艾滋病預(yù)防的關(guān)鍵一躍

20世紀(jì)80年代，一種不知名的病毒在美國傳播開來。被這種病毒感染的患者，免疫系統(tǒng)潰不成軍，出現(xiàn)各種機會性感染，最后死亡。罪惡之源的發(fā)現(xiàn)是在1983年，來自美國、法國的兩位學(xué)者分別獨立分離出艾滋病的病原體HⅣ。這種邪惡的病毒會進(jìn)攻人體免疫系統(tǒng)的總指揮官CD4免疫細(xì)胞。只是俘虜還不夠，HⅣ還會利用CD4細(xì)胞做自己的老巢，繁衍出無數(shù)病毒。最終導(dǎo)致能夠發(fā)揮作用的CD4越來越少，免疫系統(tǒng)逐漸崩潰，各種常見細(xì)菌、病毒感染都變成了致命傷害，比如白色念珠菌感染，往往一場小感冒也能導(dǎo)致艾滋病人因免疫系統(tǒng)缺陷而致死。

雖然醫(yī)學(xué)界對HIV已經(jīng)有足夠的認(rèn)識，但目前關(guān)于HIV的防治仍具有較大挑戰(zhàn)：疫苗一直沒能面世，藥物仍不能治愈HIV。日前，吉利德抗病毒藥物lenaca pavir開展的PUR-POSE 1試驗最新數(shù)據(jù)，給預(yù)防帶來了新的曙光。該臨床結(jié)果顯示，在頭對頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實現(xiàn)了0感染。這意味著，lenacapavir有望成為預(yù)防最持久的藥物，憑借依從性優(yōu)勢能夠給HIV預(yù)防帶來重大改變。雖然PURPOSE1的試驗結(jié)果是偶然還是必然，還有待吉利德跟蹤更多研究去論證，但是這并不妨礙我們見證，HIV防治持續(xù)向前。

有限手段的挑戰(zhàn)

30多年來，口服抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物一直是艾滋病毒治療的基石，其不斷提高的安全性和有效性直接扭轉(zhuǎn)了艾滋病毒流行最初的悲慘進(jìn)程。就目前而言，不管是暴露前的“預(yù)防”，還是暴露后的“阻斷”，都有了明確的指南。例如，對于HIV陰性個體，推薦的暴露后預(yù)防方案，包括在HIV暴露后72小時內(nèi)聯(lián)合使用2種或3種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的28天療程，可以明確減少艾滋病毒感染的概率。不過，依從性是暴露后預(yù)防的極大挑戰(zhàn)。一項薈萃分析顯示，截至2022年底，健康患者暴露后預(yù)防的總體依從率僅為58.4%，較2014年增加了1.8%。也就是說，雖然大部分個體在暴露后會想到阻斷療法，但真正堅持到療程結(jié)束的個體不到6成。這無疑給艾滋病的防治工作帶來了挑戰(zhàn)。而之所以存在這一問題，核心在于治療方案需要每日用藥，一方面，煩瑣會造成忘記用藥，導(dǎo)致阻斷中止；另一方面則是因為頻繁給藥帶來的副作用問題導(dǎo)致停藥。綜合因素導(dǎo)致市場對更長效的HIV藥物有著極為迫切的需求。藥企也展開了持續(xù)的攻堅，艾滋病治療藥物進(jìn)入了按月給藥的頻次。例如，葛蘭素史克的抗病毒藥物Cabenuva，能夠做到每2個月給藥一次。

潛在的顛覆者

為了提高患者的依從性，吉利德開發(fā)了靶向HIV衣殼蛋白的長效小分子lenacapavir。對于小分子藥物來說，如果沒有顯著的化學(xué)修飾，如高度親脂性前藥，就很難實現(xiàn)長效給藥。lenacapavir的分子結(jié)構(gòu)方面也令人驚嘆，分子量為968.28，含有10個氟原子，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。這種改造已經(jīng)解決了開發(fā)長效HIV療法的一大難點，避免藥物被肝臟清除。也就是說，lenaca-pavir擁有很長的半衰期，口服給藥后的中位半衰期為10～12天，皮下注射給藥后為8～12周。在2/3期臨床試驗CAPELLA中，對多種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周后，仍能將HIV病毒水平維持在無法檢測到的水平。也就是說，達(dá)到了只需6個月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。

