氟維司群治療絕經后轉移性乳腺癌患者的效果分析

【摘要】 目的：探討氟維司群治療絕經后轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的效果。方法：回顧性分析2021年3月—2023年6月于蘇州市立醫院收治的92例絕經后MBC患者，按照治療方案分為對照組和觀察組，各46例。對照組應用醋酸亮丙瑞林微球治療，觀察組予以醋酸亮丙瑞林微球+氟維司群治療。治療1年后評價兩組抗腫瘤療效、血清激素水平、生存時間與無進展生存時間、毒副反應發生率、生命質量。結果：觀察組客觀緩解率高于對照組（Plt;0.05）。治療后，兩組脂質運載蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）、六同源框1（sine oculis homeobox homolog 1，Six1）均低于治療前，世界衛生組織生存質量測定量表簡表（World Health Organization quality of life scale，WHOQOL-BREF）評分均高于治療前，且觀察組LCN-2、Six1均低于對照組，WHOQOL-BREF評分高于對照組（Plt;0.05）。觀察組生存時間、無進展生存時間均長于對照組（Plt;0.05）。兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：在絕經后MBC患者治療中應用氟維司群，能增強抗腫瘤療效且耐受度良好，能調節激素水平，實現延長患者生存周期、提高生命質量的治療目的。

【關鍵詞】 氟維司群 絕經后 轉移性乳腺癌 生命質量

Efficacy Analysis of Fulvestrant in the Treatment of Postmenopausal Metastatic Breast Cancer Patients/SUN Yan， MA Xuegen， QIAN Jue. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： -145

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Fluvestrant in the treatment of postmenopausal metastatic breast cancer （MBC）. Method： A retrospective analysis was performed on 92 postmenopausal MBC patients admitted to Suzhou Municipal Hospital from March 2021 to June 2023， they were divided into control group and observation group according to treatment plan， with 46 cases in each group. The control group was treated with Leuprelin Acetate Microspheres， and the observation group was treated with Leuprelin Acetate Microspheres+Fluvestrant. After 1 year of treatment， the antitumor efficacy， serum hormone level， survival time， progression-free survival time， incidence of toxic and side effects and quality of life of the two groups were evaluated. Result： The objective remission rate of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. After treatment， the levels of lipocalin-2 （LCN-2） and sine oculis homeobox homolog 1 （Six1） in both groups were lower than those before treatment， the scores of World Health Organization quality of life scale （WHOQOL-BREF） were higher than those before treatment， LCN-2 and Six1 in observation group were lower than those in control group， and WHOQOL-BREF score was higher than that in control group （Plt;0.05）. The survival time and progression-free survival time of observation group were longer than those of control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： The application of Fluvestrant in the treatment of postmenopausal MBC patients can enhance the anti-tumor efficacy and good tolerance， regulate hormone levels， and achieve the therapeutic purpose of prolonging the survival cycle of patients and improving the quality of life.

[Key words] Fulvestrant Postmenopausal Metastatic breast cancer Quality of life

First-author's address： Pharmacy Department， Suzhou Municipal Hospital， Suzhou 215001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.034

乳腺癌是乳腺上皮細胞受到致癌因子作用引起惡性增殖所導致，臨床主要表現為乳頭溢液、乳房腫塊、腋窩淋巴結腫大等，持續進展可導致多器官累及，對患者生命帶來巨大威脅[1]。調查顯示，在女性癌癥中乳腺癌發病率高居首位。絕經后女性為高發群體，與其機體內分泌失調、自身免疫力下降、情緒較大波動等有關[2]。乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，故降低雌激素水平、拮抗雌激素受體（ER）的內分泌治療受到臨床格外關注[3]。乳腺癌診治指南中提出，氟維司群可用于中晚期乳腺癌治療中，此藥物比較親和腫瘤細胞ER，能夠降解細胞ER蛋白，從而下調腫瘤細胞ER水平[4-5]。但目前關于氟維司群治療絕經后轉移性乳腺癌的有效性和安全性缺乏大樣本的臨床研究。本文對2021年3月—2023年6月所收治92例絕經后轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者展開研究，評價氟維司群的臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年3月—2023年6月蘇州市立醫院收治的92例絕經后MBC患者。納入標準：（1）均為女性，且已絕經；（2）原發腫瘤經病理檢查證實為乳腺癌；（3）開展乳腺改良根治術；（4）經CT、骨ECT、MR確診轉移灶，且經病理免疫活檢確定和/或孕激素受體（PR）為陽性；（5）存在既往他莫昔芬治療失敗情況；（6）認知狀態均處于正常。排除標準：（1）重要臟器功能（主指肝腎）不全；（2）并發其他惡性腫瘤病變；（3）對本研究中所選藥物存在明顯禁忌證；（4）合并免疫系統、血液系統疾病。按照治療方案分為觀察組與對照組，各46例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準；患者知情和認同。

