核素顯像對原發性甲狀旁腺功能亢進可視化診斷進展

摘要：原發性甲狀旁腺功能亢進（PHPT）是一種常見的內分泌疾病，常伴有鈣、磷代謝紊亂及多系統病變。手術切除是治療PHPT的主要手段，隨著微創手術的推廣應用，術前分子影像學精準定位成為迫切需要。核素顯像雙時相99mTc-MIBI SPECT/CT、11C-choline及18F-Fluorocholine PET/CT一直是PHPT術前定位研究的熱點，現就99mTc-MIBI 、11C-choline及18F-Fluorocholine基本顯像原理，三種核素顯像方式在異位/復發病變、多腺體病變、PTH升高與核素顯像結果不一致及既往頸部手術史的PHPT術前定位臨床應用優缺點新進展相關文獻進行綜述。

關鍵詞：原發性甲狀旁腺功能亢進；SPECT/CT；PET/CT；術前定位

Progress in visualization diagnosis of primary hyperparathyroidism using nuclide imaging

WU Xin'ai1， WU Yongjun2， WANG Xuemei1

1Department of Nuclear Medicine， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Key Laboratory of Molecular Imaging of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010000， China; 2Department of Emergency， Ordos Dongsheng District People's Hospital， Ordos 017000， China

Abstract： Primary hyperparathyroidism （PHPT） is a common endocrine disease， often accompanied by calcium and phosphorus metabolism disorders and multi-system lesions. Surgical resection is the main method for the treatment of PHPT. With the popularization and application of minimally invasive surgery， preoperative molecular imaging has become an urgent need for accurate localization. Radionuclide imaging of dual?phase 99mTc?MIBI SPECT/CT， 11C-choline and 18F-Fluorocholine PET/CT have always been the focus of preoperative localization research for PHPT. The basic imaging principles of 99mTc-MIBI， 11C-choline and 18F-Fluorocholine are presented. The advantages and disadvantages of these radionuclide imaging methods in the clinical applications of PHPT preoperative localization in ectopic/recurrent lesions， polyglandular lesions， inconsistent between PTH elevation with radionuclide imaging findings， and previous neck surgery history were reviewed.

Keywords： primary hyperparathyroidism; SPECT/CT; PET/CT; preoperative localization

收稿日期：2023-09-15

基金項目：內蒙古自治區衛生健康科技計劃項目（202201314）

作者簡介：鄔心愛，在讀博士研究生，主治醫師，E-mail： 1102799005@qq.com

通信作者：王雪梅，博士，主任醫師，E-mail： wangxuemei201010@163.com

原發性甲狀旁腺功能亢進（PHPT）是一種常見的內分泌疾病，因甲狀旁腺腺瘤、增生及甲狀旁腺癌病灶分泌過量甲狀旁腺激素（PTH）所致，常伴有鈣、磷代謝紊亂及骨骼、腎臟、消化及神經系統病變。手術切除功能亢進的甲狀旁腺組織是主要治療手段，但因瘤體小，位置鄰近甲狀腺及喉返神經，手術視野空間有限，對操作者技術要求高。近年來，隨著微創手術推廣應用，機器人及視頻輔助等現代改良甲狀旁腺切除術逐漸被認識，其侵襲性小，術后疼痛少，美觀效果好，但需要術前精準定位［1］ 。核素顯像方法雙時相99mTc-MIBI SPECT/CT、11C-choline及18F-Fluorocholine（18F-FCH） PET/CT是PHPT定位的研究熱點方向，現就PHPT核素定位診斷在異位/復發病變、多腺體病變、PTH升高而某種核素顯像方法陰性及既往頸部手術史多種情形的應用新進展相關文獻進行綜述，以期實現術前甲狀旁腺病變組織可視化顯示，提高手術成功率及患者治愈率。

1" 99mTc-MIBI SPECT/CT定位PHPT

1.1" 顯像劑

99mTc-MIBI SPECT/CT 甲狀旁腺雙時相顯像是臨床廣泛使用的PHPT術前定位方法。甲狀旁腺腺瘤超微結構顯示［2］ ，親脂性陽離子顯像劑99mTc-MIBI 通過跨膜電位集中在甲狀旁腺富含線粒體的嗜酸性細胞中，其攝取與分布與線粒體含量成正比，另外甲狀旁腺功能亢進組織血流豐富，是引起99mTc-MIBI高攝取的血流動力學因素。雖然甲狀腺也會攝取99mTc-MIBI，但其洗脫速度快于甲狀旁腺腺瘤和增生組織，因此，通過雙時相顯像可以突出不同組織攝取99mTc-MIBI的差異，以上是99mTc-MIBI SPECT/CT甲狀旁腺雙時相顯像的基本原理。

