冠心病合并2型糖尿病病人擇期PCI術后糖化血紅蛋白水平與氯吡格雷抵抗的相關性

摘要目的：探究冠心?。–HD）合并2型糖尿病（T2DM）病人擇期冠狀動脈介入治療（PCI）術后糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與氯吡格雷抵抗的相關性。方法：回顧性選取2020年6月—2023年6月在貴州醫科大學附屬醫院心內科擇期接受PCI治療的108例CHD合并T2DM病人，年齡40～75歲，分為氯吡格雷抵抗組（45例）與氯吡格雷敏感組（63例）。收集一般資料、HbA1c指標等相關數據，并利用SPSS 23.0統計軟件進行數據統計分析。應用Spearman相關性分析法探討HbA1c與其他影響CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的危險因素的關系。使用多因素Logistic回歸模型，分析HbA1c水平與氯吡格雷抵抗發生風險的獨立相關性。對影響CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的因素進行亞組分析。應用樣條函數與Logistic回歸相結合的限制性立方樣條法分析HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。結果 ：1）氯吡格雷抵抗組糖尿病病程、HbA1c、空腹血糖（FPG）、C反應蛋白（CRP）、三酰甘油（TG）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平明顯高于氯吡格雷敏感組（P＜0.01）；兩組在血小板（PLT）、紅細胞計數（RBC）、白細胞計數（WBC）等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。2）糖尿病病程、FPG、CRP、TG、cTnI與HbA1c呈正相關（P＜0.001）。3）多因素Logistic回歸模型分析結果表明，HbA1c水平與氯吡格雷抵抗發生風險存在獨立相關性（P＜0.001）。4）對影響CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的指標依據臨床意義或中位數的切點進行亞組分析，結果顯示，在糖尿病病程、FPG、TG、cTnI亞組中，HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗的相關性穩定存在，且亞組間不存在交互作用（P交互＞0.05）；在CRP亞組內無明顯相關性（P＞0.05），亦無明顯交互作用（P交互＞0.05）。5）應用樣條函數與Logistic回歸相結合的限制性立方樣條法分析HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的關系。結果顯示：無論是男性還是女性，HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗均存在非線性劑量-反應關系（P＜0.05），且呈正相關關系。結論：CHD合并T2DM病人擇期PCI術后出現氯吡格雷抵抗組的HbA1c水平明顯高于氯吡格雷敏感組，HbA1c水平與CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗之間存在獨立相關性，呈正相關。

關鍵詞冠心??；2型糖尿病；冠狀動脈介入治療；糖化血紅蛋白；氯吡格雷抵抗

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.015

Correlation Between Glycosylated Hemoglobin Level and Clopidogrel Resistance in Patients with Coronary Heart Disease Complicated with Type 2 Diabetes Mellitus after Elective PCI

GAO Changli LI Ping

1.Clinical College of Medicine， Guizhou Medical University， Guiyang 550004， Guizhou， China; 2.Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Guiyang 550004， Guizhou， China

Corresponding AuthorLI Ping， E-mail： linping7@medmail.com

AbstractObjective：To investigate the correlation between the level of hemoglobin A1c（HbA1c） and clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease（CHD） and type 2 diabetes mellitus（T2DM） after elective coronary intervention（PCI）.Methods：A total of 108 patients with CHD and T2DM，ranging in age from 40 to 75 years old，who underwent elective PCI in the Department of Cardiology of our hospital from June 2020 to June 2023，were retrospectively selected and divided into clopidogrel resistance group（45 cases） and clopidogrel sensitive group（63 cases）.General data，HbA1c index，and other related data were collected，and SPSS 23.0 statistical software was used for statistical analysis.Spearman correlation analysis was used to investigate the relationship between HbA1c and other risk factors affecting clopidogrel resistance in CHD patients with T2DM after PCI.Multivariate Logistic regression models were used to analyze the independent association between HbA1c levels and the risk of clopidogrel resistance.The factors influencing clopidogrel resistance in CHD patients with T2DM after PCI were analyzed in subgroups.The relationship between clopidogrel resistance in T2DM patients with HbA1c and CHD after PCI was analyzed by restricted cubic spline method combined with Logistic regression.Results：Comparing the general data of the two groups of patients showed：that the levels of HbA1c， duration of diabetes，fasting plasma glucose（FPG），C-reactive protein（CRP），triglyceride（TG），and cardiac troponin I（cTnI） in clopidogrel resistant group were significantly higher than those in clopidogrel sensitive group（P＜0.01）.There were no significant differences in platelets（PLT），red blood cell（RBC），and white blood cell（WBC）.Spearman correlation analysis was used to analyze the relationship between HbA1c and other risk factors affecting clopidogrel resistance in CHD patients with T2DM after PCI.The results showed that duration of diabetes，FPG，CRP，TG，cTnI were positively correlated with HbA1c（P＜0.001）.Multivariate Logistic regression model analysis showed that HbA1c level was independently correlated with the risk of clopidogrel resistance（P＜0.001）.Subgroup analysis was performed for indicators affecting clopidogrel resistance in CHD patients with T2DM after PCI according to clinical significance or median tangential point.The results showed that in duration of diabetes，FPG，TG，and cTnI subgroups，the correlation between HbA1c and clopidogrel resistance in T2DM patients with CHD after PCI remained stable，and there was no interaction between the subgroups（P interaction＞0.05）.There was no significant correlation in CRP subgroup（P＞0.05） and no significant interaction（P＞0.05）.Restricted cubic spline method combined with Logistic regression was used to analyze the relationship between HbA1c and clopidogrel resistance in CHD patients with T2DM after PCI.There was a nonlinear dose-response relationship between HbA1c and clopidogrel resistance after PCI inT2DM patients with CHD（P＜0.05），and there was a positive correlation.Conclusion：The level of HbA1c in clopidogrel resistance group after CHD combined with T2DM elective PCI was significantly higher than that in clopidogrel sensitive group，and there was an independent and positive correlation between HbA1c level and clopidogrel resistance in CHD combined with T2DM patients after PCI.

