人類一敗涂地？AI拿下諾貝爾化學獎

謝天謝地，今年10月上旬頒布的諾貝爾文學獎未給到ChatGPT—在今年諾獎科學獎的角逐里，AI已經出盡了風頭。

10月8日，“AI教父”斬獲物理學獎，輿論嘩然；9日，化學獎評選委員會再接再厲，將獎項頒發給AI在解析蛋白質結構和設計中的顛覆性應用。

諾貝爾化學獎一半授予美國生物化學家、華盛頓大學蛋白設計所主任David Baker，他開發一種算法，從頭開始設計全新的蛋白質，堪比創造生物的“上帝之手”；另一半授予谷歌DeepMind首席執行官Demis Hassabis和谷歌DeepMind高級研究科學家John M. Jumper，他們應用AlphaFold，從氨基酸序列預測幾乎所有已知的2億種蛋白質的三維結構，作為兩位AI工業界人士，達成了生物化學家們50多年來的夙愿。

網友戲言，這屆諾獎科學獎，人類一敗涂地。不是“組委會真的太懂流量”，是通過計算和人工智能“給家人們把時間和價格打下來”，極大提升蛋白質研究的效率，這對人類來說是最大的福祉。

在“下一步，經濟學獎給黃仁勛，格萊美給Suno，奧斯卡給Sora”的調侃聲里，我們的確持續見證著AI改變世界的浪潮。

“降本增效”

讀過高中生物的朋友們都知道，一切生命活動都離不開蛋白質，它們通常由20種氨基酸組成，氨基酸以存儲在DNA中的信息作為藍圖，在細胞中“組合”“連接”成長鏈。

接下來就是見證蛋白質奇跡的時刻：氨基酸鏈會扭曲并折疊成獨特的三維結構，正是這種結構賦予了蛋白質特異的生物功能，使其成為生命的基本單元。

有些蛋白質可以構建肌肉、角或羽毛，有些則可能成為激素或抗體，還有蛋白質會形成酶，或在細胞表面充當其與其周圍環境間的信號傳遞通道。

19世紀以來，化學家們就意識到蛋白質對生命的重要性，但直到20世紀50年代，化學工具才足夠精確，此后蛋白質結構研究成為諾獎“頂流”領域。

借助X射線晶體學（X-ray crystallography）方法于50年代末首次呈現出蛋白質的三維模型的成就，劍橋的科學家于1962年獲頒諾貝爾化學獎。但這種方法相當耗時，此后研究人員付出了大量努力，繪制出了約20萬種不同蛋白質的圖像。

同期，美國科學家Christian Anfinsen通過各種化學技巧，成功使一個現有蛋白質展開然后再次折疊起來。有趣的是，蛋白質每次都呈現出完全相同的形狀。

1961年他得出結論，蛋白質的三維結構完全由氨基酸序列決定，這項發現使他在1972年獲得了諾貝爾化學獎。

但另一位美國科學家Cyrus Levinthal提出了質疑：即使一個蛋白質只由100個氨基酸組成，理論上該蛋白質至少可以呈現10×47種不同的三維結構。如果氨基酸鏈是隨機折疊的，找到正確結構的時間會比宇宙年齡還要長，但這在細胞中僅需幾毫秒。

那么氨基酸鏈究竟是如何折疊的呢？Anfinsen的發現和Levinthal的質疑共同指向了一個事實：氨基酸鏈折疊是一個預定的過程，更重要的是，關于蛋白質如何折疊的所有信息，一定存在于氨基酸序列中。

這意味著，如果化學家知道蛋白質的氨基酸序列，就應該能夠預測蛋白質的三維結構。一旦如此，他們就不必使用繁瑣的X射線晶體學來預測蛋白質結構了，畢竟過去，弄清一個晶體結構往往都會消耗一個博士生的整個求學生涯。這可以節省大量時間，還能夠為不適用X射線晶體學的蛋白質生成結構。