1.2" 臨床應用

99mTc-MIBI SPECT/CT為功能-形態學顯像，受解剖位置影響小，對甲狀旁腺精確定位優于平面顯像。一項關于62例PHPT患者核素顯像研究報道，99mTc-MIBI SPECT/CT融合顯像定位PHPT的敏感度高于平面顯像（87.10% vs 69.35%）［3］ ，與楊玲等［4］ 和劉斌等［5］ 研究結果一致性較好（93.93% vs 64.91%，85.87% vs 71.74%），但不同研究99mTc-MIBI SPECT/CT檢出病變腺體的敏感度［6］ 范圍報道各異，可能與選擇病例樣本存在不同程度偏倚有關，要得出科學客觀的結論需要大量的臨床病例結合病理結果證實。

超聲為形態學檢查，對PHPT病灶的檢出受腺體大小及鄰近組織結構回聲影響，且易受操作人員經驗影響，另外對縱隔、胸骨及鎖骨后［7］ 異位甲狀旁腺病灶的識別、定性存在困難。99mTc-MIBI SPECT/CT顯像可識別甲狀腺內異位甲狀旁腺［8］ ，超聲雖探及該結節， 但均誤診為甲狀腺來源。超聲與99mTc-MIBI SPECT/CT聯合應用定位PHPT是臨床廣泛認可的影像學方法，超聲可作為一項補充手段，用以證實99mTc-MIBI SPECT/CT顯影不確切的甲狀旁腺腺瘤定位，有學者建議99mTc-MIBI SPECT/CT定位甲狀旁腺病變位置與彩超不一致時，需結合超聲再次定位以明確病變，提高定位準確性［9］ 。因此以上兩種常規術前影像學定位方法在臨床中應靈活應用，發揮各自優勢，為手術治療提供更精準的解剖及功能信息。

然而，臨床工作中常發現PTH升高而99mTc-MIBI SPECT/CT陰性的病例，對PHPT術前定位提出一定挑戰，以下將總結幾點可能的影響因素：（1）組織學相關研究認為病灶多藥耐藥相關蛋白、谷胱甘肽轉換酶表達及細胞周期［10］ 等與99mTc-MIBI攝取相關，甲狀旁腺中不同類型細胞分布影響99mTc-MIBI攝取，當嗜酸性細胞含量低時，99mTc-MIBI滯留明顯減少［11］ 。（2）臨床特征相關研究認為病灶大小［7， 12］ 、體積、位置［13］ 、是否伴出血、壞死、囊性變［14］ 以及是否為惡性腫瘤［15］ 伴發淋巴結轉移都可導致99mTc-MIBI SPECT/CT呈現假陰性結果。甲狀旁腺病灶重量［16］ 對99mTc-MIBI雙時相平面顯像的影響如果以1.0 g為界值，敏感度分別為47.83%（11/23）和84.00%（21/25），差異有統計學意義；當病灶重量較小時，99mTc-MIBI 雙時相平面顯像診斷敏感度較低，應結合SPECT/CT融合顯像或超聲綜合考慮，以免漏診病變。（3）生化指標PTH、血鈣水平是影響99mTc-MIBI SPECT/CT 顯像結果的另一因素，有學者分析了143例PTH升高的PHPT和繼發性HPT患者99mTc-MIBI SPECT/CT顯像資料，結果顯示血清PTH與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果呈中度相關性，血清PTH越高，99mTc-MIBI SPECT/CT陽性率越高，平面顯像及斷層顯像對應的界值分別為115.6 pg/mL和112.9 pg/mL，陽性預測值分別為75.0%和86.5%［17］ 。也有研究表明99mTc-MIBI陽性與PTH高度相關，但與血鈣水平無相關性［18］ 。血鈣異常可能會引起甲狀旁腺細胞膜電位改變，從而影響99mTc-MIBI 攝取，但目前缺乏直接證據支持這一觀點。關于影響99mTc-MIBI攝取因素研究［3］ 中指出99mTc-MIBI平面顯像陽性組血清PTH、血鈣水平及病灶最大徑與99mTc-MIBI攝取呈正相關，以血清PTH 150.4 ng/L為臨界值，低于此值平面顯像假陰性率較高，因此在PTH水平較低時應結合SPECT/CT融合顯像綜合判讀，以期進一步提高定位診斷準確性。