Keywordscoronary heart disease; type 2 diabetes; coronary interventional therapy; glycosylated hemoglobin; clopidogrel resistance

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病也被稱為冠心?。╟oronary heart disease，CHD），是全球范圍內心血管疾病的主要表現［1］。根據全球疾病負擔研究報告，2019年全球CHD負擔達1.97億例，死亡人數達914萬例，已成為一個嚴重的全球健康問題［2］。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是一種非手術血運重建方法，通常用于恢復冠狀動脈血流［3］。但接受PCI治療的CHD病人仍有可能發生復發性心絞痛、復發性急性心肌梗死、中風和死亡等嚴重心臟不良事件［4-5］。氯吡格雷通過阻斷血小板上的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）P2Y12受體來抑制血小板聚集，以

預防CHD病人心臟不良事件的發生。氯吡格雷反應不足導致血小板抑制下降，這被稱為氯吡格雷抵抗［6］。相關報道顯示，氯吡格雷抵抗的發生率較高，已達20.5%左右［7］，目前并未得到很好的解決。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種由內分泌紊亂引起的常見慢性代謝性疾病。T2DM會加速動脈粥樣硬化的發展，進而引發心血管疾病，但這很大程度上

取決于長期血糖水平［8］。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）濃度主要受長期血糖水平的影響，可以反映大約2～3個月的血糖狀態［9］。游離HbA1c除了可以指示長期血糖水平外，還可以增加C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、氧化應激和血液黏度，這些過程通過對血管內皮細胞的損傷共同加速心血管疾病的進展［10-11］。

HbA1c水平對各種糖尿病相關并發癥具有預測價值，并已被廣泛認可為T2DM病人血糖控制的指標。然而，其有效性在伴有心血管疾病，特別是CHD的病人中缺乏足夠的說服力或一致性。因此，本研究將HbA1c作為主要檢測指標，觀察CHD合并T2DM病人擇期PCI術后HbA1c的水平變化，探討其水平與氯吡格雷抵抗的相關性，為臨床提供有價值的預測氯吡格雷抵抗發生的影響因子，以期改善氯吡格雷抵抗水平并降低其發生率。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2020年6月—2023年6月在貴州醫科大學附屬醫院心內科擇期接受PCI治療的108例CHD合并T2DM病人，年齡40～75歲。本研究經貴州醫科大學附屬醫院倫理委員會審批（批號：2024倫審第178號），并獲得病人或其監護人知情同意。

納入標準：1）符合CHD的診斷標準［12］，且經冠狀動脈造影確診；2）具有胸悶、胸痛等臨床表現。

排除標準：1）存在抗血小板藥物治療禁忌證或氯吡格雷使用禁忌證；2）存在血液系統疾病或惡性腫瘤；3）合并肝、腎功能異常等情況。

1.2一般資料

回顧性收集病人的一般資料，包括年齡、性別、體質指數（body mass index，BMI）、文化程度、戶籍狀態、吸煙史、飲酒史、高血壓史、高脂血癥史、糖尿病病程、既往PCI治療史等。

1.3實驗室指標檢測

血液樣本檢測：清晨空腹狀態下，抽取所有入組病人前臂肘靜脈血。使用全自動血細胞分析儀、全自動生化分析儀等檢測實驗室指標。

實驗室指標：HbA1c、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、血小板計數（PLT）、紅細胞計數（red blood cell，RBC）、白細胞計數（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、CRP、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）。

