醋酸阿比特龍聯合ADT治療高危轉移性激素敏感性前列腺癌的臨床研究

【摘要】 目的 探討醋酸阿比特龍聯合雄激素剝奪治療（ADT）在治療高危轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的療效及安全性。

方法 納入30例新診斷的高危mHSPC患者，并隨機分為觀察組與對照組，每組15例。觀察組接受醋酸阿比特龍聯合潑尼松與醋酸戈舍瑞林治療，而對照組則接受比卡魯胺聯合醋酸戈舍瑞林治療。對比兩組患者治療后的血清前列腺特異性抗原（PSA）水平、睪酮水平、堿性磷酸酶（ALP）水平、PSA進展及不良反應發生情況。

結果 （1）觀察組患者在治療后3、6、9、12個月的PSA及睪酮水平均低于對照組（P＜0.05）。（2）兩組患者血清ALP與PSA在治療6個月后呈正相關（P=0.046），而在其他時間點無統計學相關性（P＞0.05）。治療12個月后，觀察組與對照組均觀察到血清ALP水平下降，但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。（3）隨訪12個月內，觀察組患者未出現PSA明顯進展，而對照組有5例患者出現PSA進展并達到轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）診斷標準，差異有統計學意義（P＜0.05）。（4）隨訪12個月內，觀察組與對照組分別有3例及2例患者出現不良反應，但均無患者因不良反應暫停或更換治療方案，差異無統計學意義（P＞0.05）。

結論 醋酸阿比特龍聯合ADT治療方案相較于傳統比卡魯胺聯合ADT治療方案，在降低PSA及睪酮水平方面更為迅速和深入，能夠延緩進展至mCRPC的時間，且未顯著增加患者的不良反應發生率。

【關鍵詞】 轉移性激素敏感性前列腺癌；醋酸阿比特龍；比卡魯胺；前瞻性研究

中圖分類號：R737.25"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.10.004

Clinical study of abiraterone acetate combined with androgen deprivation therapy in

the treatment of high-risk metastatic hormone sensitive prostate cancer

HE Yuan， SUN Yihai， HUANG Chaobin， OUYANG Mingyue，

XIE Yang， HUANG Huining， TAO Weiqi， HUANG Caisheng▲

（Department of Urology Surgery， the Third Affiliated Hospital of Guangxi Medical University

—The Second Nanning People's Hospital， Nanning 530031， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and safety of abiraterone acetate combined with androgen deprivation therapy （ADT） in the treatment of high-risk metastatic sensitive prostate cancer （mHSPC）.

Methods 30 newly diagnosed high-risk mHSCP patients were included and randomly divided into observation group and control group， with 15 cases in each group. The observation group were treated with abiraterone acetate combined with prednisone and goserelin acetate， while the control group were treated with bicalutamide combined with goserelin acetate. And then， serum prostate-specific antigen （PSA） levels， testosterone levels， alkaline phosphatase （ALP） levels， PSA progression and the occurrence of adverse reactions after treatment were compared between the two groups.

Results （1） The PSA and testosterone levels of the observation group were lower than those of the control group at 3， 6， 9， and 12 months after treatment （Plt;0.05）. （2） There was a positive correlation between serum ALP and PSA levels in the two groups after 6 months of treatment （P=0.046）， while there was no statistical correlation at other time points （Pgt;0.05）. After 12 months of treatment， both the observation group and the control group could be observed a decrease in serum ALP levels， but difference was not statistically significant between groups （Pgt;0.05）. （3） Within 12 months of follow-up， no significant progression of PSA was observed in the observation group， while 5 patients in the control group showed PSA progression and met the" diagnostic criteria of metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC）， and difference was statistically significant （Plt;0.05）. （4） Within 12 months of follow-up， adverse reactions occurred in 3 and 2 patients in the observation group and the control group， respectively， and no patients suspended or changed treatment regimen due to adverse reactions， and the difference was not statistically significant （Pgt;0.05）.

Conclusion Compared with traditional bicalutamide combined with ADT regimen， abiraterone acetate combined with ADT in the treatment of high-risk mHSPC can reduce PSA and testosterone levels more quickly and deeply， delay the time of progression to mCRPC， and do not significantly increase the adverse reactions of patients.

【Keywords】 metastatic hormone-sensitive prostate cancer（mHSPC）; abiraterone acetate; bicalutamide; prospective study

前列腺癌（prostate cancer， PCa）是發生于老年男性群體中的一種常見疾病，已成為歐美地區癌癥致死的主要因素［1］。盡管我國前列腺癌的發病率低于美國和英國，但其癌癥病死率及傷殘調整壽命年率卻相對較高。此外，我國癌癥譜正經歷從發展中國家向發達國家的轉變，前列腺癌的發病率和疾病負擔亦呈現出快速上升的趨勢［2］。雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是轉移性前列腺癌的基礎治療策略，然而，隨著治療的持續，幾乎所有前列腺癌患者最終會從激素敏感性前列腺癌轉變為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）［3］。為探討新型抗雄激素藥物阿比特龍在延緩前列腺癌進展中的作用，本研究通過對比醋酸阿比特龍聯合潑尼松+ADT與比卡魯胺+ADT治療新診斷的高危轉移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）的療效，評估阿比特龍聯合潑尼松+ADT治療高危mHSPC的療效，以及其在延緩患者進展至轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）方面的有效性，進而尋找阿比特龍聯合潑尼松+ADT治療高危mHSPC患者相較于傳統CAB治療方案在無進展生存期及生存獲益方面的直接證據。

