皮膚癬菌與過敏性疾病的相關性研究進展

【摘要】 皮膚癬菌病分布于世界各地，全球患病率高達20%～25%；而過敏性疾病在全球普通人群中患病率也高達10%～45%。近年來，皮膚癬菌與過敏性鼻炎、特應性皮炎、哮喘等過敏性疾病相關性的研究陸續被報道，而皮膚癬菌與過敏性疾病的相關性并未受到廣泛關注。文章對真菌過敏原研究現狀、皮膚癬菌與過敏性疾病的相關性報道以及皮膚癬菌導致過敏性疾病的可能機制等進行綜述，為臨床診療皮膚癬菌病與過敏性疾病提供參考。

【關鍵詞】 皮膚癬菌；皮膚癬菌病；真菌過敏原；過敏性疾病；機制

Advances in the study of dermatophytes and allergic diseases

LIU Wentao1，2， ZHOU Xin1，3， FENG Peiying1，2

（1. Department of Dermatology and Cosmetic Surgery， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China； 2. Department of Allergy， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China；

3. RadboudUMC/CWZ Center of Expertise for Mycology， Nijmegen 6525GA， The Netherlands）

Corresponding author： FENG Peiying， E-mail： fengpy@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Dermatophytosis is distributed worldwide， with a global prevalence of 20%-25%， while allergic diseases have a high prevalence of 10%-45% in the global population. In recent years， research on the correlation between dermatophytosis and allergic diseases such as allergic rhinitis， atopic dermatitis， and asthma has been reported successively， highlighting a previously overlooked relationship between dermatophytes and allergic diseases. This review summarizes the research progress on fungal allergens， the correlation between dermatophytosis and allergic diseases， as well as the mechanisms of interaction， aiming to provide insights for the clinical diagnosis and treatment of dermatophytosis and allergic diseases.

【Key words】 Dermatophytes； Dermatophytosis； Fungal allergens； Allergic diseases； Mechanism

皮膚癬菌病是由皮膚癬菌侵犯人和動物的皮膚、毛發和甲板等引起的真菌感染性疾病，全球患病率高達20%～25%［1］。皮膚癬菌具有親角蛋白的特點，按生態學特點可分為親人性、親動物性和親土性三大類［2］。在臨床上，親動物性和親土性皮膚癬菌比親人性皮膚癬菌更易引起嚴重的炎癥反應，同時容易繼發癬菌疹、膿癬等變應性炎癥反應，這提示皮膚癬菌除了作為病原菌引起感染外，還作為過敏原引起過敏反應。過敏性疾病包括呼吸道過敏性疾病［如過敏性鼻炎和支氣管哮喘（哮喘）］、消化道過敏性疾病（如口腔過敏綜合征、嗜酸性粒細胞性食管炎、食物蛋白誘導的小腸結腸炎綜合征）、皮膚過敏性疾病（如蕁麻疹和特應性皮炎）和眼部過敏性疾病（如過敏性結膜炎）等。近年來，皮膚癬菌與過敏性鼻炎、特應性皮炎、哮喘、蕁麻疹等過敏性疾病相關性的研究陸續被報道［3］。臨床醫師往往關注皮膚癬菌引起的感染，而忽視了皮膚癬菌與過敏之間的關系。本綜述旨在對真菌過敏原、皮膚癬菌與過敏性疾病的相關性及其相互作用的機制等研究進展進行概述，為臨床診療皮膚癬菌病與過敏性疾病提供參考。

1 真菌過敏原

過敏原是指任何能觸發人體產生過敏反應的抗原性物質，通常是蛋白質或糖蛋白，相對分子量為5 000～100 000 Da［4］。真菌是廣泛分布于自然界的一大類真核微生物。據估計自然界約有500萬～