1.4氯吡格雷抵抗的診斷與分組

根據ADP誘導的血小板聚集抑制率將病人分為氯吡格雷敏感組（對ADP誘導的PLT聚集抑制率≥40%）和抵抗組（對ADP誘導的PLT聚集抑制率＜40%）［13］。

1.5統計學處理

利用SPSS 23.0統計軟件進行數據統計分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；定性資料使用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。應用Spearman相關性分析探討HbA1c與其他影響CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的危險因素的關系。將單因素分析中P＜0.05或具有臨床意義的變量納入多因素Logistic回歸模型，并逐步排除存在共線性的混雜因素，分析HbA1c水平與氯吡格雷抵抗發生風險的獨立相關性。對影響CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的因素進行亞組分析。應用樣條函數與Logistic回歸相結合的限制性立方樣條法分析HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組臨床資料比較

兩組在年齡、性別、BMI、文化程度、戶籍狀態、吸煙史、飲酒史、高血壓史、高血脂史、既往PCI治療史等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）；氯吡格雷抵抗組糖尿病病程、HbA1c、FPG、CRP、TG、cTnI水平明顯高于氯吡格雷敏感組（P＜0.01）；兩組在PLT、RBC、WBC、Hb、TC、LDL-C、HDL-C方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2HbA1c與其他影響CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的危險因素的相關性分析

應用Spearman相關性分析探討HbA1c與其他影響CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的危險因素的關系，結果顯示，糖尿病病程、FPG、CRP、TG、cTnI與HbA1c呈正相關（P＜0.001）；PLT、RBC、WBC、Hb、TC、LDL-C、HDL-C與HbA1c無相關性（P＞0.05）。詳見表2。

2.3HbA1c水平與氯吡格雷抵抗發生風險的獨立相關性

將單因素分析中P＜0.05或具有臨床意義的變量納入多因素Logistic回歸模型，并逐步排除存在共線性的混雜因素，最終校正年齡、性別、BMI、PLT、RBC、WBC、CRP、LDL-C、HDL-C、FPG、TG、cTnI等協變量（模型5）后，HbA1c水平與氯吡格雷抵抗發生風險仍存在獨立相關性［OR＝1.56，95%CI（1.24，2.13），P＜0.001］。按照臨床意義將HbA1c轉化為二分類變量后，與≤6.00%的HbA1c水平比較，＞6.00%的HbA1c水平與氯吡格雷抵抗發生風險存在獨立相關性［OR＝1.76，95%CI（1.34，2.65），P＝0.001］。與HbA1c最低的五分位數（Q1）組比較，隨著HbA1c水平逐漸升高（Q2～Q5），相關性效應值分別為［OR＝1.56，95%CI（1.34，2.37），P＜0.001；OR＝1.95，95%CI（1.54，2.73），P＜0.001；OR＝2.18，95%CI（1.81，3.18），P＜0.001；OR＝2.71，95%CI（2.14，4.12），P＜0.001］，趨勢性檢驗存在統計學意義（P_趨勢＜0.001）。詳見表3。

2.4CHD合并T2DM病人PCI術后HbA1c水平及其與氯吡格雷抵抗相關性的亞組分析

對影響CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的指標依據臨床意義或中位數的切點進行亞組分析。在糖尿病病程、FPG、TG、cTnI亞組中，HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗的相關性穩定存在，且亞組間不存在交互作用（P交互＞0.05）；在CRP亞組內無明顯相關性（P＞0.05），亦無明顯交互作用（P交互＞0.05）。詳見表4。

2.5HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的關系

應用樣條函數與Logistic回歸相結合的限制性立方樣條法分析HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的關系，以HbA1c為橫軸，預測OR值為縱坐標，上下虛線代表95%CI。結果顯示：無論是男性還是女性，HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗均存在非線性劑量-反應關系（P＜0.05），HbA1c水平與CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗的風險呈正相關。詳見圖1。

3討論

CHD是一種由于冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞的缺血性心臟病，臨床可表現為心肌缺血、心肌梗死、胸痛胸悶甚至猝死等癥狀，嚴重影響著人們的生命健康［14］。近年來，PCI技術已成為冠心病病人的主要治療手段，其不僅具有恢復心臟血液灌注、改善臨床癥狀等優點，還可以預防疾病進展、降低短期死亡率［15］。然而，一些冠心病病人在PCI術后即使接受了常規的二級預防治療，但仍會發生不良心血管事件。T2DM是一種持續的高血糖和葡萄糖不耐受狀態，當身體不能完全對胰島素作出反應時，會發生胰島素分泌增加和隨后的胰島素缺乏，該疾病的高血糖狀態會加重機體的炎癥狀態并增加氧化應激反應，進一步引發動脈粥樣硬化的發展，顯著促進心血管疾病的發生［16］。本研究通過探討CHD合并T2DM病人擇期PCI術后HbA1c水平與氯吡格雷抵抗的關系發現，二者存在一定的關聯。

