同種異體骨短缺背后

“臨床上明顯感到，同種異體骨修復(fù)材料更緊缺了。”陸兆霖告訴《中國新聞周刊》。他是上海市一家三甲醫(yī)院骨科的主任醫(yī)師。他留意到，最近，多家同種異體骨修復(fù)材料（以下簡稱“同種異體骨”）供應(yīng)商已停止向醫(yī)院供應(yīng)產(chǎn)品，一些還能供應(yīng)的企業(yè)，銷售的產(chǎn)品也是此前的庫存。

同種異體骨中的“同種”意味著來自人體，“異體”意味著來自他人。同種異體骨是骨修復(fù)材料的一種，通過手術(shù)植入人體以修復(fù)骨骼缺損。

陸兆霖稱，一般醫(yī)院有自己簽約的同種異體骨生產(chǎn)廠家。據(jù)他了解，目前，國家層面正在核查相關(guān)企業(yè)生產(chǎn)的同種異體骨來源。“臨床上慢慢回到要取用自體骨修復(fù)材料、人工骨修復(fù)材料給骨科患者治療的局面。”他說。

北京一家三甲醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科主任醫(yī)師劉辰告訴《中國新聞周刊》，同種異體骨應(yīng)用廣泛，骨缺損、骨創(chuàng)傷、骨腫瘤以及需要關(guān)節(jié)翻修的病人，都會(huì)用到這種材料。劉辰表示，這種材料背后的需求非常大，而現(xiàn)有市場供應(yīng)無法滿足需求。

需求巨大卻難以滿足

“同種異體骨屬于高值耗材，一直就比較缺乏，今年以來臨床上的缺乏更明顯。”劉辰表示。

在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站搜索關(guān)鍵詞，顯示共有16家企業(yè)生產(chǎn)同種異體骨。這一材料屬于第三類醫(yī)療器械。有公司的產(chǎn)品批文頁面顯示，該產(chǎn)品材料為人骨，經(jīng)深凍、凍干、表面脫礦或全脫礦處理，加工制成骨科所需形狀。

據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院2023年年底發(fā)布的一則報(bào)告，骨缺損修復(fù)材料按材料來源，可分為自體骨修復(fù)材料、天然骨修復(fù)材料、人工骨修復(fù)材料三大類。國內(nèi)已上市的產(chǎn)品包括后兩者，同種異體骨屬于天然骨修復(fù)材料。

陸兆霖分析，從植入骨的生長效果看，自體骨修復(fù)材料的效果最好，其次是天然骨修復(fù)材料。但植入自體骨需對(duì)患者二次手術(shù)，可能給其帶來疼痛、感染等風(fēng)險(xiǎn)，且自體骨來源相對(duì)有限、不穩(wěn)定。化學(xué)合成的人工骨修復(fù)材料，沒有生物活性，促進(jìn)成骨效果不太好，容易導(dǎo)致骨斷裂等問題。因此，天然骨修復(fù)材料成為骨修復(fù)手術(shù)中，自體骨以外的首選植入材料，被廣泛用于牙科、骨科和顱面外科領(lǐng)域。

“臨床上用到的同種異體骨，在天然骨修復(fù)材料中占比達(dá)到95％以上。”劉辰表示，比如，骨腫瘤病人的骨頭，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的吞噬而缺損，做完骨腫瘤切除手術(shù)后，需進(jìn)行骨填充，理想的填充材料，就是同種異體骨。

國家藥監(jiān)局官網(wǎng)同種異體骨產(chǎn)品的批文顯示，該材料來源包括合法取得的捐獻(xiàn)供體、術(shù)中切除的骨組織。陸兆霖表示，國內(nèi)同種異體骨的主要來源是遺體捐獻(xiàn)，臨床需求大，但產(chǎn)品數(shù)量缺乏。在20世紀(jì)90年代，對(duì)于骨缺損面積不大的患者，骨科醫(yī)生可能會(huì)從其身上其他地方“挖骨”，進(jìn)行填補(bǔ)。“但如果是大面積缺損，這種方式無法滿足病人需求。”他說。

陸兆霖表示，對(duì)需要做整個(gè)大腿骨修復(fù)的患者，同種異體骨是唯一選擇。他解釋，人骨除了化學(xué)成分外，還包括膠原成分。人造骨是粉末狀或顆粒狀的化學(xué)材料，以目前的人造骨技術(shù)水平，人造骨只能被制成小的骨結(jié)構(gòu)，無法被制成一整根骨頭。

