他汀類藥物誘發新發糖尿病風險的研究進展

【摘要】 一直以來，他汀類藥物是治療心血管疾病的一線用藥，但有研究表明長期應用可能會帶來諸多不良效應。本篇綜述主要探討他汀類藥物誘發新發糖尿病的相關因素及發病機制，具體包括影響胰島素分泌、胰島素敏感性與抵抗性、影響miRNA及β細胞線粒體功能等。雖然他汀類藥物可能會導致新發糖尿病，但臨床上仍應該鼓勵患者使用他汀類藥物來預防心血管疾病，如沒有禁忌，還可以聯用非他汀類降脂藥物來減輕他汀類藥物帶來的不良效應，同時醫生應測量藥物開始使用后的血糖狀態，并根據結果定制生活方式建議和護理。希望本篇綜述能夠為糖尿病患者的個體化診治提供指導意義。

【關鍵詞】 新發糖尿病 他汀類藥物 非他汀類藥物

Advances in Research on the Risk of New-onset Diabetes Mellitus Induced by Statins/WANG Xiaoning， XIAO Xi， SHI Doufei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -184

[Abstract] Statins have long been the first-line drug for the treatment of cardiovascular disease， but studies have shown that long-term use will bring many adverse effects. This review focuses on the related factors and pathogenesis of new-onset diabetes mellitus induced by statins， including the effects on insulin secretion， insulin sensitivity and resistance， miRNA and β cell mitochondrial function. Although statins may lead to new-onset diabetes mellitus， patients should be encouraged to use statins to prevent cardiovascular disease in the clinic， and if there is no contraindication， they can also be combined with non-statin lipid-lowering drugs to reduce the adverse effects of statins， and doctors should measure blood sugar status after starting the drug and customize lifestyle recommendations and care based on the results. It is hoped that this review can provide guidance for the individualized diagnosis and treatment of diabetic patients.

[Key words] New-onset diabetes mellitus Statins Non-statin drugs

First-author's address： General Medicine Department， Binzhou Medical Univetsity Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.040

他汀類藥物在一級和二級心血管疾病預防中的廣泛使用已超過25年，這些藥物為數百萬人提供了冠狀動脈益處及大量高質量的科學數據。他汀類藥物可以通過在內皮細胞中保留一氧化氮合酶來改善內皮功能，使血管舒張，從而明顯遠離某些因素對動脈疾病的影響[1]。通過應用他汀藥物降低冠狀動脈粥樣硬化性疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的風險來降低總死亡率，該有效性已得到充分證明，但治療反應的個體間差異仍然存在，因為這種差異會潛在地增加對不良反應的易感性或減弱治療結果[2]。并且長期應用還會帶來諸多不良效應，例如新發糖尿病（new-onset diabetes mellitus，NODM）、白內障、橫紋肌溶解及神經系統不適[3]。本文將從他汀類藥物致NODM的相關因素及發病機制展開敘述。

1 他汀類藥物致NODM的相關因素

2008年，是對于NODM風險研究具有里程碑意義的一年，Jupiter研究提供的證據表明，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀（每日20 mg）使新診斷糖尿病的相對風險顯著增加25%[4]。該研究得出了與他汀類藥物可以降低糖尿病風險相反的結論，首次證明了他汀類藥物可能會誘發NODM。NODM是指患者在使用他汀類藥物前無糖尿病史，在用藥期間發生的血糖升高現象。NODM的發生增加了治療難度，也增加了大血管病變風險，所以有必要明確藥物與NODM發生的相關性，因為采取有效的防御措施可以優化用藥效果[5]。有相關數據表示2021年全球糖尿病患病率為10.5%，預計到2045年將增加至12.2%[6]。糖尿病患病率的增加已成為一個主要的公共衛生問題。其中就包括長期應用他汀類藥物而導致的NODM。NODM風險則可能跟藥物劑量與種類、人群差異和羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）抑制等有關。

1.1 藥物劑量與種類

與NODM相關的他汀類藥物類效應數據仍在不斷發展，但總的趨勢是更高劑量的治療更容易導致高血糖[7-8]。有研究發現相對于安慰劑，高強度他汀類藥物可能會使風險增加20%或更多[9]。對于有糖尿病風險的高危人群，在使用他汀類藥物時應該注意服用的劑量，最大化的減少他汀類藥物所帶來的不良效應。

