貝伐珠單抗聯合常規化療對晚期結腸癌患者的治療效果及無進展生存期的影響

【摘要】目的 探究晚期結腸癌患者采用貝伐珠單抗聯合常規化療對其治療效果及無進展生存期的影響，為臨床治療提供參考。方法 選取2020年5月至2022年6月曹縣人民醫院收治的82例晚期結腸癌患者，參照隨機數字表法分為參照組和研究組，每組各41例。參照組患者采用奧沙利鉑聯合卡培他濱行常規化療，研究組患者在參照組基礎上聯合貝伐珠單抗治療。比較兩組患者無進展生存率、臨床療效、腫瘤標志物[糖類抗原（CA）199、CA125、多效蛋白（PTN）、結腸癌特異性抗原-1（CCSA-1）、癌胚抗原（CEA）]水平、T淋巴細胞亞群分布、不良反應發生情況。結果 研究組患者無進展生存率高于參照組（P<0.05）。研究組患者臨床療效優于參照組，客觀緩解率（ORR）高于參照組（均P<0.05）。治療后，兩組患者CA199、CA125、PTN、CCSA-1、CEA水平均降低，且研究組均低于參照組（均P<0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD3+/CD4+比值均降低，但研究組降低幅度均小于參照組（均P<0.05）。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 貝伐珠單抗與常規化療聯合應用于晚期結腸癌患者，對病情的控制效果良好，能切實有效降低腫瘤標志物水平，增強患者的免疫功能，并且具有較高的安全性，值得在臨床中應用。

【關鍵詞】貝伐珠單抗；晚期結腸癌；無進展生存期；奧沙利鉑；卡培他濱

【中圖分類號】R735.3+7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.16.0058.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.16.019

結腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，早期無明顯癥狀，患者就診時多數已處于晚期，導致患者治療效果不佳[1]。早期結腸癌通過手術切除腫瘤組織，可取得較好的治療效果，但晚期患者病情復雜，需進行輔助化療，達到延長生存期、提高生活質量的目的[2]。奧沙利鉑和卡培他濱是臨床治療胃腸道腫瘤的常用藥物。其中，奧沙利鉑通過與DNA形成鏈內和鏈間交聯，抑制DNA的合成和復制，誘導腫瘤細胞凋亡，但其神經毒性不良反應較為明顯，患者易出現手腳麻木、感覺異常等癥狀；卡培他濱可經體內代謝轉化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，干擾腫瘤細胞的DNA和RNA合成，進而達到治療目的，但其易引起手足綜合征等不良反應[3]。貝伐珠單抗通過抑制血管內皮生長因子（VEGF）的活性，阻斷腫瘤血管的生成，進而抑制腫瘤的生長和擴散[4]。基于此，本研究探究晚期結腸癌患者應用貝伐珠單抗聯合常規化療對病情控制及無進展生存期的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2022年6月曹縣人民醫院收治的82例晚期結腸癌患者，按照隨機數字表法分為參照組和研究組，各41例。參照組患者中男性21例，女性20例；年齡38～79歲，平均年齡（58.43±3.59）歲；腫瘤直徑3～6 cm，平均腫瘤直徑（4.52±0.47）cm；病理分期[5]：Ⅲ期23例，Ⅳ期18例；發病部位：左半結腸25例，右半結腸16例。研究組患者中男性22例，女性19例；年齡37～80歲，平均年齡（58.52±3.61）歲；腫瘤直徑3～6 cm，平均腫瘤直徑（4.58±0.49）cm；病理分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期19例；發病部位：左半結腸24例，右半結腸17例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經曹縣人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標準：

⑴符合《外科學》[6]中晚期結腸癌的診斷標準，并經臨床相關檢查確診；⑵生命體征平穩。排除標準：⑴合并心功能障礙者；⑵合并感染性疾病者；⑶合并凝血功能障礙者；⑷近期存在放療、化療史者；⑸合并其他惡性腫瘤者；⑹對本研究所用藥物存在禁忌證者。