劉辰表示，同種異體骨在臨床的用量很大。2023年12月發(fā)表在《醫(yī)療裝備》上的一篇文章提到，國內(nèi)每年需要開展超50萬例骨移植手術(shù)，骨移植已成為僅次于血液移植的第二大移植手術(shù)。國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審中心2023年8月發(fā)表的一篇文章提到，國內(nèi)每年因事故、骨科疾病造成的骨功能障礙患者超過600萬人，臨床對(duì)骨缺損填充修復(fù)材料的需求旺盛。

與之相對(duì)的是，國內(nèi)遺體捐獻(xiàn)數(shù)量不足。據(jù)中國紅十字會(huì)今年3月份發(fā)布的信息，去年國內(nèi)完成遺體器官捐獻(xiàn)6454例。今年5月下旬，國家衛(wèi)健委醫(yī)療應(yīng)急司公布的數(shù)據(jù)顯示，2010年起，中國的人體器官捐獻(xiàn)體系建立。截至今年5月下旬，國內(nèi)已累計(jì)完成公民逝世后遺體器官捐獻(xiàn)5萬余例。

一般成人骨骼包括206塊通過軟骨、肌腱和韌帶連接的骨頭。“一名遺體捐獻(xiàn)者的取骨量，一般能供應(yīng)十幾名病人的需求。”陸兆霖解釋，比如一根大腿骨，能制作成幾十包甚至上百包的同種異體骨產(chǎn)品，每包五六克。“即便是這樣，同種異體骨也是緊缺的。”他說。

醫(yī)院建骨庫難在哪里？

2007年，陸兆霖曾到美國訪學(xué)，當(dāng)時(shí)他到美國科羅拉多州丹佛市參觀了當(dāng)?shù)氐墓菐齑髽恰ｊ懻琢乇硎荆@個(gè)骨庫是當(dāng)?shù)卣⒌模瑑?nèi)部類似于大型制藥廠，環(huán)境干凈，有工序員、質(zhì)檢員、安保人員等。該骨庫制作的每段骨頭，都需要經(jīng)過骨庫人員的層層檢查。“丹佛當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生在手術(shù)中所用到的大量同種異體骨，都源于這家骨庫，臨床醫(yī)生需要用時(shí)，只需提前提交申請報(bào)告就可以。”他說。

2020年，發(fā)表在《國際生物醫(yī)學(xué)工程雜志》的一篇文章提到，美國1976年成立美國組織庫協(xié)會(huì)。美國組織庫協(xié)會(huì)包括120個(gè)組織庫，近年組織庫從近6萬名捐贈(zèng)者處獲取了組織，每年為近250萬例組織移植手術(shù)提供了330多萬例各類同種異體移植物。美國絕大部分的組織移植材料均出自該協(xié)會(huì)認(rèn)證的組織庫。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)醫(yī)用組織庫約有 44 家，24家為企業(yè)組織庫，11家為醫(yī)院院內(nèi)組織庫，9家為民辦非營利性質(zhì)組織庫，供應(yīng)的產(chǎn)品包括骨組織材料、皮膚組織等。

劉辰認(rèn)為，建立骨庫（即骨組織庫）是解決骨材料供需矛盾的有效辦法。在骨科臨床手術(shù)中，有時(shí)會(huì)切除一些患者的骨頭，實(shí)際上這些骨資源可以保存在骨庫中，為其他骨科患者手術(shù)再利用。但實(shí)際上，有能力建立骨庫的醫(yī)院數(shù)量很少，導(dǎo)致這些骨資源被浪費(fèi)。

2022年發(fā)表在《中國組織工程研究》上的一篇文章指出，上世紀(jì)90年代，中國人民解放軍總醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院等骨科、燒傷科技術(shù)先進(jìn)的醫(yī)院開始建立自己的組織庫。2000年后，國內(nèi)骨庫的范圍從醫(yī)院內(nèi)擴(kuò)大到企業(yè)和民辦非營利組織。

截至目前，醫(yī)院內(nèi)骨庫的建設(shè)進(jìn)展仍較為緩慢。前述文章提到，醫(yī)院內(nèi)骨庫不是獨(dú)立法人機(jī)構(gòu)，相對(duì)零散，且缺乏統(tǒng)一的管理標(biāo)準(zhǔn)。相比之下，市場調(diào)研結(jié)果顯示，24家企業(yè)組織庫每年向臨床輸送約160萬件組織修復(fù)材料，較2008年增長了約16倍。

