動物疫苗研發與生產過程中的生物安全管理

摘要：針對近幾年動物疫病和人畜共患病的暴發，國家提出了人病獸防，關口前移的方案。動物接種疫苗是預防動物傳染病的關鍵環節，是減少人畜共患病發生的重要手段。但由于動物疫苗本身的特性，如果在研究和生產的環節管理或技術處理存在漏洞會導致生物安全問題。本文從狹義角度提出動物疫苗的生物安全概念，梳理了我國與獸用生物制品生物安全相關的法律法規頒發情況，同時結合實踐從病原微生物管理、主體合法運營資質、組織框架及文件體系管理、人員培訓與個人防護、特種設備安全管理、危化品管理、廢物處置、風險評估與控制、應急措施及事故報告九個方面闡述了研發和生產環節應采取的生物安全防控措施，為我國動物疫苗的生物安全管理提供參考。

關鍵詞：動物疫苗；研發；生產；生物安全管理

我國2018年非洲豬瘟的暴發及2019年新型冠狀病毒流行，及近幾年人畜共患病的多發，如結核病、狂犬病、SARS、流感（H5N1、H1N1和H7N9）以及國外連續發生的埃博拉病毒病、瘋牛病、中東呼吸綜合征等，特別是外來人獸共患病可能侵入，對我國的公共衛生、食品安全、社會經濟發展與社會和諧穩定構成嚴重威脅。目前已引起了國家以及科研機構的高度重視，使人們意識到生物安全對人類健康及世界安全的重要性。習近平總書記指出：“把生物安全納入國家安全體系，系統規劃國家生物安全風險防控和治理體系，全面提高國家生物安全治理能力”。次年，習近平總書記強調“要實行積極防御、主動治理，堅持人病獸防、關口前移，從源頭前端阻斷人獸共患病的傳播路徑”的精神。《中華人民共和國生物安全法》中明確了生物安全的重要地位和原則，規定了生物安全是國家安全的重要組成部分。動物疫病的防控是保障人類健康的首要關口，動物疫病與人的傳染病密切相關，根據統計有70%的動物疫病可以傳染給人類，人類新發傳染病將近75%來源于動物[1]。本文詳細闡述了動物疫苗研發和生產過程中的生物安全防控關鍵點。

1 生物安全概念

狹義生物安全是指生物技術與實驗室安全，主要內容是采取一系列有效預防和控制措施，防止實驗室使用的危險生物泄漏，防止生物技術濫用、誤用對人民生命安全、生態安全造成威脅和損害。動物疫苗領域的生物安全防控是我國生物安全保障的重要核心與基礎。作為一種特殊的獸藥，動物疫苗已成為動物疫病防控的有力武器，但由于制品本身的特性和安全防范方面的漏洞，也會出現某些生物安全問題，產生不良影響，造成生物災害。動物疫苗可能引發的生物安全問題主要包括人員感染、病原微生物外泄對環境、人和動物的影響以及遺傳性狀不穩定引發生物物種變異等。動物疫苗的生物安全直接或間接影響動物和人類的健康，關注動物疫苗的生物安全問題，不僅僅是保障動物的健康問題，更重要的是保障全人類健康、促進社會安全穩定發展。

2 動物疫苗研發與生產過程中的生物安全管理關鍵環節

2.1 病原微生物分類及管理

動物病原微生物實驗室、動物疫苗生產車間、動物疫苗質檢室和動物房的設立必須遵守《動物病原微生物分類名錄》中對動物病原微生物的分類。一類二類動物病原微生物為高致病性微生物，該微生物的相關研發、生產和檢驗的有關生產操作區、質檢室、檢驗用動物實驗室、污物（水）處理設施以及防護措施等均應在具有生物安全防護三級或四級實驗室或生產車間或檢驗室和動物房中進行。

2.2 主體合法運營資質

1）動物疫苗研發須具備的資質。從事動物疫苗研發的實驗室需通過CNAS認可，檢驗參數與動物疫苗研究的內容相匹配。另外，自2018年1月1日起，動物疫苗研發機構可通過《獸藥臨床試驗質量管理規范》的監督檢查（即獸藥GCP），方可開展獸藥臨床試驗，另一方面也可委托其他有相關獸藥GCP資質的機構承擔臨床試驗。

2）動物疫苗生產資質。自2020年6月1日起強制執行《獸藥生產質量管理規范（2020年）》，配套下發的附件文件同時執行，要求改擴建的動物疫苗生產企業在2022年6月1日前通過新版GMP驗收，新建動物疫苗生產企業嚴格執行2020年版獸藥GMP。