600萬種真菌，其中大多數對人類無害，對人類致病的病原真菌僅幾百種，而對人類致敏的真菌約有80個屬被證實可以誘導Ⅰ型變態反應［5］。相比真菌與感染，真菌與過敏之間的關系一直以來被嚴重忽視。真菌的地區性和季節性分布規律不明確，其既可以作為室內過敏原，也可以作為室外過敏原，一年四季均可引起發病，患者在生活中可能因此忽略了真菌暴露的病史。同時，真菌過敏患者往往存在多種過敏原，真菌常與其他吸入性過敏原（如塵螨、動物皮屑、花粉）共同致敏，因此真菌致敏的診斷容易被忽視［6］。實際上正常人群中真菌致敏的發生率約為3%～10%［7］。一項對4 962例呼吸道過敏患者的研究顯示，19%的患者對鏈格孢菌屬、曲霉菌屬、念珠菌屬、枝孢菌屬、青霉菌屬、酵母菌屬和毛癬菌屬中至少1種真菌皮膚點刺試驗結果呈陽性［5］。在氣候溫暖濕潤的地區真菌致敏率可高達20%［7］。迄今為止，由世界衛生組織/國際免疫學會聯盟（World Health Organization/International Union of Immunological Societies，WHO/IUIS）過敏原命名小組委員會建立的過敏原命名數據庫（www.allergen.org）已公布了來自31種不同真菌種屬的120種組分過敏原或過敏原分子。真菌過敏原可通過吸入、接觸、食入或注射等方式使機體產生過敏反應。每立方米大氣中平均飄浮著約50 000個真菌孢子及菌絲體，這些孢子和菌絲體被吸入呼吸道后，可能引起過敏性鼻炎和哮喘的發作。吸入性真菌過敏原主要來自室外霉菌鏈格孢霉（Alternaria）和枝孢霉（Cladosporium），以及室內霉菌曲霉（Aspergillus）和青霉（Penicillium）。在過敏原命名數據庫中，紅色毛癬菌、斷發毛癬菌和馬拉色菌被歸類為通過接觸而致敏的真菌，其中僅有Tri r2、Tri r4、Tri t1和Tri t4被確認為皮膚癬菌的組分過敏原。膿癬和癬菌疹是機體對真菌或真菌代謝產物發生的遲發型變態反應，主要由親動物性和親土性皮膚癬菌引起。由此可見，更多的非親人性皮膚癬菌的致敏蛋白有待開發研究。很多真菌過敏原具有交叉反應，種屬越近，交叉反應越強，而且部分分類學上遠緣的菌種之間，甚至在形成孢子的微真菌和可食用大型真菌之間存在交叉反應。例如，Gauld等［8］報道1例鏈格孢霉過敏的鼻炎患者在攝入輕度煮熟的蘑菇后出現花粉食物過敏綜合征樣癥狀，該患者的多種霉菌的皮膚點刺試驗和特異性IgE結果均呈陽性，使用新鮮波托貝洛蘑菇和克雷米尼蘑菇進行皮膚點刺試驗結果也均呈陽性，但罐裝蘑菇的皮膚點刺試驗結果呈陰性。除了蘑菇外，對鏈格孢霉過敏的患者在攝入菠菜后也會出現過敏癥狀，被稱為“鏈格孢霉-菠菜綜合征”［9］。鏈格孢霉的組分過敏原Alt a15與紅色毛癬菌的Tri r2存在交叉反應。過敏人群對單一真菌過敏的情況罕見。在法國一項納入6 000例患者的研究中，僅有1%患者只對鏈格孢過敏［5］。這提示臨床醫師需要關注更多的皮膚癬菌與其他真菌交叉過敏的可能，正確評估真菌過敏原在不同過敏性疾病中的角色。

2 皮膚癬菌與過敏性疾病的相關性

目前被發現的皮膚癬菌有40余種，引起人類或動物感染的有20余種。毛癬菌屬、小孢子菌屬和表皮癬菌屬是最常見的致病菌屬，其共同特點是親角質蛋白，可侵犯人類或動物皮膚角質層、甲板或毛發，引起不同類型的皮膚癬菌病。過敏性疾病作為同樣影響廣泛的疾病，其病因復雜。隨著目前研究的深入，研究者發現皮膚癬菌也可能是過敏性疾病發生或加重的重要因素。

2.1 癬菌疹是因皮膚癬菌感染導致的過敏性疾病之一

癬菌疹是指皮膚癬菌感染病灶處出現明顯炎癥時，在非感染部位皮膚發生的多形性皮疹，實質上是一種繼發性變應性炎癥反應。癬菌疹臨床表現多種多樣，主要包括急性播散性癬菌疹、濕疹樣癬菌疹及其他少見類型，例如結節性紅斑樣、離心性環狀紅斑樣、游走性栓塞性脈管炎、丹毒樣及蕁麻疹樣癬菌疹等。調查研究顯示，親動物性須癬毛癬菌為癬菌疹的主要誘發病原菌，檢出率為35%～90%，其次為絮狀表皮癬菌（17%）和紅色毛癬菌（7%）。水皰型足癬多由趾間毛癬菌引起，此型易激發濕疹樣型癬菌疹，發病率為3.6%～17.0%［10］。膿癬主要由親動物性和親土性皮膚癬菌引起，也常伴發癬菌疹。土耳其學者的一項前瞻性研究顯示，19例膿癬患者中有13例（68%）發生癬菌疹，多表現為濕疹樣型（36.8%）、瘙癢性丘疹（15.8%）、血痂性丘疹并膿皰（10.5%）和血管性水腫樣反應（5.3%）［11］。癬菌疹的臨床類型多樣，但致病菌均以親動物性皮膚癬菌為主，兩者之間的相關性仍有待進一步研究證明。

