貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡的臨床效果及安全性分析

【摘要】目的 探討采用貝利尤單抗治療對系統性紅斑狼瘡患者的臨床療效、免疫指標的影響，為臨床治療系統性紅斑狼瘡提供參考。方法 回顧性分析2020年8月至2023年8月北京大學首鋼醫院收治的89例系統性紅斑狼瘡患者的臨床資料，根據治療方法不同分為A組（44例，糖皮質激素+免疫抑制劑治療）和B組（45例，糖皮質激素+免疫抑制劑+貝利尤單抗治療），兩組患者均連續治療6個月。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后的免疫指標、臨床指標，以及治療期間不良反應發生情況。結果 與A組比，治療后B組患者療效更高；與治療前比，治療后兩組患者血清補體C3、補體C4水平均升高，且B組均高于A組；與治療前比，治療后兩組患者血清免疫球蛋白G（IgG）水平均降低，且B組低于A組；與治療前比，治療后兩組患者系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）評分、血清抗雙鏈DNA抗體（Ds-DNA）定量水平、潑尼松用量水平均降低，且B組均低于A組（均P<0.05）；治療期間兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 系統性紅斑狼瘡患者聯合貝利尤單抗治療的效果顯著，可有效調節免疫功能，控制疾病活動度，減少激素用量，安全性高。

【關鍵詞】貝利尤單抗 ; 系統性紅斑狼瘡 ; 免疫功能 ; 系統性紅斑狼瘡疾病活動指數

【中圖分類號】R593.24+1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.17.0044.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.014

系統性紅斑狼瘡是一類復雜的慢性自身免疫性疾病，臨床表現復雜多樣，主要包括盤狀紅斑、出血、潰瘍等癥狀，其主要病理改變是血管異常和炎癥反應，會導致關節、皮膚、腎臟等多器官或系統病變，且病程遷延，會對患者身心健康和日常生活造成困擾。當前階段，臨床上多采用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，常用的藥物有醋酸潑尼松片、硫酸羥氯喹片、嗎替麥考酚酯膠囊等，通過抑制過度免疫、炎性介質的合成、釋放，起到調節免疫、抗炎等作用，進而控制疾病進展，但長期使用易損傷患者肝、腎功能，部分患者易出現不耐受現象，增加感染、骨質疏松等不良反應的發生風險[1]。貝利尤單抗是靶向識別B細胞活化因子的特異性抑制劑，通過高親和力結合可溶性B淋巴細胞刺激因子，抑制其生物活性，減少體內異常活化的B細胞數量，穩定系統性紅斑狼瘡患者的病情，緩解癥狀[2-3]。鑒于此，本研究回顧性分析2020年8月至2023年8月北京大學首鋼醫院收治的89例系統性紅斑狼瘡患者的臨床資料，旨在分析采用貝利尤單抗治療對系統性紅斑狼瘡患者的臨床效果、免疫指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年8月至2023年8月北京大學首鋼醫院收治的89例系統性紅斑狼瘡患者的臨床資料，根據治療方法不同分為A組（44例）和B組（45例）。A組患者中男性6例，女性38例；年齡22～58歲，平均（28.52±3.46）歲；病程1～6年，平均（3.24±0.23）年；BMI 17～23 kg/m2，平均（20.21±1.32） kg/m2。B組患者中男性5例，女性40例；年齡22～56歲，平均（28.46±3.45）歲；病程1～5年，平均（3.21±0.24）年；BMI 18～24 kg/m2，平均（20.23±1.30） kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。納入標準：⑴符合《2019年歐洲抗風濕病聯盟系統性紅斑狼瘡管理指南》 [4]中關于系統性紅斑狼瘡的診斷標準；⑵抗核抗體（ANA）陽性和/或抗雙鏈DNA抗體（Ds-DNA）陽性；⑶首次確診。排除標準：⑴既往重要器官移植、造血干細胞/細胞/骨髓移植；⑵合并其他類型免疫疾病。本研究經北京大學首鋼醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 給予A組患者糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，口服0.5～1.0 mg/kg體質量醋酸潑尼松片（重慶天致藥業股份有限公司，國藥準字H50020521，規格：5 mg/片）治療，1次/d；口服硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H19990263，規格：0.1 g/片）治療，0.2 g/次，2次/d；口服嗎替麥考酚酯膠囊治療（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20080003，規格：0.25 g/粒），0.75 g/次，2次/d。在A組的基礎上，給予B組患者貝利尤單抗治療，靜脈滴注10 mg/kg體質量注射用貝利尤單抗[GlaxoSmithKline （Ireland） Limited，注冊證號S20190033，規格：400 mg/瓶]治療，前6周，每2周給藥1次，此后每4周給藥1次。兩組均治療6個月。治療過程中結合患者具體病情酌情調整藥物用量，定期檢測相關免疫學指標。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療后根據《2019年歐洲抗風濕病聯盟系統性紅斑狼瘡管理指南》 [4]判定患者臨床療效。顯效：盤狀紅斑、出血、潰瘍等臨床癥狀完全消失，免疫球蛋白、補體等檢測指標恢復正常；有效：盤狀紅斑、出血、潰瘍等臨床癥狀緩解，免疫球蛋白、補體等指標改善至少1/3；無效：盤狀紅斑、出血、潰瘍等臨床癥狀、免疫球蛋白、補體等指標沒有變化或加重。總有效率=顯效率+有效率。⑵免疫指標。分別于治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，轉速3 000 r/min，離心10 min后取上層血清，使用免疫比濁法測定兩組患者血清補體C3、補體C4水平；使用酶聯免疫吸附實驗檢測血清免疫球蛋白G（IgG）水平。⑶臨床指標。分別于治療前后采用系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI） [5]評估兩組疾病活動度，總分105分，分值越高代表患者病情越嚴重；分別于治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心方法同⑵，取上層血清，使用化學發光免疫分析法檢測Ds-DNA定量水平；記錄兩組患者治療前后潑尼松用量。⑷不良反應。記錄兩組患者治療期間上呼吸道感染、泌尿系統感染、發熱等不良反應發生情況，不良反應總發生率=[（上呼吸道感染+泌尿系統感染+發熱）例數/總例數]×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經S-W檢驗證實符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與A組比，治療后B組患者療效更高，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫指標比較 與治療前比，治療后兩組患者血清補體C3、補體C4水平均升高，且B組均高于A組；與治療前比，治療后兩組患者血清IgG水平均降低，且B組低于A組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床指標比較 與治療前比，治療后兩組患者SLEDAI評分、血清Ds-DNA定量水平、潑尼松用量水平均降低，且B組均低于A組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應比較 治療期間兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