為何醫(yī)院建骨庫難？“醫(yī)院想要建骨庫、生產(chǎn)同種異體骨，需要先拿到相關(guān)資質(zhì)，這點(diǎn)并不容易。”陸兆霖表示，2000年以后，關(guān)于同種異體骨的多項(xiàng)政策開始出臺(tái)，國家對(duì)生物材料、人體器官的監(jiān)管力度日趨嚴(yán)格。

2000年，國務(wù)院頒布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，國家藥監(jiān)局開始對(duì)醫(yī)療器械的注冊、生產(chǎn)、使用等進(jìn)行監(jiān)管，同種異體骨修復(fù)材料被納入第三類醫(yī)療器械管理。該產(chǎn)品需經(jīng)過注冊檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)驗(yàn)證安全性和有效性后，通過國家藥監(jiān)局審評(píng)并核發(fā)醫(yī)療器械注冊證，準(zhǔn)予上市銷售。醫(yī)院組織庫管理方面，2010年，衛(wèi)生部出臺(tái)相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)骨庫的工作范圍、人員要求及管理、場所、審核等進(jìn)行了規(guī)定。但該標(biāo)準(zhǔn)在2016年廢止，截至目前尚無新的醫(yī)院組織庫管理標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)。

20世紀(jì)90年代開始，陸兆霖所在醫(yī)院曾嘗試過建立骨庫，但因?yàn)槿肆Α①Y金及監(jiān)管等，最終中途放棄。“醫(yī)院很難做成標(biāo)準(zhǔn)的骨庫。”陸兆霖說。在他看來，一方面，同種異體骨的制備流程復(fù)雜，醫(yī)院要做到各方面程序都符合標(biāo)準(zhǔn)，難度很大；另一方面，醫(yī)院骨庫沒有穩(wěn)定骨頭來源，同種異體骨主要來自手術(shù)病人的廢棄骨頭，因此需要更完善的法律和政策支撐，為醫(yī)院規(guī)避不必要的風(fēng)險(xiǎn)。

此前，陸兆霖所在醫(yī)院的骨科臨床醫(yī)生曾收集手術(shù)中切除的病人骨頭，經(jīng)消毒、滅菌等處理后，制成同種異體骨，留給需要的病人，不會(huì)收費(fèi)。如今，患者手術(shù)所切除的骨頭，如果醫(yī)生想要留用制作同種異體骨，儲(chǔ)備用于臨床治療，需先告知患者并征得其同意。“以往患者沒有問詢的意識(shí)，現(xiàn)在，即便這中間不產(chǎn)生商業(yè)利益，很多患者也無法接受這種方式。”2005年以后，陸兆霖所在醫(yī)院的骨科醫(yī)生便不再制作用于臨床治療的同種異體骨。“現(xiàn)在醫(yī)生做手術(shù)時(shí)，切除的多余骨頭都扔掉了。”他說。

“一方面，各種法規(guī)趨嚴(yán)，是好事；另一方面，限制過多，把醫(yī)院建組織庫的路堵住了。”劉辰說。

劉辰表示，全國建骨庫的醫(yī)院很少，不單單是資金投入高的原因。對(duì)醫(yī)院來說，從正規(guī)企業(yè)直接購買同種異體骨，不涉及法律風(fēng)險(xiǎn)，更劃算。他補(bǔ)充，醫(yī)院如果成立了自己的骨庫，制作出來的同種異體骨，屬于商品。這同時(shí)涉及政策層面的調(diào)整，比如醫(yī)院是將其生產(chǎn)出的同種異體骨明碼標(biāo)價(jià)，銷售給病人，還是無償提供給病人？

國內(nèi)11家醫(yī)院內(nèi)組織庫中，北京積水潭醫(yī)院等4家醫(yī)院的院內(nèi)組織庫，以儲(chǔ)備骨組織為主。劉辰表示，有院內(nèi)骨庫的醫(yī)院，骨修復(fù)材料的一個(gè)來源是臨床手術(shù)中舍棄的骨頭，給患者使用時(shí)，原則上不能收費(fèi)，但供應(yīng)難以滿足需求。在陸兆霖看來，有企業(yè)穩(wěn)定供應(yīng)的情況下，并非所有醫(yī)院都要自己建立骨庫。

組織庫標(biāo)準(zhǔn)有待統(tǒng)一

骨修復(fù)材料的市場空間巨大。據(jù)前述前瞻產(chǎn)業(yè)研究院文章，國內(nèi)骨缺損患者規(guī)模大，治療比例較低，加上人口老齡化問題加劇，患者規(guī)模將繼續(xù)上漲。2022年，國內(nèi)骨缺損修復(fù)材料行業(yè)的市場規(guī)模約為43.1億元，預(yù)計(jì)2029年國內(nèi)市場規(guī)模將超90億元。