在老年心梗患者使用他汀類藥物研究中顯示，托伐他汀組、瑞舒伐他汀組空腹胰島素水平明顯低于治療前，且糖化血紅蛋白、空腹血糖水平均明顯升高（Plt;0.05），匹伐他汀組治療前后空腹胰島素、血糖指標比較差異無統計學意義[5]。在另一項基于亞洲人群的研究和小鼠的對照實驗研究中也都顯示匹伐他汀致糖尿病效應低于瑞舒伐他汀[10-11]。可能是因為匹伐他汀屬于新型人工合成的HMG-CoA，可增加血清脂聯素水平，發揮抗高血糖作用，降低NODM發生率。匹伐他汀與其他他汀類藥物對NODM的作用是否不同？這個問題仍有待討論，應謹慎對待，并且需要進行額外的比較研究，來調查這些觀察到的差異是否反映了特定于一種藥物的致糖尿病能力。然而，近年也有研究顯示他汀類藥物致糖尿病作用似乎不受他汀類藥物類型或劑量的影響[12]。具體相關性還需要大量實驗研究證明。目前而言，將他汀類藥物的致NODM風險視為類效應似乎是合適的。

1.2 人群差異

之前的研究數據顯示他汀類藥物誘導的NODM大多是基于西方人群中的差異效應。有關他汀類藥物在亞洲人群中的療效的文獻有限。在亞洲的實際實踐中，他汀類藥物的劑量通常低于西方血脂指南中推薦的劑量，因為他汀類藥物的安全性問題始終是亞洲人群的主要問題[13]。所以對于不同地區的人群在比較他汀類藥物誘發NODM風險上可能存在服用劑量導致的誤差。一項最新基于亞洲人群的研究顯示匹伐他汀組NODM發生率為9.84%，常規劑量組為10.88%，高劑量組為10.49%[11]。與基于西方人群得出的研究數據沒有顯著差異。他汀類藥物誘發NODM的風險是否跟不同人群有關還需要更多的數據來證明。

1.3 HMG-CoA抑制

他汀類藥物的HMG樣部分是一種修飾的3，5-二羥基葡萄糖酸部分，在結構上與HMG-CoA相似，可抑制HMG-CoA還原反應。2018年有一項研究顯示HMG-CoA抑制不僅與血漿LDL-C水平降低相關，還與體重、腰圍、血漿胰島素和葡萄糖濃度小幅增加相關。這些數據表明，糖尿病風險增加的部分原因可能是HMG-CoA抑制[14]。HMG-CoA還原酶不僅在胰島素分泌中起關鍵作用，而且在小鼠β細胞的發育中也起關鍵作用[15]。他汀類藥物對HMG-CoA還原反應的抑制可以使β細胞出現增值障礙以及胰島素分泌減少。

2 親水性和親脂性他汀類藥物致新發糖尿病的區別

他汀類藥物是兩親性藥物，它們需要進入細胞，親脂性試劑（辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀）能直接通過膜相互作用，可以降低肝選擇性；親水性試劑如普伐他汀能通過載體蛋白被肝臟攝取[1，3]。親脂性他汀類藥物可能比親水性他汀類藥物更易致糖尿病，是因為它們更容易穿透肝外細胞膜，如β細胞、脂肪細胞和骨骼肌細胞。有研究表明，他汀類藥物的有害作用具有劑量和效價依賴性，主要與其親脂性相關[16]。有趣的是，有研究表示親水性他汀類藥物使用者的胰島素抵抗顯著高于親脂性他汀類藥物使用者，但本研究中使用的73%的親水性他汀類藥物是瑞舒伐他汀[17]。瑞舒伐他汀可能具有中間行為，盡管它是親水性藥物，但它以比普伐他汀更高的親和力和更有效的方式轉運到細胞中，并且在所有他汀類藥物中具有最強的降低LDL-C的能力。這涉及他汀類藥物的多效性作用的第二個因素—效力[17]。所以在有糖尿病風險因素的個體中，仍舊考慮選擇一般的親水性他汀類藥物，避免使用親脂性他汀類藥物，可提供預期的心血管保護，而不會增加胰島素抵抗的發生率。

3 他汀類藥物致NODM的發生機制

他汀類藥物致NODM可能跟胰島素分泌、胰島素敏感性與抵抗性、β細胞線粒體功能、microRNA（miRNA或miR）表達有關。盡管這些機制已經被分類，但所討論的這些要素不應該是單獨的個體。與非使用者相比，開始使用他汀類藥物時增加NODM風險的其他機制，如有害的生活方式選擇和行為改變，也應予以考慮[18]。

