FAPI成像：突破傳統PET/CT在癌癥診斷中的局限性

摘要：近年來，傳統的18F-氟代脫氧葡萄糖PET/CT在癌癥診斷中得到廣泛應用，但其在檢測微小轉移和淋巴結轉移及顯像特異性方面存在一定局限性。成纖維細胞激活蛋白α（FAPα）是腫瘤微環境中腫瘤相關成纖維細胞的特征性分子標記之一，其在90%的惡性實體瘤中呈現出高表達模式。靶向FAPα的新型放射性顯像劑-68Ga標記的成纖維細胞激活蛋白抑制劑（68Ga-FAPI），已在多種腫瘤中顯示出突破性的診斷潛力。本文綜述了FAPI成像技術的分子基礎及發展歷程，并回顧了FAPI成像在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等多種癌癥中的臨床應用現狀，展示了其在診斷效能上相對于傳統18F-FDG的優勢，最后討論了FAPI顯像在當前臨床推廣時面臨的主要挑戰，旨在突顯FAPI成像在癌癥診斷中的巨大潛力及其未來的研究方向，以推動該技術的進一步完善和在臨床實踐中的廣泛應用。

關鍵詞：FAPI；PET-CT；放射性顯像劑；癌癥診斷

FAPI imaging： breaking the limitations of traditional PET/CT in cancer diagnosis

DONG Xin， SUN Yao， WANG Fei， ZHANG Shu， XIE Guozhu

Department of Radiation Therapy， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China

Abstract： In recent years， traditional 18F?FDG PET/CT has been widely used in cancer diagnosis. However， it has certain limitations in detecting small metastases and lymph node metastases， as well as imaging specificity. Fibroblast activation protein-α （FAPα） is overexpressed on cancer-associated fibroblasts in approximately 90% of malignant solid tumors. 68Ga-labelled radiopharmaceuticals?FAP?inhibitors （FAPI）?have been developed for PET by targeting FAPα， and showed breakthrough diagnostic potential in various tumors. "This article reviews the molecular basis and development history of FAPI imaging technology， and reviews the current clinical application status of FAPI imaging in various cancers such as breast cancer， lung cancer， and pancreatic cancer， showing its diagnostic efficacy compared to traditional 18F-FDG. Finally， it discusses the main challenges FAPI imaging faces in current clinical promotion， aiming to highlight the great potential of FAPI imaging in cancer diagnosis and its future research directions， to promote further improvement of the technology and its widespread application in clinical practice.

Keywords： FAPI; PET-CT; radiopharmaceuticals; cancer diagnosis

成像技術是惡性腫瘤治療的基礎，其檢出率因腫瘤種類和診斷方法而異。正電子發射計算機斷層掃描（PET/CT）是一種重要的成像技術，可以獲取腫瘤的解剖學、功能學和分子信息，廣泛用于癌癥的診斷與分期［1］ 。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）是最常用的PET/CT成像示蹤劑。18F-FDG在檢測、分期和評估癌癥患者治療反應方面具有高敏感度和特異度。但18F-FDG也存在一些局限性：這種示蹤劑在檢測小于1 cm的微轉移和淋巴結轉移方面的敏感度相對較低，且無法準確區分急性炎癥與腫瘤生長［2］；此外，患者需要在檢查前禁食，整個檢查可能需要較長的掃描時間［3］。因此，有必要開發新的示蹤劑以提高PET/CT的診斷準確性和便利性。成纖維細胞激活蛋白α（FAPα）作為腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）的一種特征性標記，高表達于絕大多數的惡性腫瘤，而在正常組織中幾乎不表達，成為腫瘤診療的重要靶點。基于 FAPα抑制劑（FAPI）的 PET/CT顯像因受血糖影響小、腫瘤攝取迅速及較高的腫瘤/背景比值（TBRs）等特點，在臨床中顯示出良好的應用前景。本綜述旨在詳細探討FAPI成像技術的分子基礎、發展歷程、在各種癌癥類型中的臨床應用及面臨的挑戰。

1 "FAPI成像的分子基礎及發展歷程

FAPα高表達于多種惡性腫瘤微環境中的CAFs表面，如乳腺癌、結腸癌和胰腺癌［4-6］，但在正常組織和良性腫瘤中，FAPα的表達通常很低或根本不存在。靶向FAPα的分子影像正成為一種癌癥和纖維化疾病的有力診療手段。