陸兆霖表示，同種異體骨的價(jià)格并不便宜，目前國內(nèi)市面上正規(guī)渠道銷售的同種異體骨，一小包含3—5克，售價(jià)是四五千元/包。此前他到美國丹佛的骨庫參觀時(shí)，這家骨庫的同種異體骨5克需上千美元。

“同種異體骨的價(jià)格高低，和骨頭部位、廠商品牌、來源、骨頭質(zhì)量等因素有關(guān)。”陸兆霖表示，如果要給患者植入一整根大腿骨，大約需要一斤重的同種異體骨修復(fù)材料。目前國內(nèi)這一手術(shù)的費(fèi)用在三四萬元。

陸兆霖表示，組織庫建設(shè)方面，國內(nèi)主要是民營企業(yè)在開展。前述《中國組織工程研究》發(fā)表的文章指出，組織庫技術(shù)門檻較高，涵蓋了醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、生物學(xué)以及生產(chǎn)質(zhì)量體系管理等多種學(xué)科，因此小型組織庫難以長久發(fā)展。在美國和歐洲組織庫的發(fā)展過程中，小型組織庫不斷被大型組織庫兼并。“精細(xì)化和集中化發(fā)展可以降低組織庫的運(yùn)行成本，更好促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。”

該文章指出，企業(yè)組織庫仍將是未來中國醫(yī)用組織庫發(fā)展的主要模式。醫(yī)院內(nèi)組織庫和民辦非營利性質(zhì)組織庫，需在如何順暢地參與組織獲取、與組織產(chǎn)品轉(zhuǎn)化企業(yè)更好銜接方面，尋求法規(guī)突破口。

美國組織庫協(xié)會(huì)和歐洲組織庫協(xié)會(huì)是國際社會(huì)上有影響力的兩個(gè)組織庫協(xié)會(huì)。前述《國際生物醫(yī)學(xué)工程雜志》的文章提到，美國對(duì)同種異體組織等產(chǎn)品的監(jiān)管，以美國FDA監(jiān)管與行業(yè)協(xié)會(huì)自律的形式并存。

前述《中國組織工程研究》的文章提到，美國組織庫協(xié)會(huì)和歐洲組織庫協(xié)會(huì)，均制定了組織庫標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)組織庫提供認(rèn)證、培訓(xùn)、教學(xué)等服務(wù)。在組織庫領(lǐng)域，目前，中國國內(nèi)僅有1個(gè)國家行業(yè)協(xié)會(huì)、2個(gè)二級(jí)學(xué)會(huì)。兩個(gè)學(xué)會(huì)分別是中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)下屬的骨組織庫分會(huì)和中國人體健康科技促進(jìn)會(huì)下的中國人體器官和組織捐獻(xiàn)專委會(huì)。

“建立和完善組織庫統(tǒng)一監(jiān)管框架，形成中國的組織庫標(biāo)準(zhǔn)是接下來急需開展的工作。”該文章指出，組織庫監(jiān)管方面，中國尚無專門的組織庫認(rèn)定或者監(jiān)管部門，更多依靠中國人體健康科技促進(jìn)會(huì)等社會(huì)團(tuán)體的行業(yè)引領(lǐng)。

陸兆霖談到，現(xiàn)在的問題是，對(duì)同種異體骨的需求太大，但又缺乏源頭的行業(yè)監(jiān)管，所以容易出現(xiàn)各種問題。“同種異體骨的最初源頭，很多時(shí)候醫(yī)生也不太清楚。”陸兆霖說，供應(yīng)這類產(chǎn)品的公司，都拿到了國家藥監(jiān)局的批文，也經(jīng)過了嚴(yán)格審核、檢查。不過，這種審核更多聚焦在產(chǎn)品質(zhì)量、安全性方面。

劉辰表示，一方面，要加強(qiáng)同種異體骨的源頭監(jiān)管；另一方面，也要盡可能使其滿足臨床需求。

“骨科臨床治療仍需大量的同種異體骨，應(yīng)對(duì)企業(yè)正確引導(dǎo)。”陸兆霖說。在他看來，同種異體骨出現(xiàn)了供需失衡問題。他建議，首先，應(yīng)提高宣傳力度，提高大家的遺體捐獻(xiàn)意愿，其次，要加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)異體骨企業(yè)產(chǎn)品溯源的力度，比如核實(shí)捐獻(xiàn)者信息，核查最初來源等。

（文中劉辰、陸兆霖均為化名）