1 對象與方法

1.1 對象

前瞻性選取廣西壯族自治區南寧市第二人民醫院泌尿外科在2021年2月至2023年1月期間新確診的mHSPC患者30例，年齡48～87歲。研究對象根據隨機數字表被1∶1分為觀察組與對照組，各15例。觀察組接受醋酸阿比特龍聯合潑尼松及戈舍瑞林的治療方案，而對照組則接受比卡魯胺與戈舍瑞林的聯合治療。本研究的方案已通過醫院倫理委員會的審核并備案，所有參與研究的患者均已經簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）確診為前列腺癌的患者，且具備以下三項高危因素中的兩項以上，符合高危型mHSPC的診斷標準：Gleason評分≥8；骨轉移灶≥3處；存在內臟轉移。（2）未曾接受內分泌治療、化療及放療的mHSPC新診斷患者。排除標準：（1）既往接受過內分泌治療、化療及放療的患者；（2）有病毒性肝炎病史或慢性肝臟疾病史的患者；（3）合并糖尿病、高血壓等慢性疾病或有其他嚴重影響生存期疾病的患者；（4）預計生存期不超過12個月的患者；（5）垂體或腎上腺皮質功能減退的患者；（6）存在其他嚴重骨質破壞性疾病的患者。

1.3 治療方案

所有受試者均接受標準化的連續藥物治療方案，給藥劑量及時間點遵循相關藥品說明書及臨床指南的推薦。在觀察組中，患者于早餐前空腹狀態下口服醋酸阿比特龍片（商品名：晴可舒，生產商：正大天晴藥業集團股份有限公司）1000 mg， 1次/d；同時，于早餐后1小時口服潑尼松片5 mg，1次/d。此外，醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（商品名：諾雷德，生產商：阿斯利康制藥有限公司）以10.8 mg劑量進行皮下注射，每三個月執行一次。對照組患者則每日口服比卡魯胺片（商品名：康士得，生產商：阿斯利康制藥有限公司）50 mg，每三個月接受一次醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑的皮下注射。不同個體間無需根據體重或體表面積進行劑量調整。

1.4 觀察指標

檢測所有對象的血清前列腺特異性抗原（PSA）水平、睪酮水平、堿性磷酸酶（ALP）水平，觀察不良反應發生情況。以PSA緩解率及睪酮緩解率為關鍵評價指標，以ALP、PSA進展率及不良反應發生率為次要療效指標，進而對兩組的臨床療效進行評估與比較。

1.5 觀察方法

在治療期間，對所有患者進行每三個月一次的血常規、睪酮、血清PSA、ALP、肝腎功能及電解質的復查，以全面評估患者對藥物治療的PSA應答情況、臨床癥狀的改善以及藥物副作用的發生。PSA緩解標準為血清PSA值較基線下降≥50%，并且在至少4周后復查得到確認。ALP緩解標準為血清ALP值較基線下降≥20%，并且在至少4周后復查得到確認。PSA進展的定義為：在間隔7天以上的連續三次檢測中，PSA持續升高，最后一次PSA值較基礎值升高超過50%且絕對值超過2 ng/mL。CRPC的定義為：①患者經過治療后睪酮水平達到去勢水平（＜50 ng/dL）；②患者出現PSA進展。藥物不良反應的評估采用世界衛生組織（WHO）的標準，分為1至4級進行評定。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理與分析。符合正態分布的計量資料，采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料，以中位數（四分位間距）［M（Q1， Q3）］表示，組間比較采用曼-惠特尼U檢驗進行組間比較。計數資料以頻數（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗（皮爾遜卡方及似然比）或Fisher精確概率檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關分析法。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結" 果

2.1 兩組一般資料的比較

兩組年齡、睪酮、PSA、ALP水平及Gleason評分和轉移情況等比較差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組患者的基線特征基本一致。見表1。

2.2 治療前后PSA水平的比較

兩組患者接受治療后血清PSA水平均顯著低于治療前，且在相同治療階段，觀察組的血清PSA水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療12個月后，觀察組有9例患者的血清PSA水平降至0.2 ng/mL以下，而對照組僅有3例患者的PSA水平達到此標準，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。在12個月隨訪期間，對照組有5例患者血清PSA水平呈現進展，且其睪酮水平均維持在去勢水平，符合mCRPC的診斷標準，PSA進展率為33.3%，相比之下，觀察組患者血清PSA水平未見升高，PSA進展率為0，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2和圖1。

2.3 治療前后血清睪酮水平的比較

經過治療后，觀察組的血清睪酮水平普遍低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。進一步分析兩組研究對象血清睪酮的下降幅度，發現觀察組的下降幅度顯著大于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。在治療3個月后，觀察組患者的血清睪酮水平均被控制在20 ng/dL以下，而對照組僅有5例達到此標準，且1例患者在整個治療期間血清睪酮水平均未達到20 ng/dL以下的標準，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表3和圖2。