1.2 治療方法 參照組患者采取奧沙利鉑聯合卡培他濱進行常規化療：在每個療程的第1天，對患者靜脈滴注奧沙利鉑注射液[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20203216，規格：10 mL∶50 mg]130 mg/m2（單次最大劑量825 mg）， 2～6 h內滴注完畢；口服卡培他濱（南京優科制藥有限公司，國藥準字H20223015，規格：0.5 g）1μg/（m2·d）， 2次/d，于早、晚餐后30 min服用，服藥2周后停藥1周。

研究組患者在參照組基礎上聯合貝伐珠單抗治療：于每個療程第1天、第15天靜脈滴注貝伐珠單抗注射液[正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司，國藥準字S20233105，規格：100 mg（4 mL）/瓶] 5 mg/kg（單次最大劑量500 mg），首次輸注持續90 min，后根據患者耐受程度可逐漸縮減至30～60 min/次。

兩組患者均以21 d為1個療程，持續治療2個療程，觀察并記錄兩組患者恢復情況。

1.3 觀察指標 ⑴無進展生存率。患者從接受治療到疾病進展或死亡的時間段為無進展生存期（PFS）[7]。觀察并記錄兩組患者治療期間腫瘤進展情況，無進展生存率=PFS患者總例數/總例數×100%。⑵臨床療效。完全緩解（CR）：腫瘤病灶近乎消失；部分緩解（PR）：腫瘤面積縮小達到或超過50%；疾病穩定（SD）：腫瘤面積縮小<50%；疾病進展（PD）：腫瘤面積增大或者出現新的腫瘤病灶[8]。客觀緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數/總例數]×100%。⑶腫瘤標志物水平。于治療前后，采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，以1 500 r/min的轉速（8 cm半徑）離心10 min，取上層清液，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測糖類抗原（CA）199、 CA 125、多效蛋白（PTN）、結腸癌特異性抗原-1（CCSA-1）水平；采用免疫分析法檢測癌胚抗原（CEA）水平。⑷T淋巴細胞亞群分布。于治療前后，采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，以流式細胞儀[克曼庫爾特生物科技（蘇州）有限公司，蘇械注準20182220262，型號： DxFLEX]檢測CD3+、 CD4+T淋巴細胞百分比，并計算CD3+/CD4+比值。⑸不良反應發生情況。不良反應表現為惡心嘔吐、腹瀉、厭食、便秘。不良反應總發生率=不良反應總發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級比較采用秩和檢驗；計量資料以（x）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者無進展生存率比較 研究組患者無進展生存率為70.73%（29/41），高于參照組的43.90%（18/41），差異有統計學意義（χ2值=6.032， P=0.014）。

2.2 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床療效優于參照組， ORR高于參照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

2.3 兩組患者腫瘤標志物水平比較 治療后，兩組患者CA199、 CA125、 PTN、 CCSA-1、 CEA水平均降低，且研究組均低于參照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.4 兩組患者T淋巴細胞亞群分布比較 治療后，兩組患者CD3+、 CD4+T淋巴細胞百分比及CD3+/CD4+比值均降低，但研究組降低幅度均小于參照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 參照組患者發生惡心嘔吐4例、腹瀉3例、厭食3例，不良反應總發生率為24.39%（10/41）；研究組患者發生惡心嘔吐5例、腹瀉3例、厭食2例、便秘2例，不良反應總發生率為29.27%（12/41）。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2值=0.249， P=0.618）。

