小劑量他克莫司輔助治療系膜增生性腎小球腎炎的臨床效果分析

【摘要】目的 探討運用小劑量他克莫司輔助治療在系膜增生性腎小球腎炎患者治療中的療效，以及對患者24 h尿蛋白、血清指標、生活質量的改善效果影響。方法 將2019年1月至2023年3月南京市江寧醫院收治的100例系膜增生性腎小球腎炎患者嚴格按照隨機數字表法進行分組，分為兩組，各50例。對照組患者采用醋酸潑尼松、環磷酰胺治療，觀察組患者采用醋酸潑尼松、環磷酰胺聯合小劑量他克莫司治療。兩組患者均治療10個月。比較兩組患者治療效果，治療前后24 h尿蛋白和血清學指標及生存質量改善情況，以及治療期間不良反應發生情況。結果 觀察組總有效率高于對照組[觀察組（76.00%）對比對照組（50.00%）]；治療后兩組患者腎功能指標（24 h尿蛋白及血肌酐）及血脂代謝指標（總膽固醇、三酰甘油）水平均較治療前降低，白蛋白水平及各項生活質量評分均較治療前升高，且觀察組上述指標變化幅度均大于對照組；觀察組患者不良反應總發生率為8.00%，低于對照組的24.00%（均P<0.05）。結論 在醋酸潑尼松、環磷酰胺等常規治療的基礎上運用小劑量他克莫司輔助治療，能夠幫助系膜增生性腎小球腎炎患者有效控制病情，改善腎功能與脂代謝，提升生存質量，安全有效。

【關鍵詞】系膜增生性腎小球腎炎 ; 小劑量 ; 他克莫司 ; 醋酸潑尼松 ; 環磷酰胺 ; 腎功能 ; 脂代謝

【中圖分類號】R969.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.17.0031.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.010

系膜增生性腎小球腎炎是一種嚴重的腎小球疾病，其特征是腎小球系膜區域的細胞增生和基質增加，會導致腎小球的過濾功能受損，進而影響機體內代謝產物和多余液體的排出；腎小球是腎臟的重要部分，負責過濾血液和排出代謝產物，因此系膜增生性腎小球腎炎會嚴重影響患者腎臟功能，甚至導致腎功能衰竭。在系膜增生性腎小球腎炎的臨床治療中，主要結合患者的具體病情和特征，對治療措施進行調整，除了常規藥物治療，治療過程中也可考慮采用免疫抑制劑，醋酸潑尼松作為一種常用的免疫抑制劑，雖然在初期能夠有效控制炎癥反應，但隨著治療時間的延長，醋酸潑尼松的抗炎效果會出現遞減現象，患者可能需要不斷增加藥物劑量以維持治療效果，導致藥物相關不良反應日趨嚴重。環磷酰胺既是廣譜抗腫瘤藥，又是一種強效的免疫抑制劑，用于各種自身免疫性疾病，如在治療系膜增生性腎小球腎炎時，雖然能有效抑制異常的免疫反應，但同時也可能對骨髓造血功能造成抑制，導致白細胞、紅細胞及血小板數量減少，增加感染、貧血及出血的風險[1]。他莫克司屬于免疫抑制劑類藥物，通過抑制T淋巴細胞的活性，降低白細胞介素-2（IL-2）的產生，從而減少免疫反應和炎癥反應，且該藥物對于肝腎臟移植術后出現移植物的排斥反應具有良好的預防作用，通過聯合使用他克莫司，提高其臨床療效[2]。但目前關于他克莫司聯合醋酸潑尼松、環磷酰胺治療系膜增生性腎小球腎炎的研究較少。基于此，本研究選取100例系膜增生性腎小球腎炎患者開展研究，旨在探討運用小劑量他克莫司輔助治療的效果，現將本研究內容與研究結果作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年1月至2023年3月南京市江寧醫院收治的100例系膜增生性腎小球腎炎患者嚴格按照隨機數字表法進行分組，并分為兩組。對照組50例患者年齡19～45歲，平均（38.22±4.99）歲；男、女性患者分別為28、22例。觀察組50例患者年齡20～46歲，平均（39.59±5.31）歲；男、女性患者分別為31、19例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），可比。診斷標準：符合《梅奧診所/腎臟病理學會關于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識》 [3]中關于系膜增生性腎小球腎炎的相關診斷標準，并經腎穿刺明確病理檢測結果后確診。納入標準：⑴符合上述診斷標準；⑵初次接受治療。排除標準：⑴狼瘡性、紫癜性腎炎；⑵肝功能異常；⑶系統性嚴重疾病；⑷伴有認知障礙或精神性疾病。本研究內容、設計與實施方案均已經南京市江寧醫院醫學倫理委員會的批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者入院后，均先進行血壓常規監測，血壓異常者給予相關降壓處理，將血壓應控制在130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下；對于部分治療前如接受過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑治療者，本研究實施期間，可仍繼續使用相關藥物，作為常規基礎治療。