2.3 組織框架及文件體系管理

實驗室所在的機構應設立生物安全委員會，負責咨詢、指導、評估、監督實驗室的生物安全相關事宜。實驗室管理層應負責安全管理體系的設計、實施、維持和改進。建立CNAS、GCP、GMP相關運營體系文件，并確保按要求實施、記錄，且真實、準確。實驗室的規章制度應該包含“人、機、料、法、環”各個方面[2]，安全管理體系文件通常包括管理手冊、程序文件、操作規程及記錄等，應有供現場工作人員快速使用的安全手冊。安全委員會定期組織安全檢查，發現問題及時落實整改。制定安全考核機制，實現安全管理的聯動機制。制定意外事件和安全事故的應急處置預案和上報程序[3]，做到防患于未然。實驗室應當建立實驗檔案，記錄實驗室使用情況和安全監督情況。實驗室從事高致病性病原微生物相關實驗活動的實驗檔案保存期，不得少于20年[4]。

2.4 人員培訓及安全防護

建立規范的生物安全培訓體系。圍繞安全法律法規、崗位職責、安全管理、安全技能、崗位安全操作、實驗室設施設備的操作等實施培訓，培訓考核合格后方可上崗。針對新員工實施三級安全教育，即廠級安全教育（公司級）、車間級安全教育（部門級）和崗位安全教育（班組級）。對于重大安全事故，危化品庫泄漏、壓力容器爆炸、有限空間救援、食物中毒等實施專項應急演練。對實驗過程中可能出現的針刺傷口處理、溢灑及噴濺等情況進行現場演示，讓操作人員參與演練，提升應急處置能力[5]。與安全相關的崗位需持行業主管部門發放的上崗證方可上崗，如，動物飼養繁育工、動物實驗工、實驗動物管理者、固定式壓力容器操作工、司爐工、高低壓電工、消防設施操作工、特種設備安全管理員等。根據實驗室級別和操作的工作進行防護用品和器材的配備。眼睛保護采用安全鏡、護目鏡；面部和呼吸道保護采用口罩、面罩、防毒面具、帽子；手足保護采用手套、鞋套、膠鞋、防撞擊鞋等；耳朵保護采取聽力保護器；軀體保護采取防護服（實驗服、隔離服、連體衣、圍裙）、個人呼吸器、正壓面罩、正壓個人防護服等[2]。對于容易產生氣溶膠的實驗室可以采用生物安全柜來保障人身安全和環境安全[5]。操作人員如接觸人畜共患的病原，需定期免疫相應的疫苗，例如狂犬病疫苗。

2.5 特種設備安全管理

特種設備是指涉及生命安全、危險性較大的設備。動物疫苗行業涉及的特種設備主要包括鍋爐、高壓滅菌設備、反應器、氣瓶、壓力管道、電梯等。目前特種設備的管理已經納入《中華人民共和國特種設備安全法》，加強特種設備安全管理是目前安全生產的關鍵[6]。設備操作人員需取得國家統一格式的特種作業人員證書，方可從事相應的作業或者管理工作。安裝、改造、維修單位必須具備《特種設備制造許可證》。發生異常情況應當及時由維保廠家或專業維修人員處理，禁止擅自維修。特種設備的安全附件、安全保護裝置、測量調控裝置及有關附屬儀器儀表進行定期校驗、檢修，并做出記錄。設備應由有專業技術服務資質機構定期檢驗，并粘貼校驗合格標志。使用單位應當制定特種設備事故應急專項預案，并組織定期演練，有演練記錄。特種設備存在嚴重事故隱患，無改造、維修價值，或者超過安全技術規范的使用年限，生產經營單位應當及時予以報廢，并應當向原登記的特種設備安全監督管理部門辦理注銷[7]。

2.6 危化品管理

根據GB 6944—2012《危險性商品類別和品名編碼》的劃分，危化品包括易爆品、危險性毒氣、可燃液態、可燃固態（自燃品）、過氧化劑、有毒化學物質、放射和傳播類物質、腐蝕化學物質、雜項危害化學物質等九大類的危險品[8]。動物疫苗行業的危化品主要涉及酒精、氫氧化鈉、氧氣、液氮、鹽酸、硫酸、高錳酸鉀、甲醛、臭氧等。危化品采購需依照國家相應品類管控規定進行依法采購。危險化學品必須貯存在經有關部門批準設置的專用倉庫或專用儲柜內，專人管理。將危化品按名稱、規格、廠家、批號、包裝儲存量和儲存位置進行登記、編號，并建立查找方式。危化品儲存過程中，參照化學品安全技術說明書（MSDS），充分考慮危化品的配伍禁忌，如氧化劑和還原劑分開存放；酸和堿分類存放；活潑金屬需隔水、隔熱、隔氧存放[9]。并設置明顯的安全警示標識，嚴格出入庫管理。執行雙人保管，雙把鎖（匙），雙本賬，雙人發貨，雙人領用的“五雙”管理。貯存危險化學品的建筑必須安裝通風設備，并設導出靜電的接地裝置，區域內嚴禁吸煙和使用明火。易燃、易爆危險化學品的建筑，必須安裝避雷設備。