1994年起，蛋白質結構預測關鍵評估（CASP）項目應運而生，變成一場比賽。每隔一年，研究人員都可以獲得結構剛被測定的蛋白質的氨基酸序列，挑戰是基于已知的氨基酸序列預測蛋白質結構。

但多年來，研究人員的預測準確性最高只有40%，直到2018年，國際象棋天才、深度學習“元老”、AlphaGo親爹Demis Hassabis下場參賽了。

AI終結50年挑戰

闖入“蛋白質奧運會”前，Hassabis已經在棋盤、游戲和創投領域大殺四方。

他4歲開始學國際象棋，8歲用國際象棋比賽獎金買來的電腦編程開發了棋盤游戲奧賽羅（Othello），13歲時就成為這個年齡組的世界第二，17歲時負責的游戲項目《主題公園》爆火。

過去，弄清一個晶體結構往往都會消耗一個博士生的整個求學生涯。

他一直在思索“大腦是如何學會掌握復雜任務的”“電腦也能做到同樣程度嗎”，在2015年的采訪中他表示：“事實上我的整個職業生涯，包括我開發游戲的時候，都是為了最終成立AI公司。少年的時候我就決定，AI會是最有趣和最重要的事業。”

2010年，他共同創立了DeepMind，2014年被谷歌收購，2016至2017年，AlphaGo擊敗人類圍棋世界冠軍，更是使Hassabis的深度學習事業聲名大噪。

其實Hassabis19歲才開始學圍棋，目前水平也只是“剛入門”的業余1段，圍棋只是他開發更好人工智能模型的手段。2018年，他的團隊攜第一代AlphaFold以近60%的準確率獲得第13屆CASP冠軍。

這是意想不到的進步，但要投入實際應用，預測必須達到90%準確率。Hassabis遭遇技術瓶頸之時，一位2017年入職Deepmind的新員工John Jumper提出了對AlphaFold改進的突破性想法。

John Jumper原本基于對宇宙的迷戀鉆研物理和數學，2008年，他在D.E. Shaw Research找到一份工作，負責開發用于蛋白質模擬的超級計算機。帶著對蛋白質的新興趣，他于2011年開始攻讀理論物理博士學位。因為學校供應的計算機配置不足，他開始開發更簡單巧妙的方法做蛋白質模擬。

2017年博士畢業時，他聽說谷歌DeepMind在高度保密的情況下做蛋白質結構預測，便提交了工作申請。那時他應該很難想象，這一決定會帶他博士畢業七年速通諾獎，成為諾獎歷史上首位“80后”得主。

團隊停滯不前后，Jumper和Hassabis共同領導了AlphaFold2的開發。得益于算法革新，AlphaFold2不再沿用AlphaFold中的卷積神經網絡，而是采取Transformer架構，在所有已知蛋白質結構和氨基酸序列的龐大數據庫中訓練，將未知結構的氨基酸序列輸入AlphaFold2，在迭代中細化序列分析和氨基酸彼此之間的距離圖。

生物化學領域50年來在蛋白質折疊問題上的挑戰結束了。

在2020年的CASP，研究人員將實驗方法得到的蛋白質結構疊加在AlphaFold2的結構上，組成蛋白質主鏈骨架的疊加原子之間的距離中位數（95%的覆蓋率）為0.96埃（0.096納米）。這意味著，預測的蛋白質結構能達到原子水平的準確度—生物化學領域50年來在蛋白質折疊問題上的挑戰結束了。

2021年7月，DeepMind向全世界開源了AlphaFold2。AlphaFold能夠“在幾秒或幾分鐘內相當準確地預測蛋白質的結構”，Hassabis在接受美聯社采訪時表示，這為研究人員省去了“可能需要數年才能完成的繁瑣實驗工作”。

AlphaFold2能夠預測幾乎所有已知的2億種蛋白質的結構。目前，來自190個國家的200多萬人都用上了AlphaFold2，相當一批資金有限的科研者也有了機會借助工具分析數據并從中發現模式和結構，參與到高水平的科研中。

