太赫茲及DNA甲基化在醫學領域中的應用進展

摘 要 太赫茲技術已廣泛應用于生物腫瘤醫學檢測、電子通信、材料研發等領域。太赫茲波具有低電離性、無損傷性和特征頻譜（即指紋圖譜）等特點，為檢測生物大分子的空間構象和相互作用提供了一種新的技術手段。近年來，隨著納米顆粒在太赫茲檢測中的逐步應用，對各類燒傷、腫瘤等疾病的檢測趨于精確，特別是近年來甲基化技術對DNA的改造，以達到治療癌癥的預期。本文闡述目前國內外太赫茲技術在燒傷和腫瘤檢測、甲基化技術改造等方面的應用及展望。

關鍵詞 腫瘤；太赫茲；甲基化；檢測

中圖分類號：R73 獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）12-0001-04

引用本文 房立勇， 馬靚， 翁黎明. 太赫茲及DNA甲基化在醫學領域中的應用進展[J]. 上海醫藥， 2024， 45（12）： 1-4.

Advance in terahertz and DNA methylation in medicine

FANG Liyong1， MA Liang1， WENG Liming1

（Department of General Surgery of Fengcheng Hospital in Fengxian District， Shanghai 201411， China）

ABSTRACT Terahertz technology has been widely used in the fields of bio-oncology medical detection， electronic communication， and materials research and development. Terahertz waves have characteristics of low ionisation， non-invasiveness and characteristic spectrum（fingerprint pattern） and provide a new technical means for the detection of spatial conformation and interaction of biomacromolecules. In recent years， with the gradual use of nano-developed particles in terahertz detection， the detection of various types of burns， tumors and other diseases tends to be more accurate； especially in recent years， the methylation technology modifies the DNA in order to achieve the expectation of cancer treatment. This paper elaborates application and outlook of the current domestic and international terahertz technology in burns and tumor detection， methylation technology modification and other aspects.

KEY WORDS tumor； terahertz； methylation； detection

近十余年來太赫茲技術及DNA甲基化技術在生物醫學領域中的應用有長足進展，為疾病的診治提供了有益的幫助，是生物醫學走向6 G時代的重要基礎和核心技術。本文介紹太赫茲技術及DNA甲基化技術在醫學領域中的應用進展。

1 概述

太赫茲（terahertz，THz）是一種電磁波，在電磁波譜中介于微波和紅外線之間，被認為是電磁波中“最神秘的波段”，這一波段具有能量低，對物體損傷小、頻譜寬及穿透強的特點，也具有速度上的“瞬態特性”和識別上的“指紋特性”特點，在國防、天文、計算機通信領域中已有較為廣泛的研究和應用。近十余年來太赫茲技術生物醫療領域的應用也有了較多突破。

“太”是一個量詞，涵義為一萬億，太赫茲即指震蕩頻率為一萬億赫茲。目前，國際上對太赫茲波的標準定義是頻率位于0.1～10 THz、波長3 mm～30 μm的電磁波。因此，太赫茲波具有光學和電學的雙重特性[1]（圖1）。與紅外光譜相比，太赫茲波的頻率略低，其短波段與紅外光相重合，所以既往有學者將其稱為“遠紅外”。太赫茲的長波段與微波相重合，能夠覆蓋生物大分子、半導體等物質的特征譜。與CT、X線相比，太赫茲波輻射值小，輻射的光子能量低，因此較少對生物組織造成電離危害，是CT、X線檢查的良好取代技術。

“甲基化”是將人體內一些活性甲基化合物上的甲基進行催化轉移到其他化合物上的生理過程，主要是在DNA和蛋白質兩種物質上發生。對DNA或蛋白質進行化學修飾形成甲基化產物，改變其分子結構，從而影響其生理功能。由于許多生物大分子內的基團振動轉動和構象改變、生物分子與周圍分子和介質弱相互作用的振動頻率大多處于太赫茲范圍內，故在太赫茲波下能夠獲得其特殊的生物信息，即太赫茲波具有特殊的“指紋特性”。因DNA的特征能量與太赫茲位于同一頻率區域，故太赫茲波可以直接觀察到DNA的變化。

2 太赫茲波在醫學領域的應用

2.1 在創傷領域的應用

由于太赫茲技術的特性，其在活體組織中的應用具有局限性，其成像對比嚴重下降。Tseng等[3]通過太赫茲近場透射成像系統成功演示了裸鼠耳內血管的活體成像，該系統采用了波導照明和亞波長孔徑的近場掃描檢測，選擇 340 GHz 的工作頻率是為了以合理的信噪比達到更高的組織穿透深度；此外，還對穿過血管的功率透射近場模式進行了數值模擬，結果與測量結果十分吻合。Bajwa等[4]過對比核磁共振與太赫茲成像技術在大鼠部分厚度和全厚度燒傷模型中，以引起與燒傷嚴重程度相對應的獨特 TWC干擾，在270 min內，分別使用太赫茲成像系統和T2加權磁共振成像獲取了這兩種燒傷模型的太赫茲表面圖和磁共振成像圖像，結果顯示太赫茲反射率與在更大組織深度（>258 μm）分析的磁共振成像數據之間明顯存在很強的正相關性，磁共振成像和太赫茲結果還顯示出與燒傷水腫發病機制一致的雙相趨勢。Tewari等[5]介紹了一種對皮膚燒傷創面的太赫茲和可見光圖像進行配準以及校準太赫茲圖像數據的方法，在誘導燒傷后的435 min內采集了9只大鼠的部分和全厚度燒傷創面圖像后將太赫茲成像對比的未知結構與已知結構和可見光圖像中的損傷特征進行參照，可準確判斷燒傷的深度。