2.7 廢棄物處置

1）廢液處置。廢液通常包括一般生產廢水、生活廢水、涉微生物廢水、含危險化學物質類廢水。一般生產廢水、生活廢水通常采用管道分類收集后排入廠內污水處理站進行生化處理，達標后排入市政管網。涉微生物廢水，分區、分點經不銹鋼管線密閉收集合并后進行原位無害化處理，再經生化處理達標后排入市政管網。含危險化學物質類廢水采用分類收集，密閉防腐、防滲、防揮發容器貯存，按廢酸、廢堿、廢潤滑油、廢有機物等危廢處置。

2）廢氣（汽）處置。廢氣（汽）主要包括涉微生物滅菌蒸汽尾氣、涉微生物環境外排空氣、普通潔凈區換氣排氣以及揮發性或惡臭性氣體。須密閉收集至消毒罐，原位消殺后可進廠區污水站統一生化處理。涉微生物環境外排空氣須通過高效過濾器過濾后方能排入室外大氣。對于發酵罐、生物反應器外排尾氣，須采用獨立尾氣處理器。普通潔凈區換氣排氣因不涉及活性微生物及其他有害物質，可經中效過濾器過濾后直接排入室外大氣。揮發性或惡臭性氣體，須經雙級活性炭吸附處置后，經不低于15 m煙囪檢測合格后對空排放。

3）固廢處置。固廢分為危險廢物和一般工業廢物。危險廢物分為醫療廢物、醫藥廢物、化學性廢物、吸附性廢物、其他廢物。醫療廢物包括廢棄的醫療器械、動物尸體等，須進行壓力蒸汽滅菌或者化學消毒等原位消毒滅菌處理后，方可按醫療廢物收集處理。醫藥廢物通常為報廢成品、半成品及其中間產物。化學性廢物通常包括廢酸、廢堿、氧化性類消毒劑（如：甲醛、高錳酸鉀、過硫酸氫鉀）等，該類物質按危廢由有資質的單位處置。吸附性廢物通常包括沾染物外包材、吸附過的廢棉紗、抹布、廢活性炭、廢過濾器（含氣態、液態）、廢石英砂、廢樹脂等。其中涉活性微生物廢物須進行壓力蒸汽滅菌或者化學消毒等原位消毒滅菌處理后，方可按醫療廢物收集處理。一般工業固體廢物系指未列入《國家危險廢物名錄》或者根據國家規定的危險廢物鑒別標準認定其不具有危險特性的工業固體廢物。一般工業固體廢物又可分為有回收利用價值廢物（如包材、紙箱等）和無回收利用價值廢物（如生活垃圾、廢普通空調過濾器）。其中有回收利用價值廢物應收集后外售或自行綜合利用，無回收利用價值廢物應委托有處置能力的一般固廢處置單位處置（見圖1）。

3 風險評估與控制

實驗室和動物疫苗車間及檢驗室均應建立風險評估和風險控制程序，以持續進行危險識別、風險評估和實施必要的控制措施。風險評估的目的是收集信息，對其進行評估，并根據風險評估結果制訂良好的微生物操作規程和程序[10]。實驗室風險評估涉及人員、項目、環境、設備和物料等多個方面[11]。實驗室一般存在以下情況需要開展風險評估（但不限于）：開展新的實驗活動前或變更評估過的實驗活動時（包括設施、設備、人員、活動范圍、規程等）；從事的病原體生物學特性或防控策略發生變化時；操作超常規量或從事特殊活動時；實驗室或同類實驗室發生感染事件、感染事故時；相關的政策、法規、標準發生改變時。風險評估應由專業人員或專業機構組織開展，風險評估的過程首先分為明確情況、明確風險、描述風險，確定風險是否可以接受四個步驟。如果風險可以接受，實驗室活動正常，否則需要實施風險緩解措施，直到風險可以接受為止（見圖2）。

4 應急措施與事故報告

實驗室和動物疫苗車間及檢驗室均應制定應急措施，包括實驗室操作（皮膚刺傷破損、皮膚黏膜被污染、發現相關癥狀、溢出、噴濺、泄漏等）及自然災害（火災、地震、冰凍）和人為破壞等意外情況。同時應急措施應包括具體的組織形式，例如負責人、應急通信、個體防護和應對程序等。應急措施要對員工培訓到位，同時每年組織定期演練。應有事故報告的程序，并且符合國家和地方對事故報告的要求。所有事故報告應形成書面文件并存檔，報告內容應包括事故的過程、事故原因、事故影響、采取的措施，以及預防類似事件后續的改進措施等。

動物疫苗研發與生產過程中的生物安全防控是保障行業健康發展的基本保障，是確保我國大健康體系及生物安全的第一道屏障。作為動物疫苗行業的管理從業者，必須熟知我國相關生物安全法律法規，做到有法可依，有法必執。在合法運營資質的背景下，研發和生產的各個環節做到系統管理，例如病原微生物管理、人員培訓、人員防護、軟件體系制定、危化品管理、特種設備管理、三廢處置等各個環節，結合自身情況，做到依法合規的同時，確保各項制度與措施實施和監管到位。根據體系運營情況，及時做好風險評估與風險矯正，提高生物安全風險識別和分析能力[12]。并制定切實可行的應急預案，盡最大努力減少生物安全事故的發生。■

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