氯吡格雷是一種由肝細胞色素P450，特別是CYP2C19激活的前藥，可以單獨使用或與阿司匹林合用，以降低動脈粥樣硬化事件的風險，如心肌梗死和腦卒中［17］。氯吡格雷為P2Y12拮抗劑，P2Y12化學受體主要位于血小板表面。當血小板受到刺激時，ADP從其致密顆粒中釋放出來，增強了血小板對弱激動劑的反應。當ADP與P2Y12結合時，血小板接收到激活信號，血小板上的P2Y12受體被氯吡格雷抑制，血小板對ADP的反應也被抑制［18］。氯吡格雷反應受多種因素調節，如藥物相互作用、依從性、合并癥、遺傳和表觀遺傳因素［19-20］。研究表明，氯吡格雷抵抗在不同人群中的患病率為17%～25%，平均為21%［7］。氯吡格雷抵抗則提示著氯吡格雷反應不足，從而導致血小板抑制下降，增加CHD合并T2DM病人PCI術后預后不良的風險［21］。研究顯示，病人的HbA1c水平已被證明對各種糖尿病相關并發癥具有預測價值，并已被廣泛認可為T2DM病人血糖控制的指標［22］。由于形成HbA1c的反應是連續的、緩慢的、不可逆的，這使得HbA1c可以反映過去2～3個月的血糖狀態，不受短期血糖水平的影響。游離HbA1c可以增加炎癥、氧化應激和血液黏度，從而導致內皮細胞損傷，最終造成心血管損傷［23］，提示HbA1c水平與CHD合并T2DM病人PCI術后不良心血管事件的發生風險密切關聯。一項關于HbA1c基因的孟德爾隨機分析研究證實了HbA1c與CHD風險之間的因果關系，HbA1c是CHD的致病危險因素［24］。已有研究表明，高HbA1c水平是發生氯吡格雷抵抗的高危風險因素［25］，提示血糖長期控制不佳的病人在服用氯吡格雷時，其抵抗風險易增加。另有研究證實，HbA1c是伴發T2DM的CHD病人PCI術后預后不良的獨立危險因素［26］。本研究經多因素Logistic回歸分析顯示，HbA1c是CHD合并T2DM病人PCI術后出現氯吡格雷抵抗的獨立影響因素，抵抗組病人的HbA1c水平明顯高于敏感組。本研究應用多因素Logistic回歸模型，并逐步排除存在共線性的混雜因素，最終校正混雜因素后發現，HbA1c水平與氯吡格雷抵抗發生風險仍存在獨立相關性。本研究對影響CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗的指標進行亞組分析后發現，在糖尿病病程、FBG、TG、cTnI亞組中，HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗的相關性穩定存在，且亞組間不存在交互作用；在CRP亞組內無明顯相關性，亦無明顯交互作用。應用樣條函數與Logistic回歸相結合的限制性立方樣條法分析HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗的關系，結果顯示：無論是男性還是女性，HbA1c與CHD合并T2DM病人PCI術后氯吡格雷抵抗均存在非線性劑量-反應關系，HbA1c水平與CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗的風險呈正相關關系。

本研究應用Spearman相關性分析探討HbA1c與其他影響CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗的因素的關系，結果顯示，HbA1c與糖尿病病程、FPG、TG、cTnI呈正相關。相關研究已報道，FPG、TG、cTnI是伴發T2DM的CHD病人發生氯吡格雷抵抗的高危因素［27-29］。另有文獻報道，T2DM病人因胰島素抵抗、血糖控制不良等因素易導致血小板活性增加；T2DM病人處于長期慢性炎性反應中，相關炎性遞質會減弱氯吡格雷抗血小板聚集作用［30］。TG水平則反映出病人的肥胖和血脂狀況，高TG水平會使病人的血液更易處于高凝狀態，進一步造成纖溶系統和血管內皮功能受損［31］，血小板膜結構改變或抗血小板作用降低而導致氯吡格雷抵抗。cTnI水平升高表明出現心肌壞死等問題，這與血小板高反應性密切相關。

本研究存在一些局限性，首先，缺乏對藥物相互作用和病人依從性的關注，因此，需要進一步進行更大樣本的研究來克服這些局限性；其次，本研究為單中心研究，研究對象存在一定的選擇性偏倚，今后需要聯合多中心來進行更進一步的探究；最后，本研究中氯吡格雷抵抗病人的比例較高，需要進一步對病人進行血小板聚集監測。

綜上所述，CHD合并T2DM擇期PCI術后病人出現氯吡格雷抵抗組的HbA1c水平明顯高于氯吡格雷敏感組，HbA1c水平與CHD合并T2DM病人PCI術后發生氯吡格雷抵抗之間存在獨立相關性，且呈正相關關系。

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（收稿日期：2023-12-25）

（本文編輯王麗）