99mTc-MIBI SPECT/CT甲狀旁腺雙時相顯像是經典的PTPH術前定位方法，在臨床實際應用中，應結合血清學PTH、血鈣水平及超聲結果綜合判讀結果，提高其定位診斷效能。

2" 11C?choline PET/CT定位PHPT

2.1" 顯像劑

11C-choline與99mTc -MIBI類似，由于其帶正電荷，膽堿標記的放射性藥物通過膜轉運體進入甲狀旁腺，并在親氧細胞和主細胞的線粒體中積累。此外，主細胞內含膽堿激酶［19］ ，一種磷脂/Ca2+依賴的酶，進入細胞的膽堿被過表達膽堿激酶磷酸化，參與細胞膜合成［20］ 。因此，如果99mTc -MIBI代謝僅依賴于線粒體攝取，膽堿標記的放射性藥物可以利用雙重機制，這可能代表11C-choline PET比99mTc-MIBI成像更具有優勢。

2.2" 臨床應用

已有研究認為11C-choline PET/CT顯像可用于診斷分化好的肝細胞肝癌［21］ ，因其參與細胞膜的卵磷脂合成［22］ ，功能亢進的甲狀旁腺組織細胞增殖和卵磷脂合成增多［23］ ，因此，11C-choline PET/CT顯像可用于PTPH術前定位診斷。有學者報道1例游離鈣水平升高、低磷血癥、PTH升高的患者，超聲提示雙葉甲狀腺后方結節，99mTc-MIBI陰性，11C-choline PET/CT和超聲引導下穿刺結果支持左葉甲狀腺后方結節為病變甲狀旁腺，與術后病理結果相一致［24］ 。國外一項研究頸部超聲和99mTc-MIBI定位甲狀旁腺瘤的檢出率分別為76.6%、25.4%，而11C-choline PET/CT為79.4%［25］ 。因此，當常規顯像定位PTPH不確切時，11C-choline PET/CT可做為二線檢測方法，定位診斷PHPT敏感度、陽性預測值和準確率可達97%、95%和94%［26］ 。對于4D-CT陰性PHPT患者，11C-choline PET/CT陽性率可達76.7%（33/43）［27］ ，其中25例經過再次手術，治愈率達80%，11C-choline PET/CT的敏感度和陽性預測值分別為64%、72%，20%假陽性發生于正常甲狀旁腺，淋巴結和1例喉返神經瘤。11C-choline PET/CT應用于超聲、99mTc-MIBI SPECT/CT、4D-CT或既往甲狀旁腺手術史定位困難復雜群體是一種有效的補充檢查手段，有助于手術或再手術前定位。對于99mTc-MIBI顯影不確切的病例，11C-choline PET/CT可準確定位甲狀旁腺區及異位病灶［28］ ，11C-choline PET/CT 在甲狀旁腺腺瘤定位中具有很好的臨床應用價值，相較于99mTc-MIBI可以獲得清晰圖像和準確位置，具有更高的診斷準確性及快捷簡易采集程序。在實際臨床中，如果超聲和99mTc-MIBI SPECT/CT 兩種成像方式都不能定位PHPT，或者成像結果不確定或不一致，術前定位便存在困難。將陽性和不確定攝取病變定義為11C-choline PET/CT陽性［29］ ，定位診斷敏感性和陽性預測值分別為98.8%、91.3%，11C-choline PET/CT對PHPT定位的敏感性和陽性預測價值較高，可應用于病變定位。該研究同時報道72個陽性病灶定量指標SUVmax為6.15±4.92，另外一項研究［30］ 發現腺瘤病灶攝取11C-choline的SUVmax（5.6±3.0）是臨近甲狀腺的2.1倍，這將提示可根據SUVmax鑒別甲狀腺病變，甲狀旁腺病變SUVmax通常高于臨近甲狀腺。有學者提出定量指標SUVmax代表單個體素的攝取，而SUVpeak來自一個1 mL感興趣的球形體積，可以減輕圖像噪聲的影響，因此，如果需要定量分析甲狀旁腺腺瘤，選用SUVpeak比SUVmax具有更好的準確性［31］ 。該研究同時推薦了最佳掃描技術方案：PHPT患者注射6.3 MBq/kg 11C-choline后開始PET/CT掃描的最佳時間為20 min，掃描持續時間至少為5 min。另外，給藥劑量可以降低50%，同時掃描持續10 min，而不損失11C-choline PET/CT圖像信息，實際操作中應參考以上參數，獲取符合診斷要求的高質量圖像。