2.2 皮膚癬菌感染與過敏性疾病的相關性系列報道

筆者團隊回顧分析2007至2022年兒童頭癬臨床數據和流行病學變遷，多變量回歸結果顯示兒童頭癬與特應性皮炎或濕疹、過敏性鼻炎、蕁麻疹、飲食過敏和哮喘等過敏性疾病間的危險因素，結果顯示親動物性癬菌犬小孢子菌和須癬毛癬菌是最常見的致病菌，127例頭癬中有34例（26.8%）頭癬患兒合并過敏性疾病，其中14例合并特應性皮炎或濕疹、13例合并過敏性鼻炎，8例合并蕁麻疹，6例合并食物過敏和1例合并過敏性哮喘；而膿癬、親動物性皮膚癬菌感染和動物接觸史是兒童頭癬合并過敏性疾病的主要危險因素［12］。早在20世紀30年代，Wise［13］首次報道了皮膚癬菌感染與蕁麻疹和花粉熱相關。此后，陸續有關于過敏性鼻炎、哮喘、特應性皮炎、蕁麻疹和皮膚癬菌病共存的病例報道，皮膚癬菌與過敏性疾病的相關性研究也逐漸開展。

2.2.1 皮膚癬菌與蕁麻疹

Palma-Carlos等［14］報道89例皮膚癬菌病患者中有57例伴發慢性蕁麻疹或血管性水腫，其中18例經抗真菌治療后痊愈。Godse等［15］報道4例慢性蕁麻疹患者合并皮膚癬菌病（甲癬、手癬和體股癬），抗組胺藥物治療無效，但經抗真菌治療后蕁麻疹痊愈。Zhang等［16］用紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌、須癬毛癬菌和白念珠菌作為皮膚點刺試驗等過敏原對慢性蕁麻疹患者進行檢測，結果發現須癬毛癬菌陽性率為84.9%，紅色毛癬菌陽性率為75.5%，絮狀表皮癬菌陽性率為71.7%，而白念珠菌陽性率僅為3.6%，提示皮膚癬菌為慢性蕁麻疹的主要過敏原。由此為皮膚癬菌與過敏性疾病的相關性提供有力證據，但目前抗真菌治療后慢性蕁麻疹癥狀得到緩解的機制仍未闡明，且不排除藥物本身具備抗組胺作用。

2.2.2 皮膚癬菌與特應性皮炎

Klein等［17］報道1例特應性皮炎合并復發性足癬和甲真菌病患者，在使用抗真菌藥物治療期間，特應性皮炎和足癬癥狀均可得到緩解，認為紅色毛癬菌感染可引起特應性皮炎發作。另一項對15例特應性皮炎患者的研究顯示，11例患者對紅色毛癬菌致敏，并認為紅色毛癬菌可能加重特應性皮炎患者的皮損［18］。但有研究者認為特應性皮炎患者針對皮膚癬菌產生的IgE抗體是由交叉抗原引起。一項對特應性皮炎伴或不伴足癬感染的患者進行的調查研究中，與長期足癬感染患者及對照組進行比較的結果顯示，在伴有足癬感染的特應性患者中，50%患者對毛癬菌素表現出速發型超敏反應，而霉菌在特應性皮炎（不伴有感染）組的皮膚點刺試驗或放射變應原吸附試驗的結果與皮膚癬菌大致相似。特應性皮炎的毛癬菌素陽性反應并不一定意味著皮膚癬菌致敏，而可能是對霉菌存在交叉致敏［19］。在過敏原命名數據庫中，已有4種毛癬菌抗原被確認為過敏原，但根據上述報道及臨床試驗結果，仍然需排除交叉致敏，以明確毛癬菌感染是否為導致過敏性疾病發生的直接因素。