FAPα是一種膜結合型絲氨酸蛋白酶，作為二肽基肽酶（DPP）家族的主要成員之一，其具備明膠酶和二肽基肽酶活性，能夠有效切割包括I型膠原和二肽在內的多種底物［7］。FAPα與另一種蛋白酶DPPIV（也稱為CD26）在結構和功能上有很高的相似性（48%的氨基酸序列同源性），但與FAPα不同的是，DPPIV在正常生理條件下廣泛表達于多種組織中，并參與多個生理過程，因此是檢測FAPα時的一個潛在干擾因子［8］；此外，脯氨酸內肽酶（PREP）也與FAPα具有相似的功能，同樣可能成為干擾因子［9］。

由于FAPα的蛋白酶屬性，各種針對FAPα的人工底物及抑制劑被開發。從2005年第1代FAPα小分子抑制劑PT-100被報道開始［10］，研究人員圍繞著提高FAPI的選擇性做了大量工作。近10年的時間，FAPI經歷了7代的結構優化（FAPI-1～FAPI-7）［11-17］（圖1）。有學者于2014年結合既往關于FAPI探索經驗，在其團隊開發的FAPI-7基礎上對吡咯烷環進行雙氟置換，得到了目前為止對FAPα具有最佳親和力的FAPI-8（UAMC-110）［18］（圖1），其IC50值達3.2 nM，并且有著高度的FAPα選擇性：其對FAPα的親和力是DPPIV的3萬倍（IC50.DPPIVgt;100 μM），是PREP的562倍（IC50.PREPgt;1800 nM）。

通過對UAMC-1110進行結構修飾，2018年有研究團隊開發了FAPI-01和FAPI-02配體，在經過放射性標記后，得到了125I-FAPI-01和68Ga-FAPI-02放射性核素探針［19］，兩種核素探針均對FAPα具有高親和力，但125I-FAPI-01因存在時間依賴性外流和酶促脫碘等問題，其進一步臨床前評估受阻，而68Ga-FAPI-02也由于在腫瘤中的滯留性缺陷，需要進一步改進。同年，該團隊開發了核素探針FAPI-04，相較于前代探針，FAPI-04展現了更高的FAPα親和力及更高的腫瘤攝取，68Ga-FAPI-04被廣泛用于多種腫瘤的動物模型和人類患者的研究［20］。有學者在FAPI-04基礎上進一步改變了配體的親脂性，合成了新的核素配體FAPI-46［21］，提高了其在腫瘤中的滯留時間；標記放射性核素68Ga后，68Ga-FAPI-46相較68Ga-FAPI-04展現出更低的背景信號，產生了更高對比度的圖像。

在用于標記FAPI的放射性核素方面，除了最常用的68Ga之外，18F標記的FAPI具有更好的體內穩定性和藥代動力學，可以提高成像質量和準確性；此外，18F標記示蹤劑的生產不需要現場回旋加速器設備，因此它的生產和運輸通常比68Ga更方便［22， 23］。對于放射性治療，177Lu和90Y是主要選擇。這些β發射體通過放射性衰變釋放出粒子，能有效破壞腫瘤細胞，同時對周圍正常組織的影響較小。特別是177Lu，由于其較低的能量和適中的穿透力，適用于處理小至中型腫瘤。