目前，11C-choline PET/CT顯像結果與血 PTH、血鈣、血磷有無明顯相關性尚無定論。一項研究指出PHPT與非PHPT組11C-choline PET/CT顯像結果與血 PTH、血鈣、血磷無明顯相關性［32］ ，而另有學者報道了13例11C-choline PET/CT陽性且經病理或臨床隨訪證實為甲狀旁腺腺瘤病例，均伴血鈣及PTH升高，3例11C-choline PET/CT疑似甲狀旁腺腺瘤經病理證實為甲狀腺組織，且這些病例血鈣及PTH未見升高，11C-choline PET/CT診斷甲狀旁腺瘤特異性較高，血鈣及PTH可幫助診斷功能亢進之甲狀旁腺組織［30］ 。不同研究關于血清學指標PTH、血鈣與11C-choline PET/CT陽性率的相關性各異，仍需進一步研究證實。

有學者認為11C-choline PET/CT用于PTPH術前定位診斷敏感度較高（98.9%），但特異性差（6.3%），應結合其它影像學檢查鑒別結節性甲狀腺腫及惡性腫瘤［32］ 。在一項甲狀旁腺切除術治愈的90例患者的報道中，11C-choline PET/CT和平面針孔SPECT的敏感性分別為82%、87%，二者無顯著差異，均適用于PHPT術前成像，認為當一種方法無法定位時，再補充另外的方法并沒有增益價值［33］ 。然而，在甲狀旁腺手術不成功需要重復手術前，選擇另一種成像是有價值的。11C-choline PET/CT顯像應用于PTPH術前定位的價值是肯定的，但具體的確定性增益價值根據研究目前存在爭議，仍需臨床實踐證明。

11C-choline的不足在于半衰期只有20 min，只能在配備回旋加速器的單位生產使用，限制了臨床應用。另外，有關11C-choline PET/CT在持續性HPT和復發性HPT的應用研究［34］ 數量有限，隨著臨床對PHPT再次手術前定位的認識，這可能成為今后的研究熱點方向。

3" 18F-FCH PET/CT定位PHPT

3.1" 顯像劑

18F-FCH PET/CT是近年來研究PHPT術前定位應用較多的方法，顯像劑18F-FCH相比于11C-CHO具有較長的半衰期，最佳掃描時間為給藥后1 h［35］ ，有足夠的時間窗方便合理安排檢查患者。不同于99mTc-MIBI SPECT/CT，18F-FCH PET/CT有更高的空間分辨率，并可以節約掃描時間。

膽堿是細胞膜主要成分的前體分子，腺瘤或增生細胞增殖、代謝增加可能導致膽堿攝取增加，在膽堿激酶磷酸化后被捕獲，形成磷脂酰膽堿的膜磷脂［36］ 。因此，膽堿激酶活性上調導致膽堿攝取增強，基于這一可能機制，18F-FCH膽堿類似物被用于評估功能亢進的甲狀旁腺腺瘤或增生組織。

3.2" 臨床應用

文獻報道18F-FCH PET/CT定位診斷PHPT的敏感度、特異性及準確性分別為85.19%、100%、91.18%，99mTc-MIBI SPECT/CT為74.07%、90.91%、80.88%，超聲為 65.43%、98.18%、78.68%，18F-FCH PET/CT效能指標均高于99mTc-MIBI SPECT/CT和超聲[37]，對于99mTc-MIBI SPECT/CT和超聲陰性或診斷不明確[38]的病例，通過18F-FCH PET/CT正確識別病變甲狀旁腺敏感度為87%～90%［39］ 。國外一項研究基于PHPT病例分析，18F-FCH PET/CT檢出率為93% （76/82），而99mTc-MIBI SPECT/CT檢出率僅為61% （50/82），基于病灶分析，18F-FCH PET/CT的敏感度、準確性分別為93.7%、95.3%，99mTc-MIBI SPECT/CT 相對應的指標分別為60.8%、87.7%，18F-FCH PET/CT檢出病灶的敏感度及準確性優于99mTc-MIBI SPECT/CT［12］ ，對于99mTc-MIBI顯影陰性的病例，18F-FCH PET/CT陽性率可高達86%［40］ 。