2022年8月，lenacapavir在歐盟首次獲批，可用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于患有多重耐藥HIV感染的成人患者；2023年9月獲得FDA批準(zhǔn)上市。在今年的機會性感染大會上，吉利德和默沙東宣布了長效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨床試驗最新結(jié)果。在24周時，該組合療法保持了高比率（94.2%） HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNAlt;50拷貝／毫升）。因此，研究者認(rèn)為這一組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。

而日前PURPOSE1試驗最新數(shù)據(jù)的公布，則預(yù)示著lenaca-pavir具有改變“預(yù)防指南”的潛力。PURPOSE 1試驗，在南非和烏干達(dá)招募了5300多名女性，治療組為一年注射2次lenacapavir，對照組為每日口服PrEP藥物De-scovy或Truvada。最終結(jié)果顯示，每年2針的情況下，lenacapavir能夠?qū)崿F(xiàn)艾滋病零感染，這也是其受到市場關(guān)注的原因。當(dāng)然，PURPOSE 1的臨床結(jié)果是不是絕對靠譜，還需要吉利德繼續(xù)證明。FDA批準(zhǔn)之前，吉利德還需要復(fù)現(xiàn)此次的3期結(jié)果，因為吉利德此前沒有進(jìn)行中期研究，仍存在不確定性。對此，吉利德的策略是，等待PURPOSE 2試驗數(shù)據(jù)的讀出做進(jìn)一步驗證。PURPOSE 2試驗主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘魯、南非、泰國和美國的男性行為者、跨性別男性和女性中評估PrEP的長效藥物。該研究的結(jié)果預(yù)計將于2024年底或2025年初公布。

能否成為關(guān)鍵一躍

如果lenacapavir能夠繼續(xù)證明自己，無疑將成為艾滋病預(yù)防的關(guān)鍵一躍。在預(yù)防領(lǐng)域，市場最開始期待的是疫苗。1984年，時任美國衛(wèi)生部長瑪格理特·海克勒在一場新聞發(fā)布會上宣布，HIV是導(dǎo)致艾滋病的元兇，并樂觀預(yù)測疫苗在2年內(nèi)就能面世。然而，在此后近40年間，從一開始的滅活疫苗、減毒活疫苗，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學(xué)家嘗試了多種路線，以及不同路線結(jié)合的“聯(lián)合疫苗”，幾千億的研發(fā)費用、近百款疫苗，皆未能取得成功。

去年1月份，在大型3期臨床失利之后，強生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門的運作。在全球HIV疫苗攻堅戰(zhàn)中，又一位強力選手接近退出。這似乎也在告訴市場，入局HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域一定要慎重。而抗病毒藥物雖然能夠起到預(yù)防的效果，但依從性是極大的挑戰(zhàn)。在依從性問題難以解決的前提下，艾滋病的預(yù)防仍會存在較大的盲區(qū)。

而如今，lenacapavir在1年2針的前提下，極大提高患者依從性的同時，還實現(xiàn)100%的預(yù)防效果，這無疑使其能夠?qū)崿F(xiàn)疫苗功能的部分替代。雖然小分子藥物不可避免會出現(xiàn)耐藥性問題，但其仍然提供了一個新選擇。事實上，市場已經(jīng)對lenacapavir充滿了期待。如果lenacapavir能夠兌現(xiàn)預(yù)期，無疑也會激勵更多的選手加入HIV防治的攻堅，持續(xù)推動防治手段的迭代，最終距離攻克HIV越來越近。

（來源：首都紅絲帶網(wǎng)）