不同抗癲癇藥物治療前后患兒血清免疫球蛋白水平的變化

【摘要】目的觀察不同抗癲癇藥物治療前后患兒血清免疫球蛋白水平的變化。方法選取2020年6月—2022年3月江門(mén)市中心醫(yī)院兒科收治的57例特發(fā)性癲癇患兒，根據(jù)患者不同發(fā)作類型將治療組分為：①丙戊酸鈉治療組30例（全面性發(fā)作）；②奧卡西平治療組12例（局灶性發(fā)作）；③吡侖帕奈治療組15例（局灶性發(fā)作），選取同期在門(mén)診進(jìn)行健康檢查的69例兒童作為對(duì)照組；對(duì)各組兒童血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)各治療組兒童用藥前、用藥6個(gè)月后的血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平，并與對(duì)照組進(jìn)行比較，分析不同用藥組用藥前后血清免疫球蛋白水平的變化。結(jié)果丙戊酸鈉組（全面性發(fā)作）治療前體液免疫功能受損，與對(duì)照組相比，血清免疫球蛋白IgA、IgG水平明顯下降，治療后血清免疫球蛋白IgG較用藥前明顯升高，IgM較用藥前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；血清免疫球蛋白IgA水平無(wú)明顯變化（P>0.05）。奧卡西平組、吡侖帕奈組（局灶性發(fā)作）治療前血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平與對(duì)照組相比無(wú)明顯變化，治療后血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平與治療前相比無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論癲癇患兒治療前存在體液免疫功能受損，尤其在全面性發(fā)作患兒當(dāng)中表現(xiàn)明顯，在局灶性發(fā)作患兒中不明顯；丙戊酸鈉有明顯免疫調(diào)節(jié)作用，奧卡西平、吡侖帕奈則無(wú)免疫調(diào)節(jié)作用。

【關(guān)鍵詞】癲癇；抗癲癇藥物；免疫球蛋白；兒童

中圖分類號(hào)：R748文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.08.006

Changes in serum immunoglobulin levels in children before

and after treatment with different antiepileptic drugs

GUO Mengjie， LYU Bingcong GUO Qingyun， ZHAO Haifeng

（Department of Pediatrics， Jiangmen Central Hospital， Jiangmen 529000， Guangdong， China）

【Abstract】ObjectiveTo observe the changes in serum immunoglobulin levels in children before and after treatment with different antiepileptic drugs. Methods57 children with idiopathic epilepsy admitted to the pediatrics department of Jiangmen Central Hospital from June 2020 to March 2022 were selected. According to different types of seizures in patients， treatment group were divided into ① valproate sodium treatment group with 30 cases （generalized seizures）; ② oxcarbazepine treatment group with 12 cases （focal seizures）; ③ perampanel treatment group with 15 cases （focal seizures）. At the sMM2SiahJpj0tex+3+gzExINCJ0m6yn9DAalnBZdGfDU=ame time， 69 children who underwent health check ups in the outpatient department during the same period were selected as control group. The serum immunoglobulin IgG， IgM and IgA levels in each group were measured， and the serum immunoglobulin IgG， IgM and IgA levels in each treatment group were tested and compared with those of the control group to analyze the changes of serum immunoglobulin levels before and after medication in different treatment groups. ResultsThe sodium valproate group （generalized seizures） had impaired humoral immune functions before treatment， compared with the control group， the levels of serum immunoglobulin IgA and IgG decreased significantly. After treatment， the levels of serum immunoglobulin IgG increased significantly and IgM decreased significantly compared to those before medication， and difference was statistically significant （P<0.001）; but there was no significant change in serum immunoglobulin IgA levels （P>0.05）. Before treatment， the serum levels of immunoglobulins IgG， IgM， and IgA in the oxcarbazepine group and perampanel group （focal seizures） showed no significant changes compared to those in the control group. After treatment， the serum levels of immunoglobulins IgG， IgM， and IgA showed no significant changes compared to those before treatment， and difference was not statistically significant（P>0.05）. ConclusionBefore treatment， humoral immune functions are impaired in children with epilepsy， especially in children with generalized seizures， but it is not obvious in the children with focal seizures. Valproate sodium has obvious immunomodulatory effect， but oxcarbamazine and piranpanet have no immunomodulatory effects.