2 "臨床應用

2.1 "乳腺癌

FAPI在乳腺癌中的應用主要集中在新診斷患者的分期和疑似復發/轉移性狀態的再分期。研究表明，68Ga-FAPI示蹤劑在乳腺癌中顯示出高腫瘤攝取率（SUVmax）和TBRs［24］，其對癌癥轉移的檢出率超過18F-FDG，特別是在骨骼和腹膜轉移方面更為敏感［25， 26］；且相較于18F-FDG ，68Ga-FAPI-04在淋巴結、肝臟和腦轉移的檢出率也更高［27， 28］。此外，有前瞻性研究評估了68Ga-FAPI在乳腺癌患者接受新輔助化療后早期和晚期預測病理反應的適用性：該研究納入了22例乳腺癌初診患者，在患者接受標準化療前、化療2周期后和手術前1周進行了68Ga-FAPI PET/CT掃描，結果顯示，SUVmax和TBR在化療2周期后和手術前1周的掃描的絕對值在pCR患者中比非pCR患者低，這表明68Ga-FAPI PET/CT在預測新輔助化療后的病理反應方面具有潛力［29］。然而，盡管多項研究指出FAPI在乳腺癌原位及轉移區域成像具有優勢，既往也有臨床前研究針對兩種放射性配體在腫瘤轉移縱向監測中的表現進行過對比，通過監測小鼠模型（n=40），研究者發現68Ga-FAPI-04在腫瘤轉移晚期階段敏感度低于18F-FDG ［30］，這一定程度上提示需要根據腫瘤的類型、已知的生物標志物表達情況及其臨床階段來個性化選擇成像策略。此外，68Ga-FAPI PET/CT也有一定比例的假陽性，這是由于疤痕、正常乳腺組織、炎癥組織和術后傷口愈合中成纖維細胞增生導致的非腫瘤特異性攝取所致［31］。

2.2 "肺癌

在肺癌的診斷和分期中，盡管18F-FDG PET/CT表現良好，但仍然存在一定局限性，如缺乏特異性和在不同組織學類型之間存在變異性［32， 33］。FAPI PET/CT在肺癌中的研究相對有限，然而，研究指出，在評估晚期肺癌患者的全身轉移，特別是在傳統18F-FDG PET/CT可能表現不佳的腦和胸膜轉移檢測中，68Ga-FAPI提供了一個可能更為有效的選擇，因為68Ga-FAPI 能夠展現出更高的TBR［33， 34］。還有研究顯示，68Ga-FAPI-46 PET在18F-FDG PET陰性的如貼壁型肺癌的病灶中顯示出診斷潛力，并且動態成像可能提供額外的診斷信息［35］。對于累及淋巴結的檢測，有研究揭示18F-FDG檢測出多個FDG活躍的淋巴結，而68Ga-FAPI在同樣的淋巴結中反而未顯示出增加的攝取［36］。

2.3 "胰腺癌

FAPI顯像在胰腺癌的影像診斷中表現出色，因為胰腺癌腫瘤微環境高度纖維化，且CAFs在此過程中活躍，使得針對FAPα的顯像劑能有效區分腫瘤和周圍組織。對于原發性胰腺病變，大量研究表明FAPI PET優于FDG PET，表現為SUV值和敏感度更高［37-39］。此外，FAPI PET在癌癥的淋巴結轉移中的檢出率同樣超過了FDG CT［39-41］。對于胰腺導管腺癌的遠處轉移，也有部分研究報道FAPI PET具有優勢［40， 41］。但也有學者指出，FAPI PET在識別胰腺癌原發病變時特異性低于FDG PET，這可能與胰腺原發腫瘤和腫瘤誘導的胰腺實質梗阻性胰腺炎的攝取強度重疊有關［42， 43］。針對這樣的情況，雙時間點（延遲3 h）成像已被研究作為區分腫瘤和炎癥性纖維化的解決方案，并觀察到積極的結果。

2.4 "骨與軟組織肉瘤

骨肉瘤和軟組織肉瘤表現出高FAPα表達，使FAPα成為這些腫瘤類型的特異性靶點。有團隊的前瞻性研究探討了骨與軟組織肉瘤的FAPα組織病理學表達與68Ga-FAPI PET攝取強度之間的關系，并且進一步分析了68Ga-FAPI的PET敏感度、特異度和陽性預測值的差異。他們分析了43例同期接受68Ga-FAPI-46 PET和18F-FDG PET檢查的軟組織肉瘤患者，發現68Ga-FAPI PET攝取強度與病理學上的FAPα表達之間有顯著關聯，尤其是在高FAPα表達的腫瘤中，68Ga-FAPI的攝取更高。他們還觀察到68Ga-FAPI PET在肉瘤的診斷中具有很高的陽性預測值和敏感度，但是特異度和總體檢測率與18F-FDG PET相似［44］。另有研究評估了68Ga-FAPI PET在多種骨肉瘤和軟組織肉瘤中的診斷性能，研究共納入200例患者，結果顯示68Ga-FAPI PET在孤立性纖維瘤、未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤中有較高的放射性示蹤劑攝取。與前述研究一致，在低級別肉瘤和未經WHO分級的肉瘤中，68Ga-FAPI的攝取和準確性均顯著高于18F-FDG PET，表現出更好的診斷效果，并且68Ga-FAPI與肉瘤活檢樣本中的FAPα表達分數具有中度相關性。這些結果強調了在傳統成像方法表現不佳的低級別和未分級肉瘤中FAPI成像的潛在價值［45］。