今年5月，AlphaFold3再登《自然》雜志，基于Diffusion架構，將技術延伸到蛋白質折疊之外，能以原子級精度準確預測蛋白質、DNA、RNA、配體等生命分子的結構及相互作用。

Hassabis在獲獎后透露：“我們即將完成AlphaFold3的代碼清理工作，并計劃將其向學術界開放，供自由使用，之后我們將繼續前行。”

諾獎也FOMO

2020年12月4日，AlphaFold2在CASP取得爆炸性突破，CASP創始人之一John Moult在比賽結束時發問“接下來呢？”

與兩位人工智能研究者分享諾獎的另一位CASP參與者David Baker，正在蛋白質結構預測“反向操作”的道路上行走。

當Baker開始在哈佛大學學習時，他選擇了哲學和社會科學。然而一本《細胞分子生物學》第一版改變了他的人生方向。他對蛋白質結構產生了濃厚的興趣，開發了預測蛋白質結構的計算機軟件Rosetta，并借助Rosetta在1998年首次參加CASP比賽時，領先于其他參與者。

Baker的團隊意識到，使用Rosetta，他們應該能夠輸入蛋白質空間結構的“設計圖紙”，讓計算機反推出對應的氨基酸序列，按照序列進行合成就可以得到人們想要的、具有特定功能的新蛋白質。

過去科學家們無法憑空設計一種新蛋白質，只能改造自然界已經存在的蛋白質，Baker想要從頭開始創造。他表示：“如果你想制造飛機，你不會從修改鳥開始，而是基于對空氣動力學基本原理的理解，制造飛行機器。”

2003年時，Baker首次利用軟件創造出了一個與天然蛋白質截然不同的新蛋白質Top7。Rosetta搜索了所有已知蛋白質結構的數據庫，尋找與所需結構相似的短片段，優化并提出一個氨基酸序列，經X射線晶體學方法比對，其開發的蛋白質Top7幾乎與他們設計的結構完全一致。

此后，他們不斷從頭創造出新的富有想象力的蛋白質，催生新的納米材料、藥物、疫苗、微型傳感器和更環保的化學工業。獲獎當天，諾獎委員會聯系到了Baker，他認為自己是站在巨人肩膀上取得了這些成果，AI已經為科學進步做出了巨大的貢獻。

“Demis和John在蛋白質結構預測上的突破，真正讓我們看到了人工智能的巨大潛力，”Baker說道，“這也促使我們開始將人工智能方法應用于蛋白質設計。”

預測和設計的兩組科學家相互借鑒了對方的成果。諾獎新聞發布會上，Hassabis和Jumper表示，他們的研究只是人工智能輔助技術的開端，這種技術可以將醫療手段的開發周期從數年縮短至幾個月，同時幫助研究人員理解生物學中的基本機制。

“我認為人工智能有潛力成為加速科學研究和知識發展的終極工具，希望AlphaFold是第一個樣例。”Hassabis在與諾獎官方通話中表示，“最好的科學家和這類工具將能夠做出令人難以置信的成果。”

通話中，Jumper視自己為計算生物學家，并稱：“我們需要計算來解決生物學的問題。我只是很高興它開始奏效了，我簡直不敢相信我們這么快就得到了認可。”

好在，諾獎也怕錯過，果斷將AI在蛋白質結構與設計上的突破進展趕早收入囊中。

AI for Science的時代，交叉學科爆發，基礎科學接納并認可了機器學習這一潛能無限同時伴隨著發散和不確定性的領域，新的科研范式正在形成并將帶來深遠的影響。

頒獎前，Jumper覺得自己只有10%的獲獎概率，他原本的計劃是睡個懶覺，等醒來那刻便知道自己是否獲獎，但這個計劃并未成功，“因為睡那么久實在很難熬”。

他在線看了化學獎直播，并自拍錄下了自己的歡呼：“真高興你們都跟上了！”

責任編輯 向由 吳陽煜 wyy@nfcmag.com