新型磁共振波譜技術的進展和應用

王祖強，馮凡哲

解放軍第三軍醫大學學員旅八隊，重慶 400038

MRS在最近30年內已經被廣泛用于人體組織代謝的研究以及相關器官病理生理的診斷。MRS測出的數據可以提供相關診斷信息。本文中提到的質子譜（1H），碳譜（13C）、磷譜（31P）、鈉譜（23Na）等在人體組織的研究方面，可以涵蓋包括心、腦、肝等重要器官；在相關器官病理生理方面，其相關數據可以提供糖代謝、能量代謝、細胞膜轉運等情況，從而對臨床診斷提供有價值的信息。本文對此做一綜述。

1 基本原理

1.1 MR

1946年Bloch和Purcell分別發現在射頻 （無線電波0.1～100 MHz，106～109μm）的電磁波能與暴露在強磁場中的磁性原子核相互作用，引起磁性原子核在外磁場中發生磁能級的共振躍遷，從而產生吸收信號，他們把這種原子對射頻輻射的吸收稱為磁共振（magnetic resonance，MR）。

1.2 MRS

1.2.1 化學位移 1947年Proctor指出原子核的共振頻率與它的化學環境密切相關，化學環境的改變可使某種原子核在Larmor共振頻率的基礎上有稍微的偏移，這種現象稱之為化學位移。MRS就是利用磁共振現象和化學位移作用對特定原子核及其化合物進行分析，其特征性參數為磁共振頻率、峰值、半高寬、峰下面積等。

1.2.2 耦合常數 耦合常數是化學位移之外MRS的另一個重要信息，所謂耦合指的是鄰近原子核自旋角動量的相互影響，這種原子核自旋角動量的相互作用會改變原子核自旋在外磁場中進動的能級分布狀況，造成能級的裂分，進而造成MRS中的信號峰形狀發生變化，通過解析這些峰形的變化，可以推測出分子結構中各原子之間的連接關系。

1.2.3 信號強度 信號強度是MRS的第三個重要信息，處于相同化學環境的原子核在磁共振譜中會顯示為同一個信號峰，通過解析信號峰的強度可以獲知這些原子核的數量，從而為分子結構的解析提供重要信息。表征信號峰強度的是信號峰的曲線下面積積分，這一信息對于氫譜尤為重要。

2 碳譜（13C）

2.1 技術原理

早期的磁共振譜主要集中于氫譜，這是由于能夠產生磁共振信號的1H原子在自然界豐度極高，由其產生的磁共振信號很強，容易檢測。但13C的磁共振信號只有氫的1/6 000，這說明不同原子核在同一磁場中被檢出的靈敏度差別很大。13C的天然豐度只有12C的1.108%。由于被檢靈敏度小，豐度又低，因此檢測13C比檢測1H在技術上有更多的困難，直到20世紀70年代中期脈沖傅里葉變換磁共振儀（pulsed Fourier transform MR spectrometer，PFT）的出現，使13C 磁共振的研究得以迅速開展，碳譜才逐漸進入了臨床應用[1]。用一定寬度的強而短的射頻脈沖輻射樣品，樣品中所有被觀察的核同時被激發，并產生一響應函數，它經計算機進行傅里葉變換，仍得到普通的磁共振譜。傅里葉變換儀每發射脈沖一次即相當于連續波的一次測量，因而測量時間大大縮短。即使這樣，13C信號仍然較弱，噪音較大。目前，提高靈敏度的較可靠的方法稱為質子退耦（proton decoupling），利用質子退耦技術可以顯著提高信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）[2]。

2.2 臨床應用

Gruetter等[3]利用高場強動物磁共振系統（high field animal MR systems）實現了動物在體碳譜測定，這是首次實現體內碳譜測定。Ross等[4]利用葡萄糖和醋酸鹽注射或口服，對超過100例患者（包括新生兒、青少年和老年人）腦部進行了1.5T MRS碳譜測定，并發現了新的NAA合成障礙等現象，這一成功為碳譜的臨床應用奠定了基礎。