2.2 在皮膚惡性腫瘤中的應用

在皮膚惡性腫瘤中，尤以黑色素細胞瘤預后最差，皮膚黑色素瘤是惡性程度最高的皮膚腫瘤，轉移率高。太赫茲成像已被提出用于燒傷和皮膚癌的鑒定，然而，黑素細胞、黑素體、黑素含量和分布在決定人體皮膚太赫茲光學特性方面的作用尚未得到研究。Peralta等[6]使用太赫茲時域光譜法測量了來自亞洲、黑人和高加索供體的體外色素人類皮膚組織模型的光學特性，收集了不同時間間隔的光譜，用于提取太赫茲頻率下的吸收系數和折射率，研究結果顯示細胞分化程度和供體類型都會影響所測得的太赫茲光學特性。Li等[7]用透射模式太赫茲時域光譜系統對含有黑色素瘤的BALB/c小鼠皮膚組織切片進行成像，由于黑色素瘤的折射率和吸收系數均高于正常皮膚組織區域，因此在0.6～1.8太赫茲頻率區域能明確識別出黑色素瘤，進一步認為與正常區域相比，黑色素瘤的核酸密度更高、含水量更高、脂肪含量更低，這是黑色素瘤的折射率和吸收系數高于正常組織的主要原因，驗證了太赫茲時域光譜成像技術可用于黑色素瘤的診斷。

2.3 在咽喉癌術中邊緣確定中的應用

Li等[8]通過皮下注射建立5周齡雄性BALB/c裸鼠下咽癌移植模型，運用太赫茲時域光譜掃描腫瘤組織、正常組織和移植腫瘤的細胞旁組織，以確定腫瘤組織的范圍，結果顯示太赫茲技術能準確區分腫瘤組織和正常組織，并能靈敏地檢測鄰近組織的光譜變化。同樣Ke等[9]提取10例喉癌患者的新鮮喉癌組織，同時進行HE染色和太赫茲成像后，根據HE染色的病理結果，在顯微鏡下對每個喉癌組織樣本的腫瘤區域、癌旁區域和正常組織區域進行定位，結果顯示太赫茲成像圖和 HE 染色顯示的腫瘤區域形狀輪廓相似。在0.5～1.9 THz 頻率范圍內的太赫茲頻譜中，吸收系數和折射率值均遵循腫瘤>副癌>正常組織的順序。當太赫茲頻率為1.5 THz時，喉癌組織對太赫茲光波的吸收系數與細胞核百分比呈極高的正相關。Hz-TDS 可用于根據吸收系數和折射率確定喉癌的病理邊緣，而吸收系數和折射率的大小與細胞核的百分比有關。喉癌組織的分化程度可通過THz-TDS進行評估，表明太赫茲時域系統在喉癌術診斷中可更準確地確定術中邊緣方面。

2.4 在腦膠質細胞瘤中的應用

Gavdush等[10]運用明膠包埋法對26例患者的膠質瘤樣本進行研究，并根據進一步的組織學檢查結果進行分析，結果顯示完整組織與Ⅰ至Ⅳ級膠質瘤的太赫茲光學常數之間存在統計學差異，而水腫組織的響應與腫瘤類似。這和Yamaguchi等[11]的研究結果相似，證明了新切除的大鼠腦瘤（原位膠質瘤）反射強度比正常組織高，可更清楚的顯示腦組織周圍水腫。Wu等[12]運用水平掃描太赫茲連續波ATR成像系統小鼠腦組織中不同大小的U87膠質瘤區域和大鼠腦組織中相對較大的C6膠質瘤區域，都可清楚的與正常腦組織區分開來。太赫茲連續波ATR成像系統或許可作為生物組織無標記、高靈敏度成像的替代方法。

2.5 在乳腺癌中的應用

Bowman等[13]新鮮切除的乳腺癌腫瘤在0.15～3.5 THz范圍內的太赫茲成像和光譜特性，顯示新切除的乳腺癌腫物的THz 波成像和光譜特征在0.15～3.5 THz波范圍內。Bowman等[14]的研究顯示太赫茲成像可有效區分乳腺腫瘤中的癌組織、健康組織和脂肪組織，但在癌組織和纖維腺（健康）組織之間的對比度方面仍存在挑戰，使用太赫茲反射模式對三陰性乳腺癌模型進行成像，以檢驗對比劑在區分兩種組織類型方面的有效性。