2.4 治療前后ALP水平的比較

治療前兩組ALP水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后12個月，兩組的ALP水平均有所下降，但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。運用Spearman相關性分析，評估兩組患者ALP與PSA之間的相關性，分析結果表明，在治療6個月后，ALP與PSA呈正相關（P=0.046），而在其他時間點上，兩者之間未顯示出統計學相關性（P＞0.05）。見表4、表5。

2.5 不良事件發生情況

在為期12個月的隨訪期間，觀察組出現不良事件3例，包括水腫2例和低血鉀1例，不良事件的總體發生率為20.0%。對照組中，不良事件發生2例，均為貧血，其不良事件的總體發生率為13.3%。兩組不良事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討" 論

本研究結果表明，治療后觀察組相較于對照組，PSA水平的下降更為顯著，并且持續時間更長。在治療12個月后，觀察組有9例患者的血清PSA水平lt;0.2 ng/mL，而對照組僅有3例＜0.2 ng/mL，且有5例患者進展至mCRPC。前列腺癌的風險及特異性死亡率不僅與基線PSA水平呈正相關［4］，同時也與治療后PSA水平相關。SWOG9346研究早在2006年就提示，ADT后PSA水平與患者的生存預后密切相關，其中PSA≤0.2 ng/mL預后最佳［5］。一項針對CHAARTED研究中970例患者的數據分析表明，在治療后7個月，患者血清PSA≤0.2 ng/mL是mHSPC患者良好預后的獨立預測因素［6］。而針對mHSPC的TITIAN和LATITUDE研究分析同樣提示，治療后PSA水平管理是患者無疾病進展生存和總生存期（OS）的重要預測因素［7-8］。阿比特龍能夠迅速達到并長期維持PSA深度應答，這可能是其能夠延緩mHSPC進展至mCRPC的重要原因。

此外，與傳統聯合雄激素阻斷的治療方案相比，阿比特龍能夠在較短的時間內深度降低睪酮水平（＜20 ng/dL）。既往對轉移性前列腺癌患者的單因素分析結果揭示：ADT治療后6個月，血清睪酮水平≤20 ng/dL的患者，其進展至CRPC的時間顯著延后［9］，ADT治療后第6個月、第9個月，嚴格控制睪酮＜20 ng/dL的患者擁有更長的無進展生存期［10］。多因素分析結果證實，睪酮水平＜20 ng/dL是患者具有更長OS的獨立預測因素［11］。在2022版《CSCO前列腺癌診療指南》中也明確提出，在ADT治療期間，將睪酮水平深度抑制至低于20 ng/dL或更低的標準，應被視為評估臨床治療效果及調整治療策略的重要參考指標，有助于實現更佳的治療預后。阿比特龍作為一種新型抗雄藥物，其主要通過抑制雄激素的生物合成限速酶CYP17，抑制腎上腺、睪丸及腫瘤細胞內睪酮合成，從而將睪酮控制在極低水平，延緩mHSPC患者進展。

本研究將ALP作為主要觀察指標之一，其具備檢測簡單、費用低等特點，結果顯示除治療后6個月外，兩組患者PSA和ALP無相關性，治療12個月后兩組患者ALP均出現下降，差異無統計學意義。國外有文獻報道唑來膦酸能顯著緩解前列腺癌患者骨痛，并觀察到伴隨著骨痛緩解，血清中ALP水平亦明顯下降，提示血清中ALP水平可能與腫瘤骨轉移骨質破壞程度相關［12］。有研究提示血清PSA值與前列腺癌患者骨盆轉移病灶數呈正相關性［13］，本研究顯示患者基線PSA和ALP無相關性，加上ALP在體內有多重來源途徑，且阿比特龍在使用過程中會影響肝功能，導致轉氨酶升高［14］，因此，我們認為以ALP作為前列腺癌骨轉移變化的預測指標仍需更多的臨床研究。

在不良反應方面，本研究隨診期間，觀察組3例出現不良反應，對照組2例出現不良反應，醋酸阿比特龍通過抑制CYP17雖能顯著降低雄激素合成，但也使糖皮質激素皮質醇的合成降低，還會引起腎上腺皮質激素（ACTH）水平上調引起上述一系列變化可能導致高血壓、低鉀血癥和尿潴留等［14］。本研究隨診期間均未出現3級以上不良事件，均無患者因不良反應需暫停或更換治療方案，提示醋酸阿比特龍聯合潑尼松+ADT方案總體安全性仍較好，但本研究病例數仍較少，后期需要更多的數據進一步分析。

綜上所述，與比卡魯胺聯合ADT治療方案相比，醋酸阿比特龍聯合潑尼松+ADT治療高危mHSPC能夠更快地控制患者的血清PSA及睪酮水平，延長患者進展至mCRPC時間，且未明顯增加影響患者生活及治療的不良反應，可成為現階段高危mHSPC的有效治療方案。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-07-01 修回日期：2024-09-24）

（編輯：梁明佩）