1.2 方法

對照組給予注射用醋酸亮丙瑞林微球（生產廠家：上海麗珠制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20093852，規格：3.75 mg/支）治療，皮下注射，3.75 mg/次，1次/月。

觀察組給予醋酸亮丙瑞林微球+氟維司群注射液（生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203412，規格：250 mg/支）治療，醋酸亮丙瑞林微球用法用量同對照組，氟維司群以肌肉注射，500 mg/次，1次/月。

兩組均持續用藥1年。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效：參考世界衛生組織（world health organization，WHO）實體瘤療效標準，基于如下標準進行判定，原有腫瘤病灶消失，無新發病灶，視為“完全緩解”；原有腫瘤體積減小≥50%，無新發腫塊，視為“部分緩解”；原有腫瘤體積減小lt;50%或增大lt;15%，視為“疾病穩定”；原有腫瘤體積增大≥15%，或出現新發病灶，視為“疾病惡化”[6]?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。（2）血清激素水平：選擇治療前、治療24 h后為指標觀察時間點，對患者該時段靜脈血樣采集后實施檢測，并在3 000 r/min的條件下離心機工作10 min，得到血清，保存在零下80 ℃環境下，采取酶聯免疫吸附法檢測脂質運載蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）、六同源框1（sine oculis homeobox homolog 1，Six1）水平。（3）生存時間、無進展生存時間：在治療過程中電話隨訪和復診形式對患者治療情況進行追蹤，以死亡和末次隨訪時間（2024年6月）為節點，統計兩組平均生存時間、無進展生存時間。（4）毒副反應：參考抗癌藥物常見毒副反應作用分級標準進行評價，統計治療中發生的毒副反應。（5）生命質量：以治療前后為觀察時間點，應用世界衛生組織生存質量測定量表簡表（World Health Organization quality of life scale，WHOQOL-BREF）進行測評，主要從5個維度進行評估，總分100分，評分越高說明參與測評對象的生活質量越理想[7]。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 24.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組年齡47～68歲，平均（52.22±5.87）歲；體能狀態[東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group， ECOG）]：0分25例（54.35%），1分17例（36.96%），2分4例（8.70%）；肝肺等內臟轉移27例（58.70%），非內臟轉移19例（41.30%）。觀察組年齡48～68歲，平均（52.49±5.33）歲；ECOG：0分26例（56.52%），1分16例（34.78%），2分4例（8.70%）；肝肺等內臟轉移29例（63.04%），非內臟轉移17例（36.96%）。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組客觀緩解率高于對照組，差異有統計學意義（字2=7.015，P=0.008），見表1。

2.3 兩組血清激素水平比較

治療前，兩組LCN-2、Six1水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組LCN-2、Six1水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組生存時間、無進展生存時間比較

觀察組生存時間、無進展生存時間均長于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 兩組毒副反應發生率比較

兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.806，P=0.369），見表4。

2.6 兩組生存質量比較

治療前，兩組WHOQOL-BREF評分比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組WHOQOL-BREF評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表5。

3 討論

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，或罹患于男性，但相對較少見。乳腺癌在全球范圍內是最常見癌癥之一，在所有惡性腫瘤占比較高，根據WHO數據，每年全球約有200萬例新發乳腺癌病例[8]。乳腺癌主要發生于女性，發病年齡主要集中于更年期后，多見于50歲以上女性，但近年來呈年輕化趨勢，需要引起重視。乳腺癌發生具有一定遺傳傾向，且與生活方式因素密切關聯，如肥胖、飲食結構、長期接觸雌激素、飲酒過量、吸煙等，均可增加患乳腺癌的風險[9]。此外，與女性激素、雌激素水平、月經史、產后哺乳等因素密切相關。絕經后MBC是指原發于乳腺組織的癌癥，在經過治療后出現轉移至其他部位情況，并且患者已經處于絕經狀態，通常與ER相關。在絕經后，卵巢停止雌激素分泌，但仍有一些雌激素來自其他組織，如脂肪組織，雌激素通過激活受體刺激乳腺癌細胞生長和轉移。