2.2.3 皮膚癬菌與過敏性鼻炎

Kivity等［20］報道了8例過敏性鼻炎合并甲癬或體癬的患者，其中5例患者對紅色毛癬菌提取物表現出過敏反應，當中4例患者給予灰黃霉素治療，2～3個月后皮膚或指甲感染和鼻過敏癥狀均有顯著改善，因此認為皮膚癬菌感染可引起Ⅰ型超敏反應。一項對660名足科醫師的調查研究顯示，230名醫師（35%）對患者的趾甲塵屑出現打噴嚏、鼻部瘙癢和鼻阻塞等癥狀，同時研究顯示從業時間越長的醫師，其血清更容易對紅色毛癬菌變應原產生抗體，由此提示甲真菌病與過敏性鼻炎之間可能存在相關性［21］。另一項對局限性過敏性鼻炎患者進行為期10年的隨訪調查結果顯示，患者在鼻腔過敏原激發試驗中，鏈格孢致敏陽性率每5年呈現遞增趨勢，而鏈格孢與皮膚癬菌存在交叉過敏原［22］。皮膚癬菌在人群中的致敏率也可能在不斷增加，因此臨床醫師需要重視皮膚癬菌在過敏性鼻炎發病中的作用。

2.2.4 皮膚癬菌與哮喘

Elewski等［23］報道1例哮喘患者合并紅色毛癬菌引起的足癬和甲癬，抗真菌治療不但治愈了其皮膚癬菌病，還緩解了其哮喘癥狀。一項小型隨機對照試驗顯示，11例哮喘患者合并足癬或股癬，口服氟康唑治療5個月后，支氣管對毛癬菌的敏感性（P = 0.012）降低、口服糖皮質激素量（P = 0.01）減少；持續治療36個月后，哮喘癥狀、血流峰值和糖皮質激素用量均有改善［24］。研究提示對于哮喘控制不佳的患者，應該仔細檢查其皮膚、頭發和指甲，若發現真菌感染的證據，應予積極治療。Hürlimann等［25］報道2例由紅色毛癬菌引起的甲癬患者在服用特比萘芬治療期間，其合并的過敏性疾病（哮喘、鼻炎和皮炎）癥狀顯著改善，但停藥后復發，而其白念珠菌、青霉和曲霉皮膚點刺試驗結果均呈陽性，作者推測可能為特比萘芬抑制潛在的真菌過敏原而使過敏癥狀改善，紅色毛癬菌不一定與過敏性疾病相關。皮膚癬菌病與過敏性疾病均為世界范圍內廣泛存在且對人們生活影響顯著的疾病，而兩者的地域分布不一致，進一步增加了對兩者相關性研究的難度。由此可見，皮膚癬菌與過敏性疾病的關聯性仍需更大樣本量、多中心的臨床研究來證實。

3 皮膚癬菌感染對過敏性疾病發生和發展的影響

目前對過敏性疾病的發病機制尚不完全清楚，多數觀點認為由機體免疫系統對環境中典型無害物質產生的、免疫和非免疫機制介導的炎癥反應導致。其中，由特異性IgE介導過敏是臨床最常見的Ⅰ型超敏反應，臨床常見的過敏性鼻炎、特應性皮炎、哮喘和食物過敏等多為特應性疾病，具有共同的潛在病理生理機制，并且被認為至少部分是由IgE介導的免疫反應。非IgE介導過敏有IgG/IgM 介導的細胞毒型、免疫復合物型和細胞介導遲發型超敏反應，其中遲發型超敏反應涉及1型輔助性T細胞（T helper 1 cell，Th1）、Th2、Th17、細胞毒性和混合亞組，而Th2和混合反應可能在過敏性炎癥中起作用。部分患者同時存在IgE及非IgE混合介導的過敏機制。研究顯示，毛癬菌提取物可與肥大細胞表面IgE抗體相結合，誘導肥大細胞脫顆粒，促進組胺、白三烯等炎癥介質的釋放［26］。皮膚癬菌感染以Th1、Th17參與為主，而過敏性疾病主要由Th2細胞介導，因此皮膚癬菌感染與過敏性疾病之間的相關性可能涉及多種免疫反應。