3.1 胰島素分泌

他汀類藥物誘導的高血糖癥可能是由于胰島素產生或釋放減少[19]。但目前還缺乏強有力的隨機試驗來證明這些觀點，只是存在一些假設性的機制來解釋有關胰島素的分泌的問題。胰腺β細胞的胰島素分泌由葡萄糖誘導的Ca2+內流啟動，Ca2+內流由電壓門控Ca2+通道控制。因此Ca2+的穩態關乎到胰島素的分泌和β細胞的穩態。體外研究發現了辛伐他汀能立即抑制大鼠胰島β細胞中的L型Ca2+通道，這就已經表明，辛伐他汀和Ca2+通道之間有一個直接的相互作用[20]。相比之下，普伐他汀缺乏L型Ca2+通道抑制，可能是因為其親脂性。

3.2 胰島素敏感性與抵抗性

有綜述得出結論他汀類藥物的使用與胰島素敏感性和胰島素抵抗的降低有關[21]。有研究顯示，與未接受普伐他汀治療的患者相比，接受普伐他汀治療后，血漿脂聯素濃度顯著降低。這可能是由于抑制了脂聯素而出現的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）增加[22]。因為β細胞的增殖可以通過瘦素與脂聯素誘導與提升活性氧水平幫助β細胞增殖[23]。在一般線性模型中，他汀類藥物使用者的胰島素抵抗指數（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）水平顯著較高[17]。總而言之，他汀類藥物治療的直接后果可能是永久阻斷胰島素依賴性AKT激活從而導致代謝僵化和長期IR[24]。

3.3 肥胖

肥胖也是與IR相關的主要因素。孟德爾隨機化數據表明，他汀類藥物對糖尿病風險的影響約有一半可能是由于其對體重的影響[25]。肥胖的特征還在于脂肪組織內分泌功能的改變；脂肪細胞因子如瘦素、內脂素和RBP4的表達增加，以及脂聯素表達減少，所有這些變化都與IR發展相關[26]。但是目前解釋與肥胖相關的脂肪組織功能障礙的分子機制尚不清楚。

3.4 與microRNA（miRNA或miR）的關系

盡管糖尿病的常規治療在過去十年中取得了許多進展，但更好地理解分子生物學可以幫助開發這種疾病的創新療法。最近的報告表明，miRNA在糖尿病及其相關心血管并發癥的發展中起著關鍵作用[27-28]。一些胰腺miRNA的異常表達和活性可能對胰島素相關調節途徑產生重大影響，從而導致與T1DM和T2DM相關的臨床高血糖癥[29]。有研究顯示和葡萄糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）相關的miRNA與胰島素信號傳導和T2DM途徑中靶mRNA的基因表達密切相關，因此可以假設長期葡萄糖水平能通過miRNA調控影響基因表達[30]。在一項動物實驗中研究發現接受高miRNA的小鼠表現出胰島素分泌抑制、內源性葡萄糖產生增強、葡萄糖耐量受損和空腹高血糖癥[31]。進一步證明了miRNA對胰島素及血糖的影響。miRNA似乎還可以捕獲空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）升高發作前的生理學變化，因此它們有可能成為糖尿病風險的重要前驅標志物[32-33]。所以明確不同的miRNA參與不同的病理過程，可以早期診斷和改善糖尿病患者的治療。

3.5 影響β細胞線粒體功能

他汀類藥物不光抑制HMG-CoA還原酶，還抑制膽固醇生物合成途徑的其他產物，如輔酶Q10（CoQ10）、多萜醇和類異戊二烯。在亞細胞水平，輔酶Q含量最高的是線粒體[34]。所以他汀類藥物的使用可以使CoQ10水平降低從而影響β細胞線粒體功能，減少胰島素產生或延遲胰島素從胰腺β細胞釋放，對血糖控制產生不利影響[35]。尤其是在高劑量他汀類藥物治療時。所以補充高劑量輔酶Q10可以改善第一階段胰島素釋放并降低餐后血糖水平[36]。他汀類藥物的使用與NODM相關的原因，除了抑制CoQ10的生成，還通過其他各種機制干擾線粒體途徑，如線粒體氧化磷酸化減少、氧化應激增加、解偶聯蛋白3濃度降低等。總體而言，根據有關綜述中報告的數據表明，他汀類藥物可能對線粒體功能有重大影響，其某些不良反應都是通過線粒體介導的[37]。