【Keywords】epilepsy; antiepileptic drugs; immunoglobulin; children

癲癇（epilepsy）是一種慢性腦部疾病，其特征是持續(xù)存在引發(fā)癲癇發(fā)作的傾向，尤其在兒童中較為常見(jiàn)。其中，許多病例屬于原因不明的特發(fā)性癲癇（idiopathic epilepsy），即未能發(fā)現(xiàn)明確的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)或代謝異常。在癲癇的發(fā)病機(jī)制及抗癲癇藥物治療中，免疫因素扮演著重要角色。本研究旨在觀察特發(fā)性癲癇兒童在接受不同抗癲癇藥物治療前后血清免疫球蛋白水平的變化。

1資料與方法

1.1一般資料選取2020年6月—2022年3月我院收治的57例癲癇患兒作為研究對(duì)象，均符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。57例患兒中，男性32例，女性25例，年齡3～14歲，平均（8.2±3.7）歲。選取同期在我院門(mén)診進(jìn)行健康檢查的69例正常健康兒童作為對(duì)照組，男性41例，女性28例，年齡2～11歲，平均（7.3±2.6）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后展開(kāi)且納入患者均知情同意。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有入組患兒均符合2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的分類標(biāo)準(zhǔn)［1］中病因考慮遺傳性或病因未明診斷、《實(shí)用兒科學(xué)》（第八版）及王衛(wèi)平主編的《兒科學(xué)》（第八版）特發(fā)性癲癇的診斷以及鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）3～14歲生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)異常的患兒；（3）有癇樣發(fā)作病史并診斷為癲癇者（完善頭顱影像學(xué)、腦電圖、遺傳代謝、血生化、血清免疫球蛋白濃度等檢查，未明確具體病因）；（4）初診時(shí)均未給予抗癲癇藥物治療；（5）依從性好，按要求完成隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙或可疑致癲癇因素者，如感染、中毒、代謝異常、精神行為異常等；（2）有免疫缺陷、哮喘等影響免疫系統(tǒng)疾病者；（3）近期有使用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、抗癲癇藥物等治療者；（4）合并認(rèn)知功能障礙、頭顱結(jié)構(gòu)異常者；（5）隨訪過(guò)程中缺失者。

1.3治療方法根據(jù)患兒不同發(fā)作類型選用不同的抗癲癇藥物治療，治療組分為三組：①丙戊酸鈉治療組30例（全面性發(fā)作）；②奧卡西平治療組12例（局灶性發(fā)作）；③吡侖帕奈治療組15例（局灶性發(fā)作）。連續(xù)用藥6個(gè)月后隨訪。對(duì)照組不予藥物治療，僅檢測(cè)觀察指標(biāo)。

1.4實(shí)驗(yàn)方法門(mén)診體檢兒童于就診當(dāng)日空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血檢測(cè)血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平；癲癇組患兒分別于用藥前及用藥6個(gè)月后空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定各組患兒用藥前后血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1丙戊酸鈉組與對(duì)照組免疫指標(biāo)比較治療前丙戊酸鈉組與對(duì)照組比較，血清免疫球蛋白IgA、IgG水平顯著下降（P<0.001），IgM差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后丙戊酸鈉組的血清免疫球蛋白IgG較用藥前明顯升高、IgM較用藥前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），血清免疫球蛋白IgA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2奧卡西平組與對(duì)照組免疫指標(biāo)比較治療前奧卡西平組與對(duì)照組比較，血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后奧卡西平組血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3吡侖帕奈組與對(duì)照組免疫指標(biāo)比較治療前吡侖帕奈組與對(duì)照組比較，血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后吡侖帕奈組血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3討論

癲癇是一種因大腦神經(jīng)元異常放電而引發(fā)的一系列臨床癥狀的綜合征。兒童特發(fā)性癲癇特指那些在腦內(nèi)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)結(jié)構(gòu)和代謝異常的病例，其病因與遺傳因素緊密相關(guān)。這種癲癇的臨床表現(xiàn)主要分為局灶性發(fā)作和全面性發(fā)作兩大類，其具體病因和發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜。自1969年WALKER提出癲癇發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制假說(shuō)以來(lái)，1977年BESEDOVSKY進(jìn)一步提出了免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)并非相互獨(dú)立，而是機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)控過(guò)程中的關(guān)鍵組成部分。目前，在最新的癲癇診療指南中，免疫機(jī)制的作用已被確認(rèn)為癲癇發(fā)病的一個(gè)重要病因。