3.1 癬菌疹的臨床類型與免疫反應機制

癬菌疹的臨床類型與致敏的病原菌種類及宿主的免疫狀態有關，一般速發型超敏反應多見于慢性復發性皮膚癬菌病患者，而遲發型超敏反應則好發于急性炎癥反應的皮膚癬菌病。Shi等［27］研究發現，紅色毛癬菌的主要致敏原Tri r2是一種由枯草桿菌蛋白酶基因SUB6編碼的絲氨酸蛋白酶，可引發機體速發型和遲發型超敏反應。濕疹樣型癬菌疹由Th1細胞通過分泌大量干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）激活巨噬細胞引發Ⅳa型超敏反應。急性播散性癬菌疹由Th2分泌白介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-5和IL-13細胞因子促進肥大細胞、嗜酸性粒細胞及B細胞產生IgE和IgG4型抗體引起Ⅳb型超敏反應。結節性紅斑樣癬菌疹被認為是多因素觸發的超敏反應，涉及Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ型超敏反應 ［10］。也有研究者認為，皮膚癬菌感染后局部的炎癥反應降低了遠隔部位皮膚的刺激閾值，從而促進新發皮疹的產生，這一過程可能是由角質形成細胞產生的促炎癥介質IL-1、IL-6、TNF-α等介導及活化的記憶T細胞誘發［28］。可見癬菌疹的發生是涉及Th1和Th2細胞及多種炎癥因子的復雜過程。

3.2 皮膚癬菌感染的代謝反應通過影響上皮屏障參與過敏性疾病的發生

自19世紀以來，環境污染、全球變暖、工業化生活以及生物多樣性改變帶來的威脅不斷升級，導致過敏性疾病發病率激增。上皮屏障是將人體與外部環境分開的重要防御機制，具有物理、化學和免疫屏障功能。上皮屏障在保護身體免受過敏原、病原體和污染物等環境風險因素的影響方面發揮著關鍵作用。新近研究顯示，上皮屏障功能障礙在過敏性鼻炎、哮喘和特應性皮炎等過敏性疾病的發病機制中起著重要的作用。2017年，Pothoven等［29］提出2型炎性疾病的上皮屏障假說，認為上皮屏障功能障礙可導致過敏性疾病。由于各種環境風險因素暴露會引發皮膚、呼吸道和腸道上皮屏障滲漏，促炎上皮細胞預警細胞因子，如IL-25、IL-33和胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的分泌和聚集。這些細胞因子使樹突狀細胞和其他細胞能夠使幼稚細胞成為Th2極化。Th2細胞釋放促炎細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13。上皮來源的細胞因子激活Ⅱ型先天淋巴樣細胞（type 2 innate lymphoid cell，ILC2），它也釋放IL-5和IL-13。這些細胞因子有利于B細胞激活，IgM同種型轉化為IgE，IgE通過高親和力的IgE受體FcεR1與肥大細胞和嗜堿性粒細胞等效應細胞的表面結合，釋放預先形成和重新合成的促炎介質，如組胺和前列腺素等，引起的炎性反應持續損傷上皮而形成惡性循環。皮膚癬菌具有嗜角蛋白性，可侵犯人或動物的皮膚、毛發和甲板，當與角質層接觸后，通過黏附、菌絲形成并穿透角質層細胞，釋放蛋白水解酶、酯酶、糖苷酶等，破壞皮膚黏膜的上皮屏障，影響宿主的免疫反應，同時，皮膚癬菌細胞壁的幾丁質、β-葡聚糖及其分泌的蛋白水解酶、酯酶等也可成為過敏原，引起或加重過敏反應， 變應原的酶活性還通過改變其蛋白質和碳水化合物含量來影響其變應原性和抗原性［5］。這些皮膚癬菌分泌的蛋白水解酶主要是枯草桿菌蛋白酶家族的絲氨酸蛋白酶（S8）和金屬蛋白酶家族（M35和M36）（https：//www.ebi.ac.uk/merops/），不僅是皮膚癬菌的毒力因子，也是致敏因子。既往研究顯示，犬小孢子菌的胞外角蛋白酶的活性高低與其致病力呈正相關［30］。S9家族的2種二肽基肽酶DppⅣ和DppⅤ在宿主-真菌的關系中起著特殊作用，與角蛋白降解產物的消化有關［31］。皮膚癬菌DppV可作為接觸過敏原，結合IgG和IgE抗體并刺激細胞因子的產生，引發IgE介導的速發型超敏反應或遲發型超敏反應［32］。類似反應也見于須癬毛癬菌的枯草桿菌蛋白酶Sub6［25］。在豚鼠模型中，犬小孢子菌的枯草桿菌蛋白酶Sub3和金屬蛋白酶Mep3均可誘發細胞介導的免疫應答［33］。一項關于疣狀毛癬菌粗提取物的試驗顯示，提取物皮下注射可直接引發Th1型炎癥反應［34］。另一項針對復發性皮膚癬菌感染患者的研究顯示，此類患者血清IL-4、IgE水平升高，提示皮膚癬菌慢性感染狀態下，炎癥反應有向Th2型炎癥轉變的傾向［35］。可見，皮膚癬菌引發感染可能是過敏性疾病發生的條件之一。