3.6 生活方式和行為

在同樣服用藥物的人群中，不同的生活方式和行為似乎也決定了NODM的發生風險，但相關方面的研究資料較缺乏。藥物治療依從性和生活方式建議的依從性已被證明同樣有效地降低了糖尿病心血管事件的發生率和一年的死亡率。生活方式建議包括健康營養、體育活動和戒煙[38]。如果患者堅持服藥并遵守生活方式建議，則積極效果加起來可能是雙重效果。有項橫斷面研究調查了T2DM患者的久坐時間和中高強度體育活動與脂肪組織IR的關系。提示久坐時間與脂肪組織胰島素敏感性呈正相關。這種關系隨著BMI的增加而增強，這可能有助于解釋久坐時間更長和高血糖之間的關系[39]。所以服用他汀類藥物的人群更應該注重生活方式和行為的選擇，更有助于預防NODM的發生。

4 他汀類藥物與非他汀類藥物聯用

雖然他汀類藥物的療效和安全性已有幾十年的記錄，但非他汀類藥物可以作為他汀類藥物治療的輔助或替代來降低LDL-C[40]，例如新型降脂藥依折麥布和Bem-pedoic酸。考慮到他汀類藥物治療會增加糖尿病發病風險和對血糖控制的副作用，若在糖尿病和ASCVD患者中需要進一步降低LDL-C，中低等強度的他汀類藥物與依折麥布聯合治療可以成為替代高強度他汀類藥物的合適選擇[41]，這有利于抵消高劑量他汀類藥物治療引起的血糖副作用[42]。與他汀單藥治療相比，兩者聯合治療不光對脂質水平改善效果顯著，而且不會增加不良事件的風險，更能顯著降低空腹血糖水平[43]。

Bem-pedoic酸已被證實具有顯著降低LDL-C水平和減少心血管事件的能力[44]。目前累積的隨機對照Ⅲ期試驗證據表明，與安慰劑相比，Bem-pedoic酸可適度降低HbA1c水平[45]。但是使用這些非他汀類藥物需要臨床醫生采取高度個性化的方法來降低復雜患者的膽固醇。

5 總結

通過綜合分析現有的臨床試驗和前瞻性隊列研究，雖證實并加強了他汀類藥物的致糖尿病作用，但這不應該阻止糖尿病患者使用他汀類藥物。眾所周知，T2DM患者發生ASCVD的風險增加2～4倍，而ASCVD又是T2DM患者的主要死亡原因[46]。相比之下，使用他汀類藥物誘導NODM發生這種小風險被心血管事件的大幅減少所抵消。在沒有特別禁忌下，臨床上建議凡是有心血管風險的人都應該服用他汀類藥物來減輕心血管風險。但是，在心血管風險低的人群中，應謹慎使用他汀類藥物進行一級預防，最好對接受他汀類藥物治療的患者進行糖尿病監測，以確保早期診斷和適當的管理。他汀類藥物致NODM風險的機制尚不明確，但目前對于生活方式和行為的改變似乎也影響著NODM的發生。隨著研究的進展，像依折麥布與Bem-pedoic酸這種新興起的降脂藥物與他汀類藥物聯合治療可能會成為治療血脂異常的一種有吸引力的選擇。

參考文獻

[1] PAN W，SUN W，YANG S，et al.LDL-C plays a causal role on T2DM：a Mendelian randomization analysis[J]Aging（Albany NY），2020，12（3）：2584-2594.

[2] ZHENG E，MADURA P，GRANDOS J，et al.When the same treatment has different response：the role of pharmacogenomics in statin therapy[J].Biomedicine amp; Pharmacotherapy，2024，170：115966.

[3] WARD N C，WATTS G F，ECKEL R H.Statin toxicity[J].Circ Res，2019，124（2）：328-350.

[4] RIDKER P M，DANIELSON E，FONSECA F A，et al."Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.

[5]唐惠，秦浩歌，朱紅欣.老年心肌梗死患者服用三種常用他汀類藥物對新發糖尿病發生率的影響[J].當代醫學，2021，27（33）：59-61.

[6] SUN H，SAEEDI P，KARURANGA S，et al.IDF Diabetes atlas：global，regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045[J].Diabetes Res Clin Pract，2022，183：109119.