2.5 "膠質瘤

由于正常腦組織對葡萄糖的高攝取，FDG-PET在腦膠質瘤中的成像可能受到干擾，使得區分腫瘤和正常腦組織變得困難，相對而言，FAPI成像具有更高的特異性，并能提供更高TBR的成像結果，在診斷、治療規劃及效果監測腦膠質瘤中具有巨大優勢。既往有研究使用FAPI PET成像技術來探索其對膠質瘤的診斷潛力，通過對兩種FAPα配體（FAPI-02和FAPI-04）在體外和小鼠模型中的親和力、特異性、藥代動力學和生物分布進行分析，以及在18例膠質瘤患者中進行臨床PET成像，發現FAPI-04在IDH野生型膠質母細胞瘤和高級別IDH突變型星形細胞瘤中表現出較高的示蹤劑攝取，而在低級別的IDH突變型星形細胞瘤中則沒有顯著攝取。這表明FAPI特異性成像可能有助于無創區分低級別與高級別膠質瘤，為膠質瘤的診斷和隨訪研究提供了新的視角［46］。后續研究進一步在臨床試驗中FAPI顯像能力進行了測試，通過對12例手術切除或活檢不完全的膠質母細胞瘤患者進行放療前的18F-FAPI-PET/CT和MRI檢查，發現18F-FAPI PET/CT成像技術顯示出對病變的高親和性，其中16個FAPI親和性病變區域在12名患者中通過PET/CT被檢測出來，而MRI檢測到了23個病變區域。盡管18F-FAPI PET/CT在病變檢測的數量上低于MRI，但其陽性預測值達到了100%，表明其在區分MRI上檢測到的病變時具有高度的特異度；此外，膠質母細胞瘤病變的SUVmax和TBR值分別為7.08±3.55和19.95±13.22，意味著FAPI親和性病變可能因為更高的TBR而具有更清晰的PET/CT顯像。這些發現提示在區分那些MRI上難以確診的病變時，18F-FAPI PET/CT可能在膠質母細胞瘤的診斷、活檢和放療計劃中有其獨特的應用價值［47］。然而，現階段研究的樣本量有限，并且相關報道較少，未來需要更大樣本量的前瞻性研究來進一步驗證這些初步發現。

2.6 "肝膽惡性腫瘤

目前18F-FDG PET/CT在肝臟惡性腫瘤的應用存在爭議。有研究顯示高達40%～50%的肝細胞癌呈低代謝或等代謝狀態，尤其是低級別肝細胞癌，對18F-FDG顯像不敏感，這將導致惡性病變被掩蓋，提高假陰性率。而鑒于FAPα在90%的上皮性癌癥的CAFs中高度表達，有研究比較了68Ga-FAPI-04 PET/CT 和18F-FDG PET/CT在肝臟惡性腫瘤中的診斷價值：一項納入了41例疑似患有肝細胞癌或膽管癌的患者的研究中，68Ga-FAPI-04 PET/CT在敏感度、特異度和準確性上均優于18F-FDG PET/CT，并且在FDG不敏感的病理類型粘液性腺癌的診斷方面FAPI顯像的表現更為突出［48］；另一項前瞻性研究也顯示，18F-FAPI PET/CT在評估非FDG敏感的肝臟局灶性病變中表現出較高的診斷準確性（83.8%），并成功區分了大多數惡性和良性病變［49］；還有研究進一步證實了68Ga-FAPI-46 PET/CT在檢測肝內病變和肝外（包括腦和腹膜區域）轉移中的高效性［50］。對于膽道系統癌癥，也有研究強調了68Ga-FAPI PET/CT的應用價值，其在檢測原發腫瘤、淋巴結和遠處轉移方面具有高敏感性，能提供關鍵的新腫瘤發現和腫瘤分期信息［51］。