3.3 交叉過敏原在皮膚癬菌感染與過敏性疾病中的作用

值得注意的是，皮膚癬菌過敏原與其他真菌過敏原存在交叉反應性，其中鏈格孢過敏原Alt a15和毛癬菌Tri r2可能是潛在的交叉過敏原［5］。研究顯示，紅色毛癬菌在入侵甲板的過程中，高表達熱休克蛋白［36］。另有研究發現絲氨酸蛋白酶、核糖體蛋白、過氧化物酶體蛋白和熱休克蛋白之間存在交叉反應，這些蛋白在多種真菌內存在［5］。因此，皮膚癬菌與其他真菌過敏原之間可能存在多種交叉反應，而毛癬菌特異性IgE的水平與過敏性疾病的嚴重程度相關性仍有待明確。Jones等［37］對41例哮喘兒童進行毛癬菌素皮試和吸入性真菌皮膚點刺試驗，結果顯示16例毛癬菌素陽性的患兒中有13例（81%）吸入性真菌皮膚點刺試驗結果呈陽性，提示皮膚癬菌與霉菌之間存在交叉抗原。Matsuoka等［38］對比分析了258例哮喘患者（123例輕度哮喘、101例中度哮喘、34例重度哮喘）和114名正常對照組參與者的紅色毛癬菌特異性IgE和其他吸入性過敏原特異性IgE的水平，結果提示紅色毛癬菌特異性IgE與哮喘的嚴重程度相關。但是，Escalante等［39］研究顯示毛癬菌特異性IgE陽性僅見于皮膚癬菌病者，與其是否合并過敏性疾病無關。因此，交叉過敏可能成為影響皮膚癬菌與過敏性疾病相關性研究的重要因素，同時毛癬菌相關性IgE能否應用于臨床診斷仍需進一步研究證實。

4 結語與展望

皮膚癬菌病是人群中發病率最高的感染性皮膚病，但皮膚癬菌與過敏性疾病之間的相關性未得到關注，傳統上認為真菌感染與Th17應答相關，過敏性疾病與Th2應答有關。現有研究顯示皮膚癬菌不但可破壞上皮屏障功能引發感染，真菌過敏原、交叉過敏原等還可經被破壞的皮膚屏障進入人體而引發過敏性疾病，但感染與過敏的相關機制仍未闡明。目前皮膚癬菌與過敏性疾病之間的相關性報道不多，正確評估和治療皮膚癬菌病與過敏性疾病以進行精準醫學或驗證預測生物標志物是未來研究的重要課題，有利于為過敏性疾病患者個體化治療提供新思路。

參 考 文 獻

［1］ DENG R， WANG X， LI R. Dermatophyte infection： from fungal pathogenicity to host immune responses［J］. Front Immunol， 2023， 14： 1285887. DOI： 10.3389/fimmu.2023.1285887.

［2］ 余凡， 朱曉芳. 皮膚癬菌感染的治療進展［J］. 皮膚性病診療學雜志， 2020， 27（1）： 57-60. DOI： 10.3969/j.issn.1674-8468.

2020.01.017.

YU F， ZHU X F. Progress in the treatment of dermatophyte infections［J］. J Diagn Ther Derm Venereol， 2020， 27（1）： 57-60. DOI： 10.3969/j.issn.1674-8468.2020.01.017.

［3］ DENNING D W， PFAVAYI L T. Poorly controlled asthma： easy wins and future prospects for addressing fungal allergy［J］.

Allergol Int， 2023， 72（4）： 493-506. DOI： 10.1016/j.alit.

2023.07.003.

［4］ 陳浩， 程雷. 《過敏原診斷中國專家共識》解讀［J］. 中華醫學信息導報， 2021， 36（21）： 23. DOI： 10.3760/cma.j.issn.

1000-8039.2021.21.135.

CHEN H， CHENG L. Interpretation of China expert consensus on allergen diagnosis［J］. China Med News， 2021， 36（21）： 23. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.f64fa4db65caba12c4d42cb939e4f9242021.21.135.

［5］ ABEL-FERNáNDEZ E， MARTíNEZ M J， GALáN T， et al. Going over fungal allergy： Alternaria alternata and its allergens［J］.

J Fungi， 2023， 9（5）： 582. DOI： 10.3390/jof9050582.

［6］ TWAROCH T E， CURIN M， VALENTA R， et al. Mold allergens in respiratory allergy： from structure to therapy［J］. Allergy Asthma Immunol Res， 2015， 7（3）： 205-220. DOI： 10.4168/aair.2015.7.3.205.