2.6 在胃癌、肝癌與胰腺癌中的應用

胃癌作為消化道腫瘤中常見惡性腫瘤主要通過手術治療，但為了將胃的不同膜結構清楚地區分開來，以提供有效準確的切除范圍，Grigorev等[15]在反射模式下使用太赫茲時域光譜對各種胃正常組織和癌癥新鮮組織進行研究，顯示在0.2-THz的頻率范圍內，獲得了中度分化和低度分化胃腺癌以及漿膜和黏膜的折射率和吸收系數，所有癌癥組織都能與正常組織區分開來，其研究討論了所研究組織的形態對所獲得的光學特性的影響，結果表明，太赫茲時域光譜法具有區分腫瘤與正常漿液性和黏液性胃膜的潛力。因此，這種方法可應用于胃癌診斷。Shi等[16]首次將高分辨率太赫茲成像系統用于掃描非腫瘤鄰近組織切片和胃癌（GC）組織切片，結果表明，在非腫瘤鄰近組織中，黏膜下層的太赫茲透射率低于黏膜和肌層。在胃癌組織中，黏膜和黏膜下層的太赫茲透射率相近，這是由于發生癌變的黏膜透射率降低所致，認為胃黏膜和黏膜下層之間相似的太赫茲透射率可能預示著癌變的出現。

肝細胞癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，其檢測技術仍依賴穿透的CT、多普勒超聲（彩超）、MR及檢驗等。Duan等[17]將正常肝臟組織和 HCC 組織冷凍切成50 μm厚的切片，用蘇木精和伊紅染色法或太赫茲透射法對相鄰的兩個組織切片進行組織病理學檢查，并將太赫茲圖像與病理映射圖像進行比較，結果顯示HCC組織的透射率為0.15～0.25，典型HCC組織的透射率約為0.2。正常肝組織的太赫茲透射率略高于0.4，但影響因素很多，包括肝硬化程度、脂肪成分、冰凍切片中的冰晶和細胞凋亡，研究表明太赫茲成像可以檢測HCC組織。

胰腺癌作為“癌中之王”，其預后生存率較低，原因在其侵襲性較強，易導致周圍組織侵犯及遠處轉移。Brun等[18]利用太赫茲掃描獲得的信息可用于癌癥患者的管理及不同實體瘤的早期檢測。

2.7 太赫茲下的DNA甲基化

DNA的異常甲基化是一種眾所周知的致癌機制，也是一種常見的DNA化學修飾。因其特征能量與太赫茲位于同一頻率區域，故太赫茲波可直接觀察到DNA的變化。Cheon等[19]通過使用太赫茲時域光譜技術在癌細胞系基因組DNA的水溶液中監測分子共振，揭示了太赫茲區存在癌癥DNA的分子共振指紋，可用于分子水平的早期診斷。

甲基化胞苷是一種核苷，具有太赫茲特征能量，可引起DNA甲基化的分子共振，太赫茲輻射可影響DNA甲基化的程度。DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，其中甲基（CH3）基團附著在人類DNA的核堿基胞嘧啶上。對DNA甲基化的適當控制可導致對基因表達的適當調節。然而，通過異常DNA甲基化偏離受控基因轉錄的異常基因表達可能發生在癌癥或其他疾病中。Cheon等[20]在2023年一項研究中利用共振太赫茲輻射通過太赫茲去甲基化改變細胞中基因表達，運用酶聯免疫吸附試驗觀察到在有限光譜帶寬的1.6-THz輻射照射下SKMEL-3黑色素瘤細胞系中DNA整體甲基化程度的變化，共振太赫茲輻射可使活體黑色素瘤細胞去甲基化19%，且無明顯的嘌呤/近嘧啶位點出現，去甲基化比率與太赫茲輻射功率成線性比例。太赫茲去甲基化可下調FOS、JUN和CXCL8基因，這些基因參與癌癥和細胞凋亡通路，研究表明，太赫茲去甲基化有望成為一種基因表達調節劑。Cheon等[21]利用共振太赫茲輻射離解甲基-DNA 鍵并減少DNA的全局甲基化，研究了太赫茲輻照對DNA造成的損傷。通過M-293T DNA的去甲基化率隨輻照功率線性增加，最高可達 48%。脫甲基程度隨著暴露于太赫茲輻射而增加，10 min后達到飽和，其提供了太赫茲去甲基化的初步數據，并證明了太赫茲技術在高級癌細胞研究中的適用性，表明太赫茲去甲基化有望成為一種基因表達調節劑。

3 展望

太赫茲技術以其指紋特性、無損特性、快速識別創傷深度（瞬態特性）等優勢，在臨床實踐中可以無損快速地對生化指標及病理學標本進行檢測。隨著太赫茲成像技術的不斷發展、相關更高效對比劑的研發、組織中水份干擾的屏蔽、太赫茲在甲基化修飾NDA中的不斷進展，在可預見的將來，太赫茲技術將為醫療領域帶來更準確、更快速、更高效的實時檢測手段，將在無損臨床檢驗中發揮巨大的潛力，太赫茲甲基化技術的臨床應用將為醫學腫瘤領域帶來巨大的技術飛升。

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