基于此，對照組患者采用醋酸潑尼松片（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020636，規格：5 mg/片）口服治療，30 mg/次，每日早晨用藥1次，根據檢驗結果調整用藥劑量，如24 h尿蛋白定量持續減少，或者穩定在0.5 g/24 h以內，血清白蛋白水平持續升高，或者穩定在35 g/L以上，可每周遞減5 mg，直至減少至10 mg維持；同時，采用注射用環磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，注冊證號HJ20160467，規格：0.2 g/支）2.50～3.75 g/m2（按體表面積設置給藥劑量）+100 mL生理鹽水充分混勻后進行靜脈注射治療，1次/個月。觀察組患者在對照組的基礎上予以0.05 mg/（kg·d）體質量他克莫司膠囊（Astellas Ireland Co.Ltd，注冊證號J20150101，規格：0.5 mg/粒），空腹服藥，每隔3 d需對全血藥物的谷濃度進行檢測，藥物谷濃度3～6 ng/mL（3.7～7.4 nmol/L），結合血藥濃度適當調整用藥劑量，后續血藥濃度穩定后每1個月監測1次血藥濃度。兩組患者治療時間均為10個月。

1.3 觀察指標 ⑴治療效果。于治療后評估兩組患者臨床療效，其中痊愈：進行性蛋白尿、血尿等癥狀體征消失，尿蛋白定量在0.2 g/24 h以下，腎功能、血脂指標正常；顯效：進行性蛋白尿、血尿等癥狀體征好轉，伴有少量尿紅細胞且尿蛋白定量在0.2～1.0 g/24 h，相關腎功能、血脂指標趨近正常；有效：進行性蛋白尿、血尿等癥狀體征部分好轉，尿蛋白定量調整至1.0<～3.0 g/24 h，其他檢測指標未恢復正常；無效：癥狀、體征無變化，尿蛋白定量>3.0 g/24 h，其他檢測指標未恢復正常[3]。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。⑵24 h尿蛋白和血清學指標。收集患者治療前后5 mL中段尿，采用鄰苯三酚紅法檢驗24 h尿蛋白；于治療前后分別采取患者靜脈血5 mL，經3 000 r/min離心10 min后分離取上層血清，采用全自動生化分析儀（SIEMENS AG，型號：ADVIA Chemistry XPT）檢測腎功能指標（血肌酐、血白蛋白）與血脂指標（總膽固醇、三酰甘油）。⑶生活質量。采用簡明健康狀況量表（SF-36）[4]評估患者治療前后生活質量水平，共包含生理狀況、軀體狀況、睡眠質量、心理癥狀4個維度，各項0～100分，分值越高，代表患者生活質量越好。⑷不良反應。統計兩組患者治療期間血栓栓塞、腎前性氮質血癥、痤瘡、營養不良等不良反應發生情況，不良反應總發生率=[（血栓栓塞+腎前性氮質血癥+痤瘡+營養不良）例數/總例數]×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

對照組與觀察組患者臨床總有效率比較[50.00%（25/50）對比76.00%（38/50）]，觀察組患者臨床療效優于對照組，且臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者24 h尿蛋白和血清學指標比較

與治療前比，治療后兩組患者24 h尿蛋白及血肌酐、總膽固醇、三酰甘油水平均降低，白蛋白水平均升高，且觀察組各項指標變化幅度均大于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者生活質量評分比較

與治療前比，治療后兩組患者各項生活質量評分均升高，觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

對照組與觀察組患者不良反應總發生率比較[24.00%（12/50）對比8.00%（4/50）]，觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

系膜增生性腎小球腎炎是一種常見的腎小球腎炎疾病，其特點是腎小球系膜區細胞增生和系膜基質增多，可導致腎小球濾過功能受損，病因復雜，可能涉及免疫因素、遺傳因素及環境因素，臨床上常表現為進行性蛋白尿、血尿、高血壓等癥狀；在疾病的發生、發展過程中，腎小球內的系膜細胞和基質增生增多，導致腎小球濾過功能受損，嚴重影響患者的腎功能，給患者的生活和健康帶來嚴重影響，因此尋找有效的治療方法非常重要[5]。截止目前，臨床對于系膜增生性腎小球腎炎的治療仍是結合患者的臨床表現、病理特征等調整治療方法，其一般治療方法與其他相關腎臟疾病較為相似；且臨床治療階段，大部分患者表現為激素敏感，因此此次研究對照組采用醋酸潑尼松聯合環磷酰胺進行治療，醋酸潑尼松是一種皮質類固醇藥物，具有抑制炎癥反應和免疫反應的作用，通過減輕腎臟局部炎癥和損傷，可以降低蛋白尿和血尿的程度，并有效控制腎小球滲透性，能夠降低免疫系統的活性，從而減緩腎小球腎炎的病情進展，緩解患者的不適癥狀，保護腎功能[6]。環磷酰胺是一種免疫抑制劑，能夠阻斷免疫系統中一些特定白細胞的生長，從而減少這些白細胞對腎臟的攻擊，起到保護腎功能的作用。但長期使用醋酸潑尼松可能引起血糖、血壓升高等代謝問題，而采用免疫抑制劑類藥物進行治療時，在抑制免疫系統活性的同時，也增加了感染的風險，進而影響到整體的治療效果，患者生存質量較差；此外，單一采用一種免疫抑制劑治療時，作用靶點單一，也會導致整體療效不甚理想[7]。因此，仍需繼續尋求更為高效、安全的藥物治療方案。