系統性紅斑狼瘡發病機制尚未明確，遺傳、感染、環境等因素均會在一定程度上增加系統性紅斑狼瘡的發生風險，其發病的關鍵環節是B細胞異常活化，造成機體產生大量自身抗體，進而引發一系列臨床癥狀。目前，臨床上尚未有特效藥可以根治系統性紅斑狼瘡，潑尼松是常用的糖皮質激素類藥物，可抑制結締組織增生，抑制炎癥細胞的聚集，從而達到免疫抑制和抗炎癥的作用；硫酸羥氯喹和嗎替麥考酚酯是常用的免疫抑制劑，前者具有抗炎和調節免疫的作用，后者可以抑制淋巴細胞的增殖，從而減少抗體的生成起到治療疾病的效果；糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療雖有一定療效，但部分患者長期使用藥效不穩定且不良反應較多，實際應用中存在局限性，因此需要尋找一種更加安全高效的治療方案以提高對系統性紅斑狼瘡的治療效果[6]。

貝利尤單抗是重組的完全人源化IgG單克隆抗體，親和力較高，能高效結合血液中的B細胞活化因子，阻斷B細胞表面受體和B細胞活化因子的結合過程，抑制B細胞的成熟、分化，并促進自身免疫性B細胞的凋亡，減少B細胞數量，最終減少體內致病性自身抗體數量，進而發揮治療效果，控制病情，降低Ds-DNA含量，減少激素使用量[7-8]。系統性紅斑狼瘡患者由于B細胞增殖、活躍處于異常狀態，會導致CD19+ B細胞數量增多，同時由于其產生大量抗體，造成消耗過度補體，進而導致自身免疫功能紊亂。早期補體活化過程中的遺傳缺陷是發生系統性紅斑狼瘡的易感因素之一，當病情累及肝臟時也可導致補體C3、補體C4產生減少；B細胞過度活躍引起致病性自身抗體大量產生，以IgG升高最顯著，這些指標在系統性紅斑狼瘡患者中異常表達，可作為評估疾病活動性的指標[9]。

本研究結果顯示，與A組比，治療后B組患者療效更高；與治療前比，治療后兩組患者血清補體C3、補體C4水平均升高，且B組均高于A組；與治療前比，治療后兩組患者血清IgG水平均降低，且B組低于A組，這提示系統性紅斑狼瘡患者經貝利尤單抗治療的效果顯著，能夠有效調節免疫功能。分析其原因為，貝利尤單抗能夠作用于過量B淋巴細胞刺激因子（BLyS），通過阻斷可溶性BLyS與B細胞上的BLyS受體相結合，從而有效抑制B細胞的存活，讓更多自身反應性B細胞發生凋亡，減少血清中自身抗體，持續減少免疫復合物沉積，調節補體C3、補體C4、IgG的合成、釋放，進而改善機體免疫功能[10-11]。

本研究結果顯示，與治療前比，治療后兩組患者SLEDAI評分、血清Ds-DNA定量水平、潑尼松用量水平均降低，且B組均低于A組；治療期間兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，這提示系統性紅斑狼瘡患者經貝利尤單抗治療可有效控制疾病活動度，減少激素用量，安全性較高。分析原因可能為，貝利尤單抗作用于全身，可能會導致輕微過敏反應，出現上呼吸道感染、泌尿感染等不良反應，但程度較輕；同時貝利尤單抗對機體天然免疫的影響較小，可在一定程度上保障機體抵御外界感染的能力，并可減少激素使用劑量，降低不良反應風險[12]。

綜上，系統性紅斑狼瘡患者經貝利尤單抗治療的效果顯著，可有效調節免疫功能，控制疾病活動度，減少激素用量，且安全性高，值得臨床推廣應用。但本研究為回顧性研究，且未涉及貝利尤單抗治療對系統性紅斑狼瘡患者炎癥反應的影響，納入區域單一，后續仍需進一步深入探究。

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作者簡介：張彥霞，碩士研究生，副主任醫師，研究方向：類風濕關節炎及系統性紅斑狼瘡的治療。