鹽酸布比卡因注射液與給藥器具相容性研究

摘 要 目的：考察鹽酸布比卡因注射液與給藥器具的相容性。方法：根據鹽酸布比卡因注射液臨床使用中可能接觸到的不同類型及不同材質的給藥器具，開展相容性研究。結果：經過可提取物試驗和浸出物試驗，各元素及有機物均未超過其每日允許暴露量，玻璃材質給藥器具未觀察到侵蝕脫片現象。結論：鹽酸布比卡因注射液在不同類型及不同材質給藥器具中均穩定。

關鍵詞 鹽酸布比卡因注射液 給藥器具 相容性

中圖分類號：R943； R971.2 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）19-0081-04

引用本文 施建國， 蔣宇丹. 鹽酸布比卡因注射液與給藥器具相容性研究[J]. 上海醫藥， 2024， 45（19）： 81-84； 89.

Study on the compatibility of bupivacaine hydrochloride injection with drug delivery devices

SHI Jianguo， JIANG Yudan

（Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the compatibility of bupivacaine hydrochloride injection with drug delivery devices. Methods： The compatibility study was carried out according to the drug delivery devices of the different types and materials that may be exposed to bupivacaine hydrochloride injection in clinical use. Results： The results met the requirements after extraction and leaching test. Conclusion： Bupivacaine hydrochloride injection is stable in different types and materials of drug delivery devices.

KEY WORDS bupivacaine hydrochloride injection； drug delivery devices； compatibility

鹽酸布比卡因注射液臨床上用于局部浸潤麻醉、外周神經阻滯和椎管內阻滯等[1-5]。其在臨床使用廣泛，涉及不同類型的給藥器具，包括局部浸潤麻醉用一次性注射器、一次性靜脈輸液器；硬脊膜外間隙阻滯用一次性硬膜外麻醉導管等。本研究根據鹽酸布比卡因注射液的用法，對一次性靜脈輸液器、一次性硬膜外麻醉導管及不同材質的一次性注射器與鹽酸布比卡因注射液的相容性進行考察，以確定其在臨床使用中的安全性。

1 材料與方法

1.1 儀器

1260液相色譜儀、1290/6470液相色譜質譜聯用儀及GC8890B/7077B氣相色譜質譜聯用儀（美國Agilent公司）；BT125D 電子天平（德國賽多利斯科學儀器有限公司）；Nexlon 1000電感耦合等離子體質譜儀（美國Perkin Elmer公司）。

1.2 試藥

鹽酸布比卡因注射液（上海禾豐制藥有限公司，規格10 mL∶75 mg，批號Y10200701、Y10200702、Y10200703）；葡萄糖注射液（山東齊都藥業有限公司，規格250 mL∶25 mg，批號8B20070504）。

1.3 給藥器具

全玻璃注射器（常州明陽玻璃制品廠，10 mL）；一次性無菌注射器[上海康德萊企業發展集團股份有限公司，10 mL，帶針，聚丙烯（PP）材質，批號K20210703]；一次性靜脈輸液針[上海康德萊企業發展集團股份有限公司，0.55 mL，帶針，聚氯乙烯（PVC）材質，批號C20200102]；一次性硬膜外麻醉導管（江蘇邁創醫療器械有限公司，PVC材質，批號2020608）。

1.4 方法

1.4.1 溶液制備

1）可提取物試驗用溶液的制備 鹽酸布比卡因注射液的pH為4.0～6.5[6]，提取試驗所用溶液（表1）在pH、極性等方面均嚴苛于鹽酸布比卡因注射液。

2）浸出物試驗用溶液的制備 取鹽酸布比卡因注射液1支，加入5 mL葡萄糖注射液中，混勻。

1.4.2 試驗方法

1）可提取物試驗 可提取物試驗模擬鹽酸布比卡因注射液在實際使用過程中可能遇到的極端條件進行，不同類型及不同材質給藥器具的提取條件及檢驗項目見表2。

可提取物試驗采用電感耦合等離子體-質譜法（掃描模式為Peak Hopping）對給藥器具中的元素進行測試；采用氣相色譜法-質譜法[以（5%）-二苯基（95%）-二甲基亞芳基硅氧烷共聚物為固定相的毛細管柱、程序升溫、掃描方式為SCAN45-550]對給藥器具中揮發物/半揮發物質、小分子有機物、多環芳烴類物質進行測試；采用液相色譜法-質譜法（ZORBAX SB-aq 3.0 mm×100 mm，3.5 mm，C18柱，照表3梯度洗脫，質譜掃描模式為SIM）對給藥器具中不揮發物質、2-巰基苯并噻唑、N-亞硝基類物質進行測試。根據提取試驗結果，選擇有檢出的物質進行方法學驗證和浸出物研究。

