07-23修回）

（本文編輯 陳麗潔）