正頜術中惡性高熱1例

[摘要]惡性高熱是全身麻醉過程中發生的一種罕見的危及生命的高熱反應，危害嚴重且術前診斷困難。在大多數病例報告中，惡性高熱最終通過高熱發生后進行的基因檢測得以確診。目前，丹曲林是治療惡性高熱唯一的特效藥，可以改善病例的預后。本文報道了l例發生于正頜術中的惡性高熱，因發現及時且早期應用丹曲林，最終得以治療成功，術后生化檢查也僅出現肌紅蛋白和肌酸激酶的輕微升高。

[關鍵詞]惡性高熱；丹曲林；麻醉；七氟烷；肌紅蛋白；肌酸激酶；正頜手術

[中國分類號]R782.05+4[文獻標志碼]B[doi]10.7518/hxkq.2024.2024200

惡性高熱是一種遺傳性疾病，表現為全身麻醉過程中進行性、危及生命的體溫升高。該病極為罕見，發生在口腔專科醫院者更少，但如果不及時識別和治療，會發生嚴重的并發癥最終導致死亡。其本質是惡性高熱易感患者對強效觸發劑，如琥珀膽堿和揮發性麻醉劑產生的一種惡性高代謝反應，典型的臨床特征包括高碳酸血癥、竇性心動過速、體溫迅速升高和全身肌肉僵硬。病理生理過程為：易感患者接觸觸發劑后，骨骼肌持續強直性收縮引起高代謝反應，導致橫紋肌溶解，酸中毒、高鉀血癥、肌紅蛋白尿，進一步可導致多器官功能障礙和死亡。作為一種蘭尼堿受體（ryanodine receptor，RYR）拮抗劑，丹曲林可直接阻斷骨骼肌細胞肌漿網內鈣離子的釋放，從而阻斷骨骼肌的收縮，是目前臨床上針對惡性高熱唯一的一種特異性治療藥物。我國惡性高熱的死亡率為73.5％。2024年1月筆者成功治療了1例正頜術中發生的惡性高熱，現進行報道。

1病例報告

1.1一般資料

患者，男，25歲，2024年1月因“腭裂術后咬合不良和面型欠佳”于四川大學華西口腔醫院人院治療，擬全麻下行正頜手術。患者予出生時發現腭裂及脊柱側彎，3歲時于全身麻醉下行腭裂整復術，圍術期無并發癥。除上述情況外，患者身體健康，否認惡性高熱家族史。查體，患者意識清醒，身高168 cm，體重66 kg，呼吸和循環系統未見異常，術前實驗室檢查結果正常。

1.2診治過程

患者進入手術室后監測生命體征，血壓（bloodpressure，BP） 123/75 mmHg，心率（heartrate，HR）101次份，脈搏氧飽和度（pulse oxy-gen saturation，SpO2）97％，腋窩體溫（axillary temperature，AT） 36.7℃。全身麻醉誘導采用咪達唑侖2 mg、丙泊酚130 mg、舒芬太尼20 ug、順阿曲庫銨8 mg，隨后經鼻行氣管插管術。插管后開始機械通氣，持續監測呼氣末二氧化碳（endtidal carbon dioxide，PetCO2）。調整通氣參數使PetCO2維持在35 mmHg，并以2％-3％七氟烷持續吸入和舒芬太尼間斷靜脈推注維持全身麻醉（圖1），正頜手術進行順利。

誘導75 min后，患者PetCO2升高至52 mmHg，AT升高至36.8℃，HR升高至112次份。發現上述情況后，嘗試尋找可能存在的原因，聽診雙肺未聞及哮鳴音，也未發現氣道壓力升高和插管過深。約8 min后，當監護儀提示PetCO2超出測量范圍時，高度懷疑患者發生了惡性高熱。立即關閉七氟烷揮發罐，以高流量純氧進行手動過度通氣，并更換呼吸回路。過度通氣2 min后，監護儀顯示PetCO2為96 mmHg，AT為37.0℃，HR為116次／分，為了完全清除七氟烷，更換了一臺備用麻醉機，并聯系四川大學華西醫院運送藥物丹曲林。誘導后95 min，當AT升至38.1℃時，給予冰袋物理降溫，并立即進行動脈穿刺置管監測動脈血壓及導尿，采集靜脈血進行生化檢查。誘導后107 min，第1次血氣分析顯示呼吸性酸中毒，pH為7.26，CO2分壓為56 mmHg，堿剩余（base excess，BE）為，2，無低氧血癥（動脈血氧分壓為486 mmHg）和高鉀血癥（鉀4.5 mmol/L）。誘導115 min后AT升至38.9℃，2 min后靜脈推注丹曲林70 mg，隨后持續靜脈泵注丹曲林共50 mg。此后，患者的AT、PetCO2和HR逐漸下降至正常范圍。誘導147 min后，再次做血氣分析顯示呼吸性酸中毒已經得到糾正（pH為7 407，CO2分壓為36.5 mmHg，BE為-1）。誘導200 min后，監護儀顯示PetCO2為44 mmHg，AT為37.0℃，HR為87次份，BP為131/74 mmHg。3 min后，患者意識完全清醒，拔管后送到麻醉后恢復室。