[7] GALICIA-GARCIA U，JEBARI S，LARREA-SEBAL A，et al."statin treatment-induced development of type 2 diabetes：from clinical evidence to mechanistic insights[J].Int J Mol Sci，2020，21（13）：4725.

[8]秦俊峰.他汀類藥物不同劑量的應用對心血管疾病患者新發糖尿病的風險研究[J].山西醫藥雜志，2021，50（3）：419-421.

[9] SATTAR N.Statins and diabetes：what are the connections？[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2023，37（3）：101749.

[10] CHO Y，LEE H，PARK H K，et al.Differential diabetogenic effect of Pitavastatin and Rosuvastatin，in vitro and in vivo[J].J Atheroscler Thromb，2020，27（5）：429-440.

[11] LIN J L，CHEN P S，LIN H W，et al.Real-world analyses of the safety outcome among a general population treated with statins：an asian population-based study[J].J Atheroscler Thromb，2022，29（8）：1213-1225.

[12] ALVAREZ-JIMENEZ L，MORALES-PALOMO F，MORENO-CABA?AS A，et al.Effects of statin therapy on glycemic control and insulin resistance：a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Pharmacol，2023，947：175672.

[13] CHEN P S，LIN S H，LEE C H，et al.Efficacy and safety of high-intensity statins in patients with acute myocardial infarction：an asian perspective[J].Can J Cardiol，2020，36（6）：886-892.

[14] ADHYARU B B，JACOBSON T A.Jacobson，safety and efficacy of statin therapy[J].Nat Rev Cardiol，2018，15（12）：757-769.

[15] TAKEI S，NAGASHIMA S，TAKEI A，et al.β-cell-specific deletion of HMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A）reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion[J].Diabetes，2020，69（11）：2352-2363.

[16] HATTING M，TAVARES C D J，SHARABI K，et al.Insulin regulation of gluconeogenesis[J].Ann N Y Acad Sci，2018，1411（1）：21-35.

[17] REES-MILTON K J， NORMAN P， BABIOLAKIS C，et al.Statin use is associated with insulin resistance in participants of the Canadian multicentre osteoporosis study[J].J Endocr Soc，2020，4（8）：bvaa057.

[18] YANDRAPALLI S，MALIK A，GUBER K，et al.Statins and the potential for higher diabetes mellitus risk[J].Expert Review of Clinical Pharmacology，2019，12（9）：825-830.

[19] PEREGO C，DA DALT L，PIRILLO A，et al.Cholesterol metabolism，pancreatic β-cell function and diabetes[J].Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2019，1865（9）：2149-2156.

[20] CURRY L， ALMUKHTAR H， ALAHMED J，et al.Simvastatin inhibits L-type Ca2+-channel activity THROUGH impairment of mitochondrial function[J].Toxicol Sci，2019，169（2）：543-552.

[21] DABHI K N，GOHIL N V，TANVEER N，et al.Assessing the link between statins and insulin intolerance：a systematic review[J/OL].Cureus，2023，15（7）：e42029（2023-07-17）[2024-03-20].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37465091/.DOI：10.7759/cureus.42029.

[22] HORI E，KIKUCHI C，IMAEDA K，et al.Effect of statins on glycemic status and plasma Adiponectin concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia[J].Yakugaku Zasshi，2019，139（5）：807-815.

[23]鄭國超.他汀類藥物致新發糖尿病風險的研究進展[J].中國老年保健醫學，2021，19（2）：114-116.

[24] GRUNWALD S A， HAAFKE S， GRIEBEN U，et al.Statins aggravate the risk of insulin resistance in human muscle[J].Int J Mol Sci，2022，23（4）：2398.

[25] YANG G， SCHOOLING C M.Statins，type 2 diabetes，and body mass index：a univariable and multivariable mendelian randomization study[J].J Clin Endocrinol Metab，2023，108（2）：385-396.

[26] ESTRELLA IBARRA P， GARCíA-SOLíS P， SOLíS-SáINZ J C，et al.Expression of miRNA in obesity and insulin resistance：a review[J].Endokrynologia Polska，2021，72（1）：73-80.

[27] BIELSKA A， NIEMIRA M， KRETOWSKI A.Recent highlights of research on miRNAs as early potential biomarkers for cardiovascular complications of type 2 diabetes mellitus[J].Int J Mol Sci，2021，22（6）：3153.