3 磷譜

3.1 技術原理

磷元素是機體中重要的營養元素，且31P的含量相對較低，占人體總重的1.0%～1.1%。且MR的敏感度為1H的6%左右。但生物體內有許多磷化合物參與細胞的能量代謝，這其中包括腺苷三磷酸、磷酸肌酸、磷酸二酯和聚異氰酸酯等。31P–MRI的基本原理就是通過測定人體中磷代謝產物從而對疾病診斷提供幫助。31P–MRI是能夠精確測定機體正常狀態或病理狀態下人體中磷代謝產物的濃度下能量代謝含量及其變化的有效方法，可為臨床疾病的診斷提供依據。

3.2 臨床應用

不同情形下，在嬰兒腦細胞內的新陳代謝的31P–MRI波譜研究中。Cady等[5]發現腺苷三磷酸、磷酸肌酸、磷酸二酯和無機正磷酸鹽（聚異氰酸酯）的光譜靈敏度峰值的特性曲線總與5-磷酸核糖的峰值一起出現。Cady等[5]發現大腦正常的嬰兒聚合酶鏈反應與聚異氰酸酯的磁共振波譜信號比（PCr/Pi）為1.7左右（與濃度有關），而生產時嚴重窒息的嬰兒的PCr/Pi比值在0.2~1.0范圍內，且比率會隨著他們的臨床情況的改善而增大。對其中生產時缺氧的兩個嬰兒使用甘露醇劑會使得這個比率增大。嬰兒的異常31P波譜測試可早于腦超聲波檢測，臨床中磷譜可用于對腦畸形兒的早期診斷。另外磷譜還可用于肝功能測量[6]，有利于臨床中的診斷及治療。

4 鈉譜

4.1 技術原理

23Na-MRI已經是被廣泛認同的臨床診斷工具，23Na-MRI成像中的SNR比1H-MRI成像中的要低得多，主要因為水質子和鈉離子在人體內的含量不同和低螺旋比。短縱向弛豫時間（T1）依次為25～30 ms，重復率非常高，這部分彌補了低的SNR，即使將重復率（TR）調至較長，以使得鈉離子組織濃度（TSC）定量化且不會修正弛豫時間。鈉離子的橫弛豫時間（T2）非常快，且在大多數生物組織和凝膠劑中呈雙指數。部分鈉離子在與蛋白質作用時呈非均質性。在非常有序的環境下，例如軟骨或凝膠劑中[7]，60%的信號為短的T2，時間是1～2 ms，剩余 40%的信號為較長 T2，為 20～30 ms。 在大多數生物組織中，快速弛豫部分所占比例小于60%，但T2仍會造成大信號損耗。將TSC的回波時間（TE）依次量化為0.2～0.4 ms，是為了使T2損耗降低至總信號的5%～10%。為了得到更好的SNR，這需要短的TE，但同時造成難以用梯度調回至SNR更好的反射序列。解決這個問題的方法之一是使用三維投影成像（3D-Pi）方法[8]。

3D-Pi序列總不需要選擇脈沖，也不需要切片選擇梯度沖調焦距或相位編碼梯度脈搏。因此，可在激發脈沖生成有效，即僅僅在被發送與接受間的脈沖持續時間和翻轉時間限制的TE后，立即開始采集信號。為了減少完整的3D-Pi圖像中在數據讀出期間使用恒定投影梯度所產生的大量干擾，投影可以使用隨時間變化的梯度被旋轉為螺旋形，這種方法已被成功運用于人體定量鈉離子組織濃度。細胞內鈉離子濃度增加和細胞間隙增大都不是癌細胞的獨有特征。在被浸泡的器官和一些動物模型細胞內外的鈉離子可以與位移試劑分離并僅僅存在于細胞外，但因為所有合適的位移試劑都是有毒的，因此不能用于人體內研究。Ouwerkerk等[8]建議使用三倍量子過濾（The Triple Quantum Filtered，TQF）的23Na 核磁共振方法作為替代的方法以隔離細胞內和細胞外的鈉離子。TQF可以對細胞外信號起到一定的抑制作用，腫瘤細胞內鈉離子的特殊變化增強，但是這種過濾器測試SNR的價格非常昂貴，且會花費更長的掃描時間以及降低分辨度，T2對TQF信號的依賴性也使定量化更加復雜。在沒有找到一種可靠的專門定量細胞內鈉離子的方法之前，我們依然可以使用23Na–MRI，但需結合一張相關病灶1H–MRI的綜合草圖[9]，可對相關診斷提供依據。