3 討論

晚期結腸癌患者的臨床癥狀較為嚴重，主要表現為持續加重的腹痛、消化系統癥狀（腹瀉、便秘、便血、嘔吐、腹脹等）、消瘦和乏力、其他器官受累癥狀（若轉移到肝臟，會出現黃疸、肝區疼痛；若轉移到肺部，會出現咳嗽、咳血、呼吸困難等）[9]。針對晚期結腸癌患者，臨床常采用化療、靶向治療、免疫治療、姑息性手術等綜合治療方案，以延長其生存期和提高其生活質量為主要目標。奧沙利鉑聯合卡培他濱是臨床常用的化療方案，奧沙利鉑可抑制DNA合成，卡培他濱則可在體內轉化為具有細胞毒性的物質，干擾腫瘤細胞的生長。兩者聯合使用能夠發揮協同抗腫瘤的效果，提高治療的有效性[10]。貝伐珠單抗是一種重組人源化VEGF的單克隆抗體，通過抑制VEGF活性，可阻礙腫瘤新生血管的形成，有效延緩腫瘤的進展，提高患者的生存質量，且該藥物靶向性強，能針對特定的靶點發揮作用，對正常細胞的損傷相對較小。

腫瘤生長需借助血管輸送氧氣、營養物質，腫瘤生長、轉移與患者自身血供緊密相關，故化療期間需聯合抗血管生成藥物，以抑制腫瘤的生長。本研究結果顯示，研究組患者無進展生存率高于參照組，臨床療效優于參照組，ORR高于參照組。這提示貝伐珠單抗聯合常規化療能有效地控制晚期結腸癌疾病進展，延長病情穩定的時間。分析原因為，化療藥物通過直接作用于腫瘤細胞的生長、分裂等過程來殺死癌細胞。而貝伐珠單抗通過抑制腫瘤血管生成，切斷腫瘤的營養供應和氧氣輸送。兩種治療方案聯合使用，產生協同效應，從不同途徑發揮抗腫瘤作用，對腫瘤生長的抑制作用顯著[11]。且貝伐珠單抗可降低腫瘤組織內血管的通透性，減輕組織水腫，改善藥物在腫瘤組織內的分布和滲透，提高化療藥物的療效。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者CA199、CA125、PTN、CCSA-1、CEA水平均有所降低，且研究組上述指標均低于參照組。這表明貝伐珠單抗聯合常規化療在抑制腫瘤的活性、控制腫瘤細胞的增殖方面效果良好。分析原因為，貝伐珠單抗可降低腫瘤血管的通透性，能使化療藥物有效地滲透到腫瘤組織內部，提高化療藥物在腫瘤部位的濃度，從而增強其對腫瘤細胞的殺滅作用[12]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD3+/CD4+比值均降低，但研究組降低幅度均小于參照組，提示貝伐珠單抗聯合常規化療可有效控制腫瘤的轉移。分析原因為，腫瘤的轉移依賴新生血管為其提供的通道和營養支持，貝伐珠單抗能減少腫瘤新生血管的形成，降低癌細胞進入血液循環和向遠處器官轉移的發生概率；化療藥物可直接殺滅可能發生轉移的癌細胞，兩種治療方案協同，可有效控制腫瘤的轉移。

本研究結果進一步表明，兩組患者的不良反應總發生率進行對比，差異不具有統計學意義，這提示貝伐珠單抗聯合常規化療具有較高的安全性。分析原因為，貝伐珠單抗作用靶點明確，對正常細胞的非特異性損傷較小，可減少患者全身性的不良反應[13]。且貝伐珠單抗可改善腫瘤周圍組織的微環境，減少周圍組織水腫和缺氧，從而降低因腫瘤周圍組織微環境異常導致的不良反應風險。貝伐珠單抗常見的不良反應（如高血壓、蛋白尿等）通常是可預測和可控的，密切監測患者的血壓、腎功能等指標，并及時給予患者相應的治療干預。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合常規化療對晚期結腸癌患者病情控制效果較好，可有效降低腫瘤標志物水平，增強免疫功能，且安全性較高，值得臨床應用。但本研究仍存在樣本容量小、觀察時間短等不足，后續需加大樣本量、延長觀察時間，深入分析貝伐珠單抗聯合常規化療在晚期結腸癌患者中的應用效果，為臨床治療提供更為可靠的數據支持。

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