癲癇患者普遍經(jīng)歷免疫系統(tǒng)的紊亂［2-13］，這包括體液免疫功能的異常，表現(xiàn)為免疫球蛋白的滴度和種類的改變。同時(shí)，抗癲癇藥物的影響也不容小覷。丙戊酸鈉是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥物，其作用機(jī)制復(fù)雜多樣。它能夠增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（Gamma-amino-butyric acid，GABA）的合成，并減少GABA的降解，從而提升GABA濃度，降低神經(jīng)元的興奮性，抑制癲癇發(fā)作；它還可以作用于T型鈣通道，導(dǎo)致其關(guān)閉或失活，減少鈣離子（Ca2+）的內(nèi)流，抑制丘腦神經(jīng)元的慢波發(fā)放，進(jìn)而控制癲癇發(fā)作；此外，丙戊酸鈉可能通過(guò)抑制鈉通道來(lái)控制發(fā)作。本研究發(fā)現(xiàn)，在接受丙戊酸鈉治療的癲癇患兒中，用藥前與對(duì)照組相比，免疫球蛋白水平存在差異，這與先前報(bào)道的癲癇患者免疫功能紊亂的結(jié)論一致。丙戊酸鈉治療后，IgG和IgM水平出現(xiàn)顯著變化，這與多項(xiàng)研究結(jié)果相符，即丙戊酸鈉治療后癲癇患兒的免疫球蛋白水平會(huì)發(fā)生顯著變化，盡管具體的因子和滴度變化存在差異，這可能與患者的具體發(fā)作狀況有關(guān)。而另外兩組（局灶性發(fā)作）的患兒在用藥前與對(duì)照組相比，免疫球蛋白水平并無(wú)變化，表明免疫機(jī)制并非癲癇發(fā)病的唯一原因。推測(cè)可能是由于體液免疫功能紊亂的影響范圍廣泛或分布不均，因此臨床上多表現(xiàn)為全面性發(fā)作。經(jīng)過(guò)丙戊酸鈉治療后，體液免疫產(chǎn)生了明顯變化，這提示丙戊酸鈉可能具有免疫治療的機(jī)制。除了抗癲癇作用外，丙戊酸鈉還可以用于治療情緒障礙、偏頭痛、神經(jīng)保護(hù)等，其背后的機(jī)制復(fù)雜，包括抗細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞因子表達(dá)、調(diào)控多種神經(jīng)免疫通路等［13-18］，這些機(jī)制可能也是產(chǎn)生免疫治療效果的基礎(chǔ)。

奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，通過(guò)抑制電壓敏感性鈉通道的持續(xù)、高頻、反復(fù)激活，實(shí)現(xiàn)劑量依賴性地抑制紋狀體神經(jīng)元的突觸后神經(jīng)性谷氨酸能電位，從而控制癲癇發(fā)作。吡侖帕奈是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體拮抗劑，具有高度的選擇性和非競(jìng)爭(zhēng)性，作為口服藥物，通過(guò)抑制突觸后AMPA受體的活性，減少神經(jīng)元過(guò)度興奮，發(fā)揮其抗癲癇作用。在本研究中，奧卡西平組與吡侖帕奈組患兒在接受治療前后，免疫球蛋白水平未顯示出顯著變化。據(jù)此推測(cè)，奧卡西平和吡侖帕奈可能沒(méi)有免疫調(diào)節(jié)作用。這一發(fā)現(xiàn)與先前報(bào)道的奧卡西平治療后血清免疫球蛋白IgA、IgG降低，而IgM無(wú)顯著性差異的結(jié)果不一致［19-21］，這可能與本研究中入組病例在病因、發(fā)作類型篩選、免疫水平等方面的差異有關(guān)。

綜上所述，體液免疫失調(diào)形成癲癇發(fā)病機(jī)制的一部分，特別是在全面性發(fā)作癲癇中這一現(xiàn)象尤為顯著。丙戊酸鈉可能具備免疫調(diào)節(jié)功能，通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗癲癇作用，對(duì)多種類型的癲癇發(fā)作顯示出明確的治療效果。至于針對(duì)局灶性發(fā)作的藥物，如奧卡西平和吡侖帕奈等，并未顯示出免疫調(diào)節(jié)方面的作用，這是否意味著它們的作用機(jī)制相對(duì)單一，尚需進(jìn)一步的研究來(lái)探討。參考文獻(xiàn)［1］ SCHEFFER I E， BERKOVIC S， CAPOVILLA G， et al. ILAE classification of the epilepsies：position paper of the ILAE com-mission for classification and terminology［J］. Epilepsia， 2017，58（4）：512-521.

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（收稿日期：2023-11-16修回日期：2024-07-06）

（編輯：梁明佩）