核苷（酸）類似物序貫聯(lián)合干擾素α-2b治療低水平乙型肝炎表面抗原慢性乙型病毒性肝炎的效果觀察

【關(guān)鍵詞】核苷（酸）類似物；干擾素α-2b；低水平乙型肝炎表面抗原；慢性乙型病毒性肝炎

慢性乙型病毒性肝炎（chronichepatitisB，CHB）是一種常見的肝炎類型，由乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染所致，患者可發(fā)生肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌等，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。當(dāng)前，抗病毒治療是延緩CHB進(jìn)展的有效手段，清除乙型肝炎表面抗原（HBsAg）是抗病毒治療的目標(biāo)[2]。核苷（酸）類似物（NAs）是治療CHB的重要抗病毒藥物，具有抑制HBV復(fù)制的作用，能有效降低病毒載量，改善患者的生活質(zhì)量，但單一使用NAs治療難以達(dá)到臨床治愈的效果[3]。干擾素α-2b（IFNα-2b）為常用的抗病毒藥物，能夠激活患者自身的免疫系統(tǒng)，抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥，改善肝功能[4]。基于此，本研究分析NAs序貫聯(lián)合IFNα-2b治療低水平HBsAgCHB患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月至2021年12月東莞市長安醫(yī)院收治的80例低水平HBsAgCHB患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各40例。對(duì)照組患者中男性30例，女性10例；年齡23～57歲，平均年齡（40.71±3.51）歲。觀察組患者中男性30例，女性10例；年齡26～58歲，平均年齡（39.32±3.35）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)東莞市長安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵年齡18～60歲；⑶HBsAg定量<3000IU/mL，乙型肝炎病毒脫氧核苷酸（HBV-DNA）<100IU/mL；⑷入組前所有患者均接受NAs治療，且治療時(shí)間>12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并重要臟器功能異常者；⑵對(duì)本研究使用藥物過敏者；⑶合并肝硬化、丙型病毒性肝炎或人類免疫缺陷病毒感染者；⑷合并精神疾病或認(rèn)知障礙者。

1.2治療方法對(duì)照組患者繼續(xù)原NAs治療，治療第12、24、48周時(shí)，檢測HBsAg，HBsAg轉(zhuǎn)陰者，判定臨床治愈，停用NAs；HBsAg未轉(zhuǎn)陰者，繼續(xù)NAs治療。觀察組患者在原NAs治療基礎(chǔ)上加用人干擾素α2b注射液[北京凱因科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030032，規(guī)格：0.5mL∶500萬IU（預(yù)充式注射器）]進(jìn)行治療，500萬IU/次，皮下注射，隔天一次，并在治療第12、24與48周時(shí)依據(jù)HBsAg水平調(diào)整用藥方案（治療12周時(shí)，HBsAg>1500IU/mL者，判定為加用IFNα-2b治療效果不佳，停用IFNα-2b，繼續(xù)NAs治療；HBsAg<1500IU/mL者，判定為加用IFNα-2b有效，繼續(xù)NAs聯(lián)合IFNα-2b治療；HBsAg轉(zhuǎn)陰者，判定為臨床治愈，停用NAs和IFNα-2b。治療24周時(shí)，HBsAg>200IU/mL者，判定為加用IFNα-2b治療效果不佳，停用IFNα-2b，繼續(xù)NAs治療；HBsAg<200IU/mL者，判定為加用IFNα-2b有效，繼續(xù)NAs聯(lián)合IFNα-2b治療；HBsAg轉(zhuǎn)陰者，判定為臨床治愈，停用NAs聯(lián)合IFNα-2b治療。治療48周時(shí)，HBsAg未轉(zhuǎn)陰者，判定為加用IFNα-2b未能臨床治愈，停用IFNα-2b，繼續(xù)NAs治療；HBsAg轉(zhuǎn)陰者，判定為臨床治愈，停用NAs聯(lián)合IFNα-2b治療）。

1.3觀察指標(biāo)⑴比較兩組患者HBsAg轉(zhuǎn)陰情況與HBsAg水平。在治療前與治療12、24、48周時(shí)采集兩組患者空腹靜脈血5mL，采用離心機(jī)離心20min（轉(zhuǎn)速為3000r/min，半徑為15cm），取上清液，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清HBsAg水平。判斷患者轉(zhuǎn)陰情況（血清HBsAg<1IU/mL定義為陰性）并評(píng)估治療48周時(shí)的HBsAg水平。轉(zhuǎn)陰率=轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑵比較兩組患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平。于治療前與治療12、24、48周時(shí)采集兩組患者晨起空腹靜脈血5mL，離心方法同⑴，取上清液，使用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20152221145，型號(hào)：BS-2000M）檢測血清ALT水平。⑶比較兩組患者血清HBV-DNA水平。于治療前與治療12、24、48周時(shí)采集兩組患者空腹靜脈血3mL，離心條件同⑴，取上清液，采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測血清HBV-DNA水平。⑷分析觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括流感樣癥狀、食欲下降、乏力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低與血小板減少。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，不同時(shí)間點(diǎn)結(jié)果比較行重復(fù)測量方差分析，其兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者HBsAg轉(zhuǎn)陰情況比較觀察組治療12周40例患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰1例（2.50%），治療24周39例患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰2例（5.13%），治療48周37例患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰8例（21.62%）；對(duì)照組治療12周40例患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰0例（0.00%），治療24周40例患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰0例（0.00%），治療48周40例患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰1例（2.50%）。治療12、24周，兩組患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值=1.013、2.368，均P>0.05）；治療48周，觀察組患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值=4.507，P<0.05）。