［7］ SáNCHEZ P， VéLEZ-DEL-BURGO A， SU?éN E， et al. Fungal allergen and mold allergy diagnosis： role and relevance of Alternaria alternata Alt a 1 protein family［J］. J Fungi， 2022，

8（3）： 277. DOI： 10.3390/jof8030277.

［8］ GAULD R， WALTER G， ZHU R. Pollen food allergy syndrome secondary to molds and raw mushroom cross-reactivity： a case report［J］. Allergy Asthma Clin Immunol， 2024， 20（1）： 2. DOI： 10.1186/s13223-023-00865-5.

［9］ XING H， WANG J， SUN Y， et al. Recent advances in the allergic cross-reactivity between fungi and foods［J］. J Immunol Res， 2022， 2022： 7583400. DOI： 10.1155/2022/7583400.

［10］ ILKIT M， DURDU M， KARAKA? M. Cutaneous id reactions： a comprehensive review of clinical manifestations， epidemiology， etiology， and management［J］. Crit Rev Microbiol， 2012，

38（3）： 191-202. DOI： 10.3109/1040841X.2011.645520.

［11］ TOPALO?LU DEMIR F， KARADAG A S. Are dermatophytid reactions in patients with kerion celsi much more common than previously thought： a prospective study［J］. Pediatr Dermatol， 2015， 32（5）： 635-640. DOI： 10.1111/pde.12515.

［12］ ZHOU X， LIU W， YANG S， et al. Exploring the clinical features and risk factors for children tinea capitis complicated with allergic diseases［J］. Mycoses， 2023， 66（4）： 338-345. DOI： 10.1111/myc.13558.

［13］ WISE F. Urticaria and hay-fever due to trichophytin （epidermophyton interdigitale）［J］. JAMA， 1930， 95（20）： 1504. DOI： 10.1001/jama.1930.27210200002011a.

［14］ PALMA-CARLOS A G， PALMA-CARLOS M L. Trichophyton allergy： review of 89 cases［J］. Eur Ann Allergy Clin Immunol， 2006， 38（6）： 177-181.

［15］ GODSE K V， ZAWAR V. Chronic urticaria associated with tinea infection and success with antifungal therapy： a report of four cases［J］. Int J Infect Dis， 2010， 14（Suppl 3）： e364-e365. DOI： 10.1016/j.ijid.2009.12.005.

［16］ ZHANG M， LIU F， LIU H， et al. Sensitization and cross-reactions of dermatophyte and Candida albicans allergens in patients with chronic urticaria［J］. Int J Dermatol， 2016， 55（10）： 1138-1142. DOI： 10.1111/ijd.13162.

［17］ KLEIN P A， CLARK R A， NICOL N H. Acute infection with Trichophyton rubrum associated with flares of atopic dermatitis ［J］.

Cutis， 1999， 63（3）： 171-172.

［18］ NISSEN D， PETERSEN L J， ESCH R， et al. IgE-sensitization to cellular and culture filtrates of fungal extracts in patients with atopic dermatitis［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 1998， 81 （3）：

247-255. DOI： 10.1016/S1081-1206（10）62821-9.

［19］ RAJKA G， BARLINN C. On the significance of the trichophytin reactivity in atopic dermatitis［J］. Acta Derm Venereol， 1979， 59（1）： 45-47.

［20］ KIVITY S， SCHWARZ Y， FIREMAN E. The association of perennial rhinitis with Trichophyton infection［J］. Clin Exp Allergy， 1992， 22（4）： 498-500. DOI： 10.1111/j.1365-2222.

1992.tb00153.x.

［21］ DAVIES R R， GANDERTON M A， SAVAGE M A. Human nail dust and precipitating antibodies to Trichophyton rubrum in chiropodists［J］. Clin Allergy， 1983， 13（4）： 309-315. DOI： 10.1111/j.1365-2222.1983.tb02605.x.

［22］ RONDON C， CAMPO P， EGUILUZ-GRACIA I， et al. Local allergic rhinitis is an independent rhinitis phenotype： the results of a 10-year follow-up study［J］. Allergy， 2018， 73（2）： 470-478. DOI： 10.1111/all.13272.

［23］ ELEWSKI B E， SCHWARTZ H J. Asthma induced by allergy to Trichophyton rubrum［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol， 1999， 12（3）： 250-253.