2.7 "胃癌

有研究比較了68Ga-FAPI-04與18F-FDG PET/CT在13例胃癌患者中的成像結果。在初步分期評估中，68Ga-FAPI-04 PET/CT檢測到所有原發性胃腫瘤，而18F-FDG僅檢測到50%的病例。即使兩種示蹤劑在2例受試者中檢測到相同的轉移性淋巴結，FAPI的TBR比FDG更高，且在1例FDG親和性弱的病例中，68Ga-FAPI-04 PET/CT揭示了額外的淋巴結；在3例分化差的印戒細胞胃癌患者中，報告了FAPI陽性而FDG陰性的腹膜病灶［52］。此外，一項研究招募了45例新診斷胃癌及11例術后復查患者，評估68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT的成像效果：盡管兩種示蹤劑在檢測原發腫瘤和淋巴結轉移方面的能力相當，68Ga- FAPI-04在檢測腹膜受累和骨病變方面更為準確；由于腹膜轉移癌侵襲過程中間質成纖維細胞活化，68Ga-FAPI-04能更清晰顯示轉移性腹膜腫塊［53］。有研究通過對25例胃癌患者進行68Ga-FAPI-04 PET檢查，明確了68Ga-FAPI顯像的優勢：對于原發病灶、轉移淋巴結和遠處轉移病灶，68Ga-FAPI-04的檢測率和SUVmax值均高于18F-FDG，并且，68Ga-FAPI-04 PET/CT在25例中的14例中發現了新的病灶，并在7例中修改了腫瘤分期［54］。這些結果均提示FAPI PET-CT成像在胃癌的診斷中具有比FDG更好的應用價值。

2.8 "結直腸癌

結直腸癌患者的五年生存率在很大程度上取決于首次就診時的癌癥階段。早期階段的生存率在80%～90%之間，而在晚期階段降至13%。結直腸癌的最佳成像對于準確的首次分期和選擇首次治療至關重要，同時在隨訪檢查中準確及時地檢測局部復發和/或轉移也同樣重要。在這種情況下，18F-FDG PET/CT存在幾個局限性，包括特異度低、無法檢測微小病變以及粘液性和印戒細胞癌癥缺乏FDG攝取的情況。基于FAPI的示蹤劑能一定程度彌補18F-FDG的局限性。有研究評估了61例進行了68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT成像的轉移性結直腸癌病變患者，研究者發現68Ga-FAPI-04在印戒細胞/粘液性細胞類型的結直腸癌原發病變或腹膜和肝轉移的平均TBR和SUVmax均高于18F-FDG ，68Ga-FAPI-04 PET/CT成像結果使得10例（16.4%）受試者的分期升級和5例（8.2%）受試者的分期降級；相比18F-FDG，有13例（21.3%）受試者的治療選擇發生了變化［54］。

3 "FAPI成像面臨的挑戰

FAPI成像作為一種前沿的醫學成像技術，雖然在多種癌癥的診斷中展現出巨大潛力，但同樣存在一些挑戰和限制。第一，68Ga-FAPI-04的攝取在纖維化、傷口愈合或炎癥等良性病變中也有所增加［55， 56］。雖然這些良性病變的SUVmax通常低于惡性腫瘤，但兩者之間還是存在較大的SUVmax重疊。這一現象與FDG PET相似，盡管通過結合CT表現、特定位置及臨床信息可以輔助診斷某些良性病變，但依然有病變可能與惡性腫瘤混淆，需引起臨床上的高度關注。第二，雖然針對FAPα的小分子顯像劑在某些惡性腫瘤成像中顯示出較18F-FDG更優的性能，但目前關于FAPI PET/CT的研究仍相對有限，大多數研究樣本較小，且多為早期或探索性研究階段。因此，為了驗證FAPI在各類癌癥及其他疾病中的效果與安全性，迫切需要開展更多大規模和多中心的臨床試驗。第三，雖然初步研究表明FAPI成像具有良好的耐受性和低毒性，但其長期安全性仍需通過更長時間的跟蹤觀察和更多的數據來加以證實。同時，FAPI示蹤劑的廣泛臨床應用還待更多監管機構的批準。

總體來看，盡管FAPI成像技術在腫瘤的診斷和治療評估中顯示出顯著潛力，但其在實際臨床應用中仍面臨不少挑戰。這要求未來研究在克服這些限制的同時，進一步提升其在醫療實踐中的應用價值。

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（編輯：孫昌朋）