研究顯示，乳腺癌中70%～80%為ER和/或PR陽性，以上受體存在使乳腺癌細胞對體內雌激素敏感，促進腫瘤生長[9]。內分泌治療主要通過抑制體內雌激素與受體結合，或減少體內雌激素生成，達到抑制腫瘤生長和擴散的效果。對ER陽性的絕經后MBC患者，激素治療通常是首選，包括使用雌激素拮抗劑（如氟維司群）、雌激素合成酶抑制劑或排卵抑制劑等。氟維司群是一種ER拮抗劑，常用于治療ER陽性的乳腺癌，尤其是絕經后MBC [10]。氟維司群是一種選擇性ER拮抗劑，通過與ER結合并阻止雌激素的結合，從而抑制雌激素對乳腺癌細胞的刺激作用。在絕經后乳腺癌患者中，雌激素仍然可以通過不同途徑刺激乳腺癌細胞生長和增殖，而氟維司群作用是有效抑制雌激素依賴的生長信號傳導通路[11]。同時，氟維司群通過促進ER的降解發揮作用，其被認為是一種“特殊ER拮抗劑”，可導致ER的降解和降解過程的增加，從而削弱ER的功能[12]。此外， 氟維司群可通過影響細胞增殖、凋亡和轉移等細胞過程抑制乳腺癌細胞生長和擴散。在絕經后MBC治療中，氟維司群通常作為一線治療方案輔助用藥，尤其適用于患者對激素治療耐藥或耐受性較差等情況，可以單獨使用，也可以與其他藥物（如CDK4/6抑制劑）聯合使用，以提高治療效果[13]。

本次研究結果：相較于對照組客觀緩解率，觀察組更高（Plt;0.05）。提示，氟維司群治療可增強抗腫瘤療效，分析原因，氟維司群可通過抑制ER信號傳導阻斷腫瘤生長，從而起到抗腫瘤作用；同時，氟維司群可單獨應用，可以與其他藥物如醋酸亮丙瑞林微球等聯合使用，形成綜合治療方案，以提高療效和延長療效持續時間[14]。除了作為內分泌治療藥物外，氟維司群還具有針對ER的特異性，可以更精準地靶向腫瘤細胞，減少對正常組織影響，從而提高治療效果，且對于其他內分泌治療產生耐藥性的乳腺癌患者，或抗雌激素治療中進展的絕經后ER受體陽性的局部晚期或MBC患者，氟維司群可以作為一線或后線治療選擇，幫助延長患者生存期和提高生活質量[15]。分析用藥安全性，結果顯示：兩組毒副反應率比較無明顯差異，在治療過程中均未見嚴重毒副反應事件，影響小，在對癥干預后明顯緩解或消失，說明研究用藥安全性好，患者可耐受。

LCN-2是一種由肝臟合成的蛋白質，在腫瘤研究中被發現在多種癌癥中表達增加，包括乳腺癌。LCN-2水平檢測可以作為乳腺癌患者疾病診斷、療效監測和預后評估的輔助指標，高水平LCN-2與腫瘤生長、侵襲和轉移相關，監測LCN-2水平變化可以幫助評估治療反應，指導治療調整和預測預后[16]。Six1是一種轉錄因子，過度表達在多種癌癥中被發現，包括乳腺癌，并與腫瘤浸潤和轉移相關。Six1水平檢測在乳腺癌患者中可以提供關于腫瘤侵襲性和預后的信息，高水平Six1與不良預后和治療耐藥相關[17]。在臨床實踐中，Six1水平檢測可以用于評估患者預后，并且有助于預測患者對特定治療方案的反應。本次研究結果：治療后較之前LCN-2、Six1水平，兩組均下降，且觀察組更明顯（Plt;0.05）。說明，氟維司群治療可調節激素水平，在一定程度上控制腫瘤的侵襲和轉移，以緩解上皮間質轉化，癌細胞啟動被阻斷，使病情得以緩解，發揮疾病治療的目的。

研究調查顯示：與對照組相比，觀察組生存時間、無進展生存時間均更長，且觀察組WHOQOL-BREF升高程度更明顯（Plt;0.05）。說明，氟維司群治療絕經后MBC患者，具有延長患者生存周期、提高生存質量的顯著優勢。分析如下，氟維司群通過與ER結合并拮抗其作用，阻斷體內雌激素對乳腺癌細胞的刺激作用，有效抑制雌激素依賴性的乳腺癌生長，減少腫瘤生長和擴散，從而延長患者生存周期[18]。與激素治療（如雌激素替代療法）相比，氟維司群對人體激素水平無影響，不會導致激素水平升高，從而減少發生其他相關疾病的風險[19]。同時氟維司群作用機制是選擇性阻斷ER，選擇性阻斷可以減少治療副作用，改善患者生活質量，且此藥物是一種可逆治療藥物，停藥后其作用可以逐漸減弱或消失，提示患者無需繼續接受治療時，可以逐漸停藥，不會出現持續副作用或影響[20]。

綜上，對于絕經后MBC患者實施氟維司群治療，不僅抗腫瘤效果強，且患者耐受度良好，可以調節激素水平，發揮延長生存周期、提高患者生存質量的治療優勢。

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（收稿日期：2024-09-10） （本文編輯：馬嬌）