18F-FCH PET/CT是一種有潛在應用價值的功能成像方法，在甲狀旁腺多腺體病變（MGD）應用方面具有獨特優勢，可準確定位病變腺體［41］ 。MGD病理類型為腺瘤、增生或癌，常累及多個甲狀旁腺腺體，甲狀旁腺增生常見，少見甲狀旁腺腺瘤，極少數為甲狀旁腺腺瘤合并增生及其他情況。家族性甲狀旁腺功能亢進，如多發性內分泌腫瘤綜合征MEN1、2型為 MGD 的常見病因。超聲與 99mTc-MIBI 聯合應用診斷MGD 的敏感度低于50%［42］ ，99mTc -MIBI SPECT/CT對MGD檢出價值有限，直接導致約10%的病例手術失敗，達不到預期效果。對于術前超聲及99mTc-MIBI不能準確定位或定位不一致的病變，其為MGD 可能性更大，18F-FCH PET/CT空間分辨率高，靶本比高，可以清晰顯示MGD部位及功能代謝［43］ 情況，但同時需要考慮多腺體受累是否會降低18F-FCH PET/CT的敏感度和特異性，體積較大且功能較強的病變可能會掩蓋體積較小或功能較為低下的甲狀旁腺病變，因此18F-FCH PET/CT在實際臨床MGD 應用中應充分考慮以上可能因素影響，從而精準指導臨床甲狀旁腺術式選擇，對頸部微創手術或雙側頸部探查術提供可視化的影像學依據，避免盲目過度大范圍探查術，降低手術并發癥。另外，術前18F-FCH PET/CT顯像在PHPT定位應用的額外增益價值包括可以指導單發腺瘤局部腺體切除術，免去PTH術中監測［44］ ，這將很大程度縮短手術時間，使患者更多獲益。

有學者總結了其他常見病變情形，99mTc-MIBI SPECT/CT顯示甲狀旁腺增生敏感度僅為55.6%，而18F-FCH PET/CT可達78%，對于PHPT異位和復發病例，18F-FCH PET/CT檢出病變的敏感度明顯高于99mTc -MIBI SPECT/CT和超聲，18F-FCH PET/CT發現4例甲狀旁腺腫瘤，而99mTc -MIBI SPECT/CT和超聲僅發現2例［40］ 。18F-FCH PET/CT是一種有效的術前定位PHPT方法，除了對99mTc-MIBI顯影陰性病例有補充診斷價值，還可以顯示準確顯示甲狀旁腺增生［45］ 、異位和復發病例及甲狀旁腺腫瘤的位置，是現有成像技術中敏感度最高的方法。關于術前18F-FCH PET/CT對甲狀旁腺腺瘤與增生組織定量分析顯示腺瘤SUVmax高于增生組織（6.80±3.78 vs 4.53±0.40）［12］ ，二者的SUVmax存在差異［46］ ，但統計學方法尚未發現鑒別二者的界值。因此，目前依據文獻報道通過SUVmax值無法預測病理類型，仍需進一步臨床研究。

18F-FCH不足在于其并不是一種針對甲狀旁腺組織的特異性顯像劑，常見頸部淋巴結病變［47］ 的攝取。因此，在診斷不確切時需結合其他影像學方法綜合判讀，精確定性功能亢進之甲狀旁腺組織。

4" 小結與展望

99mTc -MIBI SPECT/CT聯合超聲已經成為PHPT術前定位診斷常規應用的影像方法，其顯像劑制備方便，同時圖像性能好，容易判讀，但對于較小病灶、MGD、復發性PHPT、既往頸部手術史的患者，其假陰性率仍比較高，當常規顯像方法定位失敗，而患者手術治療為最佳選擇時，應建議行PET/CT檢查。11C-choline 和18F-FCH PET/CT在PHPT術前定位診斷中做為重要的可視化補充方法，可指導99mTc-MIBI SPECT/CT掃描結果為假陰性或與其他影像學定位結果不一致時的最優化手術策略，減少不必要的雙側頸部探查及喉返神經損傷可能，以提高手術成功率，同時可提供定量參數指標，不足之處在于其顯像結果特異性較低，并且與血 PTH、血鈣、血磷的相關性研究結果不確定。因此，隨著PET設備及顯像劑普及應用，臨床開展更多的定量研究，可能得出顯像結果與生化指標相關性可信度較高的結論，將來PET/CT有望成為PHPT術前定位診斷的首選方案。

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（編輯：林" 萍）