國家藥品監督管理局批準注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉組合包裝上市

2024年5月20日，國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序批準1類創新藥注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉組合包裝（商品名：鼎優樂/XACDURO）上市。適應證為：用于治療18歲及以上患者由鮑曼-醋酸鈣不動桿菌復合體敏感分離株所致醫院獲得性細菌性肺炎（HABP）、呼吸機相關性細菌性肺炎（VABP）。

一、HABP/VABP及關注人群

肺炎多由感染引起，幾乎所有的致病微生物和寄生蟲都可能引起肺炎。總的來說，肺炎的發病和三方面因素關系比較大：人體免疫力減退、感染的病原體毒力較強以及感染的病原體數量較多。這里的“病原體”主要指細菌—事實上，肺炎最常見的原因就是細菌感染。其中，HABP、VABP是兩種比較典型的細菌性肺炎。

（1）HABP：指患者在住院期間（通常是入院48小時后）或出院48小時內發生的肺部細菌性感染，是院內感染的一種。HABP是嚴重的、可能危及生命的感染。

（2）VABP：為緩解呼吸衰竭等癥狀，提高搶救的成功率，臨床上有時需要對患者進行氣管插管或連接呼吸機等搶救設備“機械通氣”。若在氣管插管48～72小時后發生了細菌性肺炎，就稱為VABP。

鮑曼不動桿菌是HABP/VABP重要的致病菌。對我國大型綜合醫院HAP（醫院獲得性肺炎）病原學的調查結果顯示，鮑曼不動桿菌最多，占16.2%～35.8%；我國VAP（呼吸機相關性肺炎）患者主要見于ICU，其中鮑曼不動桿菌分離率高達35.7%～50.0%。

二、鮑曼不動桿菌感染的藥物治療

鮑曼不動桿菌是6大超級細菌“ESKAPE”（E：屎腸球菌；S：金黃色葡萄球菌；K：肺炎克雷伯菌；A：鮑曼不動桿菌；P：銅綠假單胞菌；E：腸桿菌）之一，目前的耐藥情況不可小覷。超級細菌也稱“多重耐藥性細菌”（MDRO），對多種抗菌藥物耐藥，治療難度大、死亡率高。2013年，美國疾病控制中心將多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）列入“嚴重威脅”等級；2019年，將耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）進一步升級為“緊急威脅”等級中的頭號耐藥菌。

鮑曼不動桿菌感染常用的一線抗菌藥物：①舒巴坦及含舒巴坦的β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑，包括舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林舒巴坦。舒巴坦鈉度洛巴坦鈉是一種新型的β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑。②第三、四代頭孢菌素類，如頭孢他啶、頭孢吡肟及其他β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑。③亞胺培南、美羅培南、帕尼培南和比阿培南等碳青霉烯類。對美羅培南敏感的分離株可對亞胺培南耐藥，反之亦然。所以，在用藥前應先確認分離株對不同碳青霉烯類藥物的敏感性。④環丙沙星、左氧氟沙星等喹諾酮類藥物。

鮑曼不動桿菌感染常用的二線抗菌藥物（僅用于耐藥菌）：①多黏菌素類，包括多黏菌素E、多黏菌素B。鮑曼不動桿菌易對多黏菌素耐藥，常需要與β內酰胺類或替加環素聯合應用。②替加環素、米諾環素、多西環素等四環素類。替加環素治療可能增加患者消化道不良反應。③阿米卡星、妥布霉素等氨基糖苷類，常與其他抗菌藥物聯合。④其他抗菌藥物，如復方磺胺甲噁唑、頭孢地爾（僅用于聯合方案）等。

目前，鮑曼不動桿菌對多數抗菌藥物的耐藥率均達50%以上，因此經驗地選用抗菌藥物治療很困難，臨床上通常根據患者的藥敏結果選用藥物。

三、注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉組合包裝

注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉的組合包裝對鮑曼不動桿菌有良好的活性，是鮑曼不動桿菌感染的一線用藥。其中，舒巴坦是一種β-內酰胺類抗菌藥物和β-內酰胺酶抑制劑，度洛巴坦是一種非β-內酰胺類的β-內酰胺酶抑制劑，可保護舒巴坦不被β-內酰胺酶降解。臨床前的試驗顯示，舒巴坦會被鮑曼不動桿菌分泌的D類β-內酰胺酶影響從而導致失活，而度洛巴坦作為D類β-內酰胺酶抑制劑，和舒巴坦聯合用藥可以恢復舒巴坦的抗菌活性。

該組合包裝的獲批基于一項全球性、Ⅲ期、注冊臨床研究：ATTACK研究（NCT03894046）。研究結果顯示：與多粘菌素E相比，用舒巴坦鈉/度洛巴坦鈉組合包裝治療對碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌感染患者，28天全因死亡率（主要終點）達到了統計學上的非劣效；同時，在臨床治愈率方面也有顯著提升。在后續臨床研究中，舒巴坦鈉/度洛巴坦鈉組合包裝表現出了良好的耐受性和安全性。

簡單來說，注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉組合包裝的上市，為鮑曼不動桿菌感染所致的HABP、VABP患者提供了新的治療手段。