4.2 臨床應用

23Na-MRI在癌癥診斷中已經得到比較廣泛的應用。增殖的細胞中鈉離子含量異常高，這是因為Na+/H+運輸動力[10]和pH值被改變導致細胞內鈉離子濃度增加10～15 mmol/L。在細胞膜上的Na+泵可以確保鈉離子濃度恒定保持在約為140 mmol/L。因此，通過新生血管和增加腫瘤細胞間隙也會導致腫瘤內TSC增加。使用Na23-MRI定量技術，Ouwerkerk等[7]發現相對于健側腦組織，惡性腦腫瘤中的鈉離子組織濃度增加50%，同樣在惡性胸部腫瘤中，也發現相似的情況。Ouwerkerk等[7提]出上述內容可通過增強顯影劑-核磁共振成像（CE-MRI）。23Na-MRI對于增大的細胞外體積和細胞內變化有著獨特的靈敏性，其可以為保證高分辨率CE-MRI掃描提供有用信息。

近年來，隨著MRS技術的迅速發展，新型MRS已從實驗室研究轉入臨床應用階段，雖然敏感度仍然較低，但相信在未來MRS將在一些疾病的病理生理變化、早期診斷、預后和療效的判斷中具有越來越重要的意義。

[1]Philip AJ,Gorin,Mytoskm A.Further studies on the assignment of signals in13C magnetic resonance spectra of aldoses and derived methyl glycosides[J].Can JChem,1975,53(8):1212-1223.

[2]Overhauser A.Paramagnetic relaxation in metals[J].Phys Rev,1953,89:689-700.

[3]Gruetter R,Adriany G,Choi IY,et al.Localized in vivo13C NMR spectroscopy of the brain[J].NMR Biomed,2003,16(6-7):313-338.

[4]Ross B,Lin AP,Harris K.Clinical experience with13C MRS in vivo[J].NMR Biomed,2003,16(6-7):358-369.

[5]Cady EB,Costello AM.Non-invasive investigation of cerebral metabolism in newborn infants by phosphorus nuclear magnetic resonance spectroscopy[J].Lancet,1983,1(8333):1059-1062.

[6]劉于寶,梁長虹,張忠林,等.31P-MR波譜成像在肝臟的初步臨床應用研究[J].實用放射學雜志,2006,22(4),417-420.

[7]Ouwerkerk R,Morgan RH.Sodium magnetic resonance imaging:from research to clinical use[J].JAm Coll Radiol,2007,4(10):739-741.

[8]Ouwerkerk R,Bleich KB,Gillen JS,et al.Tissue sodium concentration in human brain tumors as measured with23Na MR imaging[J].Radiology,2003,227(2):529-537.

[9]Thulborn KR,Davis D,Snyder J,et al.Sodium MR imaging of acute and subacute stroke for assessment of tissue viability[J].Neuroimaging Clin N Am,2005,15(3):639-653.

[10]Reshkin SJ,Bellizzi A,Caldeira S,et al.Na+/H+exchanger-dependent intracellular alkalinization is an early event in malignant transformation and plays an essential role in the development of subsequent transformation-associated phenotypes[J].Faseb J,2000,14(14):2185-2197.