他克莫司是一種免疫抑制劑，主要通過抑制T淋巴細胞活性來發揮作用，能夠阻斷干擾素γ和IL-2細胞因子的釋放，從而抑制細胞介導的免疫反應；該藥物還能作為一種鈣調素肽類藥物，可以影響鈣調素肽信號傳導，進而抑制炎癥反應，抑制IL-2信號傳導，從而影響淋巴細胞增殖和功能，進一步減輕免疫系統對自身組織的攻擊，常用于預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應[8]。本研究中，在系膜增生性腎小球腎炎的治療中，在常規治療的基礎上，予以他克莫司進行治療，通過抑制T淋巴細胞的活性和減少炎癥介質的釋放，可以有效地減輕系膜增生性腎小球腎炎引起的炎癥反應，有助于減少免疫介導的腎小球損傷，保護腎小球結構的完整性，從而減緩腎功能的惡化，繼而有效改善患者生活質量[9]。因此，本研究中，重點對比考察了兩組患者治療前后的生活質量與治療效果，數據顯示，治療后觀察組患者整體臨床療效優于對照組，臨床總有效率[76.00%（38/50）]高于對照組[50.00%（25/50）]，且SF-36量表中生理、心理、軀體狀況及睡眠質量評分均顯著高于對照組，這提示在醋酸潑尼松、環磷酰胺等常規治療的基礎上運用小劑量他克莫司輔助治療，能夠幫助系膜增生性腎小球腎炎患者有效控制病情，提升生存質量。

尿蛋白的生成通常與腎小球濾過屏障的損傷有關，炎癥、免疫反應及血管病變等因素都會引起損傷，所以24 h尿蛋白能夠直接反映腎小球的濾過功能和疾病的活躍程度，血肌酐作為評估腎功能的常用指標，其水平升高表示腎小球濾過率下降，腎功能受到損傷，血白蛋白也是評估腎臟疾病嚴重程度的重要參數，其水平降低表示疾病加重；系膜增生性腎小球腎炎發生后引起患者高脂血癥，進一步導致血液黏稠度增加，引發總膽固醇和三酰甘油水平升高[10]。通過對比分析兩組腎功能和血脂指標變化情況發現，與治療前比，治療后兩組患者腎功能指標（24 h尿蛋白及血肌酐）與血脂代謝指標（總膽固醇、三酰甘油）水平均降低，白蛋白水平均升高，且觀察組變化幅度均大于對照組，這提示在醋酸潑尼松、環磷酰胺等常規治療的基礎上運用小劑量他克莫司輔助治療，能夠有效改善腎功能，調節血脂指標。分析其原因，腎血流量是維持腎臟正常功能的關鍵因素，能夠直接影響腎小球濾過率和腎功能，他克莫司通過其獨特的免疫抑制作用，直接影響血管平滑肌細胞，促進其松弛，從而實現血管的擴張，這不僅有助于改善血液循環，還能有效緩解因血管收縮導致的局部缺血現象，充足的腎血流量有助于排除體內廢物和多余水分，維持水與電解質平衡。此外，他克莫司通過抑制膽固醇的吸收，減少膽固醇含量，從而達到調節血脂代謝的目的，降低血脂水平。血管擴張通常伴隨著血流量的增加，對于提高組織氧合和營養供應至關重要。他克莫司通過抑制T淋巴細胞的活化和增殖，減少炎癥介質的釋放，從而減輕了腎小球濾過屏障的損傷，通過調節腎小管間質細胞的功能，減少腎間質的纖維化，可進一步保護腎臟結構和功能的完整性[11]。

另外，通過對兩組安全性進行對比分析發現，觀察組患者不良反應總發生率低于對照組，這進一步表明小劑量他克莫司能夠在控制疾病進展的同時，減少因過度免疫抑制帶來的感染風險；并且該藥物屬于鈣調磷酸酶抑制劑，非激素用藥，不會發生激素樣不良反應，長期使用安全性高，而且多數癥狀輕微，易于管理，能夠在較低劑量下達到治療目標，同時提高其安全性[12]。

綜上，在醋酸潑尼松、環磷酰胺等常規治療的基礎上運用小劑量他克莫司輔助治療，能夠幫助系膜增生性腎小球腎炎患者有效控制病情，改善腎功能，調節血脂指標，提升生存質量，安全有效。但目前大多數研究集中于短期內的治療效果，而對長期療效及復發率的跟蹤研究相對較少，缺乏長期數據可能導致對治療方案的全面評估不足。研究領域正朝著新型藥物組合、個體化治療策略，以及深入的分子機制研究方向發展，有望為系膜增生性腎小球腎炎的治療提供更加精準和有效的方案。

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作者簡介：程晨，碩士研究生，副主任醫師，研究方向：腎臟病學。

通信作者：王濤，碩士研究生，副主任醫師，研究方向：腎小球疾病的診治。E-mail：guzhuyer@163.com