2.2兩組患者HBsAg水平比較治療前，兩組患者HBsAg水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療48周，兩組患者HBsAg水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.3兩組患者血清ALT水平比較觀察組患者治療12周40例，治療24周39例，治療48周37例；對(duì)照組患者治療12周40例，治療24周40例，治療48周40例。兩組患者血清ALT水平無時(shí)間、組間、交互效應(yīng)差異（均P>0.05），見表2。

2.4兩組患者血清HBV-DNA水平比較觀察組患者治療12周40例，治療24周39例，治療48周37例；對(duì)照組患者治療12周40例，治療24周40例，治療48周40例。兩組患者血清HBV-DNA水平無時(shí)間、組間、交互效應(yīng)差異（均P>0.05），見表3。

2.5觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況分析觀察組患者發(fā)生流感樣癥狀25例（62.50%）、食欲下降13例（32.50%）、乏力16例（40.00%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低29例（72.50%）、血小板減少27例（67.50%），發(fā)生比例較高，但均能耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3討論

CHB發(fā)病與HBV持續(xù)復(fù)制、機(jī)體免疫功能異常等密切相關(guān)，部分患者伴有疲勞、食欲不振、惡心、嘔吐、黃疸等癥狀，也有部分患者沒有明顯癥狀但仍然攜帶病毒，并具有傳染性[6]。目前，NAs與干擾素單藥降低CHB患者HBsAg水平的效果并不理想，且NAs治療療程長，停藥難度大，長期HBsAg陽性會(huì)增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，積極尋找安全、高效的方法對(duì)提高低水平HBsAgCHB患者療效和控制患者病情十分關(guān)鍵。

本研究結(jié)果顯示，治療48周，觀察組患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，兩組患者HBsAg水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組。這提示NAs序貫聯(lián)合IFNα-2b治療低水平HBsAgCHB患者能有效提高HBsAg轉(zhuǎn)陰率，降低HBsAg水平。分析原因?yàn)椋琋As通過抑制HBV聚合酶活性，阻斷病毒DNA合成，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的，發(fā)揮抗病毒效果，但對(duì)HBsAg清除率較低。IFNα-2b可誘導(dǎo)抗病毒蛋白的產(chǎn)生，抑制病毒復(fù)制；同時(shí)，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)免疫細(xì)胞活性，并抑制病毒復(fù)制，提高機(jī)體對(duì)病毒的清除能力，降低HBsAg水平，提高HBsAg轉(zhuǎn)陰率[8]。NAs序貫聯(lián)合IFNα-2b治療具有協(xié)同作用，共同促進(jìn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，提高低水平HBsAg的CHB患者治愈率[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者血清ALT水平無時(shí)間、組間、交互效應(yīng)差異，提示NAs序貫聯(lián)合IFNα-2b治療對(duì)患者肝功能影響不明顯。分析原因?yàn)椋珹LT是反映肝細(xì)胞損傷程度的指標(biāo)，當(dāng)肝細(xì)胞受到病毒、藥物等損傷因素作用時(shí)，ALT釋放到血液中，導(dǎo)致血清ALT水平升高，而NAs能迅速降低病毒載量，緩解肝臟炎癥[10]。兩組患者入組前均接受NAs治療，ALT均基本正常，因此入組治療后ALT的降幅有限。本研究結(jié)果顯示，兩組患者血清HBV-DNA水平無時(shí)間、組間、交互效應(yīng)差異，提示NAs序貫聯(lián)合IFNα-2b治療在抑制HBV-DNA復(fù)制方面效果不明顯。分析原因?yàn)椋琋As藥物通過特異性的靶向HBV-DNA聚合酶，干擾其復(fù)制過程，抑制病毒DNA的增殖[11-12]。而兩組患者入組前均已經(jīng)接受NAs治療，入組治療后HBV-DNA水平降低不明顯。此外，本研究結(jié)果顯示，觀察組部分患者發(fā)生流感樣癥狀、食欲下降、乏力等不良反應(yīng)，但均能耐受，提示NAs序貫聯(lián)合IFNα-2b治療的安全性良好。

綜上所述，NAs序貫聯(lián)合IFNα-2b治療低水平HBsAgCHB患者能提高HBsAg轉(zhuǎn)陰率，降低HBsAg水平，安全性良好，但對(duì)血清ALT水平、HBV-DNA水平影響不明顯。