［24］ WARD G W Jr， WOODFOLK J A， HAYDEN M L， et al. Treatment of late-onset asthma with fluconazole［J］. J Allergy Clin Immunol， 1999， 104（3 Pt 1）： 541-546. DOI： 10.1016/s0091-6749（99）70321-0.

［25］ HüRLIMANN A， F?H J. Asthma， rhinitis and dermatitis triggered by fungal infection： therapeutic effects of terbinafine ［J］.

Dermatology， 2001， 202（4）： 330-332. DOI： 10.1159/

000051668.

［26］ WOODFOLK J A. Allergy and dermatophytes［J］. Clin Microbiol Rev， 2005， 18（1）： 30-43. DOI： 10.1128/CMR.18.1.30-43.2005.

［27］ SHI Y， NIU Q， YU X， et al. Assessment of the function of SUB6 in the pathogenic dermatophyte Trichophyton mentagrophytes［J］. Med Mycol， 2016， 54（1）： 59-71. DOI： 10.1093/mmy/myv071.

［28］ 周昕， 馮佩英. 真菌與變態反應性皮膚病的相關性研

究［J］. 菌物學報， 2019， 38（8）： 1245-1252. DOI： 10.13346/j.

mycosystema.190079.

ZHOU X， FENG P Y. Fungi and allergic skin diseases： review of literature［J］. Mycosystema， 2019， 38（8）： 1245-1252. DOI： 10.13346/j.mycosystema.190079.

［29］ POTHOVEN K L， SCHLEIMER R P. The barrier hypothesis and oncostatin M： restoration of epithelial barrier function as a novel therapeutic strategy for the treatment of type 2 inflammatory disease［J］. Tissue Barriers， 2017， 5（3）： e1341367. DOI： 10.1080/21688370.2017.1341367.

［30］ VIANI F C， DOS SANTOS J I， PAULA C R， et al. Production of extracellular enzymes by Microsporum Canis and their role in its virulence［J］. Med Mycol， 2001， 39（5）： 463-468. DOI： 10.1080/mmy.39.5.463.468.

［31］ VERMOUT S， BALDO A， TABART J， et al. Secreted dipeptidyl peptidases as potential virulence factors for Microsporum

Canis［J］. FEMS Immunol Med Microbiol， 2008， 54（3）： 299-308. DOI： 10.1111/j.1574-695X.2008.00479.x.

［32］ MONOD M， CAPOCCIA S， LéCHENNE B， et al. Secreted pPszLOpW0pA5a6EpCAnfADld8rxhx4KmgHCJDJGRBqmE=roteases from pathogenic fungi［J］. Int J Med Microbiol， 2002， 292（5/6）： 405-419. DOI： 10.1078/1438-4221-00223.

［33］ MIGNON B. New studies on the characterization of virulence factors in Microsporum Canis［J］. Bull Mem Acad R Med Belg， 2005， 160（5/6）： 270-275.

［34］ SALAHI Z， YADEGARI M H， BAGHERI M， et al. The effect of cytoplasmic crude extracts of Trichophyton verrucosum on cell mediated immunity［J］. J Mycol Med， 2020， 30（3）： 100969. DOI： 10.1016/j.mycmed.2020.100969.

［35］ JHA K， SHAW D， KARIM A， et al. Immunological response and clinical profile in patients with recurrent dermatophytosis ［J］.

Mycoses， 2021， 64（11）： 1429-1441. DOI： 10.1111/myc.

13322.

［36］ SARDANA K， GUPTA A， MATHACHAN S R. Immunopa-thogenesis of dermatophytoses and factors leading to recalcitrant infections［J］. Indian Dermatol Online J， 2021， 12（3）： 389-399. DOI： 10.4103/idoj.IDOJ_503_20.

［37］ JONES H E， RINALDI M G， CHAI H， et al. Apparent cross-reactivity of airborne molds and the dermatophytic fungi［J］. J Allergy Clin Immunol， 1973， 52（6）： 346-351. DOI： 10.1016/0091-6749（73）90093-6.

［38］ MATSUOKA H， NIIMI A， MATSUMOTO H， et al. Specific IgE response to trichophyton and asthma severity［J］. Chest， 2009， 135（4）： 898-903. DOI： 10.1378/chest.08-1783.

［39］ ESCALANTE M T， SáNCHEZ-BORGES M， CAPRILES-HULETT A， et al. Trichophyton-specific IgE in patients with dermatophytosis is not associated with aeroallergen sensitivity ［J］.

J Allergy Clin Immunol， 2000， 105（3）： 547-551. DOI： 10.1067/mai.2000.104381.

（責任編輯：林燕薇）