[28] JAKUBIK D， FITAS A， EYILETEN C，et al.MicroRNAs and long non-coding RNAs in the pathophysiological processes of diabetic cardiomyopathy：emerging biomarkers and potential therapeutics[J].Cardiovasc Diabetol，2021，20（1）：55.

[29] KIM M， ZHANG X.The profiling and role of miRNAs in diabetes mellitus[J].J Diabetes Clin Res，2019，1（1）：5-23.

[30] MONONEN N，LYYTIK?INEN L P，SEPP?L? I，et al."Whole blood microRNA levels associate with glycemic status and correlate with target mRNAs in pathways important to type 2 diabetes[J].Sci Rep，2019，9（1）：8887.

[31] CAO M， ISAAC R， YAN W，et al.Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth[J].Nature Cell Biology，2022，24（6）：954-967.

[32] FLOWERS E，ALLEN I E，KANAYA A M，et al.Circulating microRNAs predict glycemic improvement and response to a behavioral intervention[J].Biomark Res，2021，9（1）：65.

[33] AL-MAHAYNI S，ALI M，KHAN M，et al.Glycemia-induced miRNA changes：a review[J].Int J Mol Sci，2023，24（8）：7488.

[34] GUEGUEN N，BARIS O，LENAERS G，et al.Secondary coenzyme Q deficiency in neurological disorders[J].Free Radic Biol Med，2021，165：203-218.

[35] BELL D S H，GONCALVES E.Goncalves，diabetogenic effects of cardioprotective drugs[J].Diabetes Obes Metab，2021，23（4）：877-885.

[36] LORZA-GIL E，DE SOUZA J C，GARCíA-ARéVALO M，et al."Coenzyme Q10 protects against beta-cell toxicity induced by pravastatin treatment of hypercholesterolemia[J].J Cell Physiol，2019，234（7）：11047-11059.

[37] MOLLAZADEH H，TAVANA E，FANNI G，et al.Effects of statins on mitochondrial pathways[J].Journal of Cachexia，Sarcopenia and Muscle，2021，12（2）：237-251.

[38] SHALAEVA E V，BANO A，KASIMOV U，et al.Impact of persistent medication adherence and compliance with lifestyle recommendations on major cardiovascular events and one-year mortality in patients with type 2 diabetes and advanced stages of atherosclerosis：results from a prospective cohort study[J].Global Heart，2023，18（1）：61.

[39] ENGIN B，WILLIS S A，MALAIKAH S，et al.Sedentary time is independently related to adipose tissue insulin resistance in adults with or at risk of type 2 diabetes[J].Med Sci Sports Exerc，2023，55（9）：1548-1554.

[40] SINGH A，CHO L S.Nonstatin therapy to reduce low-density lipoprotein cholesterol and improve cardiovascular outcomes[J].Cleve Clin J Med，2024，91（1）：53-63.

[41] LEE Y J，CHO J Y，YOU S C，et al.Moderate-intensity statin with Ezetimibe vs.high-intensity statin in patients with diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease in the RACING trial[J].European Heart Journal，2023，44（11）：972-983.

[42] WU H，SHANG H，WU J.Effect of Ezetimibe on glycemic control：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Endocrine，2018，60（2）：229-239.

[43] SHIN K H，CHOI H D.Comparison of efficacy and safety of statin-Ezetimibe combination therapy with statin monotherapy in patients with diabetes：a meta-analysis of randomized controlled studies[J].American Journal of Cardiovascular Drugs，2021，22（4）：395-406.

[44] DEL CARPIO-TENORIO C，LLERENA-VELASTEGUI J，VILLACIS-LOPEZ C，et al.Impact of Bempedoic acid on LDL-C reduction and cardiovascular outcomes：a comprehensive meta-analysis of randomized controlled trials[J].Curr Probl Cardiol，2024，49（2）：102191.

[45] LEITER L A，BANACH M，CATAPANO A L，et al."Bempedoic acid in patients with type 2 diabetes mellitus，prediabetes，and normoglycaemia：a post hoc analysis of efficacy and glycaemic control using pooled data from phase 3 clinical trials[J].Diabetes Obes Metab，2022，24（5）：868-880.

[46] JIALAL I，CHAUDHURI A.Targeting inflammation to reduce ASCVD in type 2 diabetes[J].J Diabetes Complications，2019，33（1）：1-3.

（收稿日期：2024-04-23） （本文編輯：田婧）