2）浸出物試驗 模擬臨床使用情況，分別用聚丙烯（PP）注射器和玻璃注射器抽取浸出物試驗用藥液10 mL，其中PP注射器分別不連接其他給藥裝置、連接聚氯乙烯（PVC）輸液針和連接PVC硬膜外麻醉導管，玻璃注射器不連接其他給藥裝置，之后均靜置30 min，模擬實際使用注射2 h，直至全部注射完，收集藥液。

2 結果

2.1 可提取物試驗

1）與全玻璃注射器可提取物研究 無機元素檢查試驗中檢出了Ni、Cu、Zn、Pb、Si元素；麻點檢測、亞甲基藍染色和掃描電子顯微鏡（SEM）對注射器內表面進行研究結果顯示，陽性對照樣品SEM測試觀察到侵蝕脫片現象，其他樣品均未發現侵蝕脫片現象。綜合提取結果，在模擬浸出實驗中將對終點模擬液進行30余種元素掃描，均未檢出超出限值的元素。

2）與一次性無菌注射器和一次性靜脈輸液針可提取物研究 檢查的無機元素和有機物均低于每日允許暴露量（PDE）值，試驗結果見表4。根據提取結果，考慮到鄰苯二甲酸二（2-乙基己）酯（DEHP）為注射器和靜脈輸液針中常見的增塑劑，雙酚A、抗氧劑1310為常見的抗氧劑，且這些物質檢出值相對較高或者PDE相對較低，因此選擇DEHP、雙酚A、抗氧劑1310 進行浸出物研究，并完成方法學驗證。

3）與一次性硬膜外麻醉導管可提取物研究 檢查的無機元素和有機物均低于PDE值，試驗結果見表5。考慮到抗氧劑1310為常見抗氧劑，DEHP為PVC材質常見增塑劑，環己酮為常用粘結劑，苯酞為常見添加劑且這些化合物檢出值相對較高或 PDE 相對較低，因此選擇抗氧劑1310、DEHP、苯酞、環己酮共4種化合物進行浸出物研究，并完成方法學驗證。

2.2 方法學驗證

根據提取試驗的結果評估，對環己酮、苯酞、雙酚A（BPA）、抗氧劑1310和鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）的檢查方法進行方法學驗證，專屬性良好，系統適用性、線性、檢測限、定量限、準確度、精密度等均符合中國藥典規定[10]。

2.3 浸出物試驗

在浸出物試驗中，鹽酸布比卡因注射液與葡萄糖注射液配伍后流經一次性注射器（2批注射器）以及流經（靜脈輸液針/硬膜外麻醉導管+注射器）；浸出物研究中未檢出超出限值的物質，玻璃材質給藥器具內表面均未觀察到侵蝕脫片現象（圖1）。經評估，浸出物測試結果符合藥品及配伍溶液與給藥器具的相容性研究要求[7-9]。

3 討論

目前國內外暫無專門關于給藥器具相容性研究的相關指導原則，本研究參考各注射液包材相容性研究指導原則[7-9]的基礎上開展給藥器具相容性試驗。本研究通過模擬臨床注射鹽酸布比卡因注射液，對鹽酸布比卡因注射液與多種給藥器具的相容性進行了全面的分析。對于在注射時與給藥器具接觸過程中可能產生的無機元素和有機物，我們通過液相色譜與質譜聯用法分析，經過可提取物和浸出物試驗，未檢測到超過PDE值的物質。因此，鹽酸布比卡因注射液臨床上與目前市場上常用材質的給藥器具均相容性好，使用穩定。但由于本研究中未收集市場上存在的所有材質的給藥器具，且不同廠家生產的給藥器具可能存在一定差異，因此，今后還會對此進行進一步研究。

參考文獻

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[10] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2020年版四部[M].北京： 中國醫藥科技出版社， 2020： 480-483.