誘導后95 min做的生化檢查顯示肌酸激酶（creatine kinase，CK）正常。惡性高熱發生后約28 h，患者肌紅蛋白升高至96.62 ng/mL（參考范圍lt;70 ng/mL），第二天早上下降至48.71 ng/mL。惡性高熱發生后約45 h，CK升高至348 U/L（參考范圍50-310 U/L），第二天早上降至152 U/L。患者于惡性高熱發生的10d后出院，除CK、肌紅蛋白輕度一過性升高、靜脈炎和肌肉疼痛外，未出現其他并發癥。出院后，經患者同意進行了基因測序，檢測到l型蘭尼堿受體（ryanodine receptor 1，RYRl）基因c.7354Cgt;T突變。

2討論

惡性高熱是一種罕見的、具有高致死率的高代謝反應，由全身麻醉過程中使用的觸發劑誘發。惡性高熱的易感患者在未接觸觸發劑的情況下無任何臨床表現，因此術前診斷非常困難。目前報道的大多數惡性高熱病例都由RYR1、CACNAIS和STAC3三個基因的突變導致。2018年一項研究顯示，722個獨立的家族中發現了546個家族至少存在一個致病性、可能致病性或潛在致病性RYR1基因突變。本病例術后基因檢測發現了RYR1基因的c.7354Cgt;T突變，從而明確了惡性高熱的診斷。經查閱文獻，尚未檢索到RYR1基因的c.7354Cgt;T突變所致的惡性高熱的病例報道。本病例的臨床表現及治療過程可以給后續研究者研究不同突變點位與惡性高熱臨床特征（發病時間、嚴重程度等）之間的關系提供一定的參考。

惡性高熱的高代謝反應發生的時間是難以預測的，從暴露于觸發劑后的幾分鐘到幾個小時不等。本例患者的觸發劑為七氟烷，Hopkins報道，從七氟烷誘導到惡性高熱發作的時間的中位數為60 min （10-210 min）。目前關于暴露于觸發劑后個體間惡性高熱的發作時間與嚴重程度存在差異的內在原因的研究很少。Carpenter等對504個個體和23個RYR1突變的肌肉樣本進行了體外攣縮試驗，結果表明不同RYR1變異的惡性高熱表型存在顯著差異，如p.R163C、p.G341R、p.R2163H、p.R2435H、p.R2454H、p.D3986E、p.G3990V和p.T48261突變對咖啡因的反應明顯強于p.G2434R，而p.G2434R之前被認為是相對溫和（收縮更弱／反應時間更長）的突變。本病例檢測到RYR1基因的c.7354Cgt;T突變，其對應的氨基酸變化為pR2452T。本病例的突變不是上述研究中的23個RYR1突變之一，經過文獻回顧，也未能找到證據來確定該突變所致的惡性高熱是輕微的還是嚴重的。筆者認為，除了基因突變的點位外，還有其他因素與惡性高熱的發作時間和嚴重程度有關，如觸發劑類型、患者年齡、性別及干預時間等。針對一個患者而言，其突變點位、年齡和性別都是不可改變的因素，因此，在惡性高熱發生后，及時采取干預措施，如消除觸發劑和盡快使用丹曲林，才是至關重要的。

惡性高熱最常見的首發和特異性的體征是高碳酸血癥、竇性心動過速、咬肌痙攣，體溫異常也是一個相對早期的體征。在本病例中，PetCO2的升高和竇性心動過速是在吸人七氟烷70 min后出現的，同時這也是導致高度懷疑惡性高熱的兩個初始特征，但在整個過程中，咬肌痙攣和全身肌肉僵硬都未出現。2020年惡性高熱指南指出，一旦出現CO2生成和心率增加，并排除其他原因，應予以診斷為疑似惡性高熱并開始治療。根據指南，筆者在觀察到PetCO2升高和竇性心動過速后即考慮到惡性高熱的可能性并開始治療，這也是本病例治療成功的關鍵所在。本例患者在給予丹曲林之前，PetCO2和HR均明顯下降，表明清除七氟烷對惡性高熱是有效的。學者也報道了不使用丹曲林就治療成功的惡性高熱病例。Abolkhair等報道了1例經RYR1基因測序證實的惡性高熱病例，該病例僅靠停用七氟烷即緩解了惡性高熱癥狀。綜上，筆者認為丹曲林的使用是治療惡性高熱的重要措施，而清除觸發劑也是極其重要的，是惡性高熱治療的前提條件，同時，純氧過度通氣和主動降溫等其他對癥支持措施也非常重要。

丹曲林是治療惡性高熱的唯一特效藥。1970年，Britt等報道惡性高熱僅對癥治療的生存率為36％。我國惡性高熱的死亡率為73.5％，明顯高于日本5.9％的死亡率，這可能與是否使用丹曲林及使用的時間相關。從首次出現惡性高熱癥狀到首次使用丹曲林的時間間隔的延長會增加惡性高熱并發癥的發生。在本病例中，從懷疑診斷到注射丹曲林的時間間隔僅為34 min，比其他許多發生了嚴重并發癥的病例的藥物使用間隔時間要短得多，術中及術后患者的血流動力學穩定，血鉀、肌鈣蛋白和腎功能檢查均正常，肌紅蛋白和CK術后略有升高，次日即降至正常范圍。Miyazaki等報道的1例及時治療的病例顯示，在惡性高熱開始30 nun后總共給予了患者3.6 mg/kg丹曲林，患者在ICU住院期間未出現意識障礙、低血壓、血鉀升高、代謝性酸中毒或肌紅蛋白尿。包括本病例在內的這些病例，都表明了及時識別并給予特異性治療對于惡性高熱是非常重要的，可以減少惡性高熱的并發癥和嚴重程度，提高患者的生存率。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。