智能水凝膠的研究進展

摘 要：【目的】智能水凝膠具有高穩(wěn)定性、特殊的物理化學性能，以及多種刺激響應性功能。開發(fā)和研究具有多重響應性和生物相容性的智能水凝膠，可以使其在生物醫(yī)學工程領域獲得更多的實際應用價值。【方法】綜述了智能水凝膠的制備工藝、不同智能水凝膠的響應性機制，以及智能水凝膠的具體應用方式，重點介紹了其在生物醫(yī)學工程領域的應用進展。【結果】智能水凝膠的原料來源廣泛，制備工藝多樣，具有溫度響應性、pH響應性、電響應性、光響應性多重刺激響應特征。因特殊的理化性能和良好的生物相容性，智能水凝膠在藥物遞送、組織工程等多個領域得到了廣泛應用。【結論】刺激響應效應的引入可以增強水凝膠的功能，擴大其在生物醫(yī)學工程領域的應用范圍。智能水凝膠的研究正朝著集成多種響應性方向發(fā)展，以實現(xiàn)更復雜的功能和更精細的調控。

關鍵詞：智能水凝膠；響應機制；研究進展

中圖分類號：O648.17" " "文獻標志碼：A" " 文章編號：1003-5168（2024）13-0079-04

DOI：10.19968/j.cnki.hnkj.1003-5168.2024.13.016

Research Progress of Smart Hydrogels

YANG Liuqing ZHANG Pei

（Patent Examination Cooperation （Hubei） Center of the Patent Office， CNIPA， Wuhan 430000， China）

Abstract： [Purposes] Smart hydrogels possess high stability， unique physicochemical properties， and a variety of stimulus-responsive functions. The development and research of smart hydrogels with multiple responsiveness and biocompatibility can gain more practical application value in the field of biomedical engineering." [Methods] This article reviews the preparation process of smart hydrogels， the responsiveness mechanisms of different smart hydrogels， and their specific application methods， with a focus on their application progress in the field of biomedical engineering. [Findings] Smart hydrogels have a wide range of raw material sources and diverse preparation processes，which exhibits multiple stimulus response characteristics such as temperature responsiveness， pH responsiveness， electrical responsiveness， and light responsiveness. Due to their special physicochemical properties and good biocompatibility， they have been widely used in drug delivery， tissue engineering， and other fields. [Conclusions] The introduction of stimulus response can enhance the functionality of hydrogels and expand their application range in the field of biomedical engineering. Research on smart hydrogels is moving towards integrating multiple responsiveness to achieve more complex functions and more refined control.

Keywords： smart hydrogels; responsive mechanisms; research progress

0 引言

智能水凝膠是一種新型凝膠材料，因其對環(huán)境刺激（如溫度、pH 值等）的響應性而受到廣泛的研究和關注。智能水凝膠通常由天然或合成聚合物制成，通過引入刺激響應性官能團或納米結構來賦予響應性。智能水凝膠可以根據(jù)不同的刺激作用表現(xiàn)出各種不同的響應特征，例如體積變化、溶脹-解離、光學特性變化、熱致變色等。

智能水凝膠在生物醫(yī)學領域具有巨大的潛力，可用于藥物釋放，促進細胞生長和分化，并修復受損組織。例如，溫度響應性水凝膠可用于響應體溫變化觸發(fā)藥物釋放；pH響應性水凝膠可用于靶向遞送藥物至特定pH環(huán)境（如腫瘤微環(huán)境）。此外，智能水凝膠還可用于組織工程和再生醫(yī)學，可作為支架材料，為細胞生長和分化提供三維支架。通過調節(jié)水凝膠的特性，可以控制細胞的附著、增殖和遷移。這使智能水凝膠成為修復受損組織和器官的一種理想材料。

然而，智能水凝膠在臨床轉化方面仍然面臨著需提高生物相容性和降解性，實現(xiàn)多功能化和靶向性等挑戰(zhàn)。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但其仍是生物醫(yī)學領域極具前途的新型材料。

1 智能水凝膠主要特性和制備工藝

1.1 智能水凝膠的主要特性

響應性：智能水凝膠最顯著的特點是對各種環(huán)境刺激具有響應性。它們可以根據(jù)溫度、pH值、電場、光照或其他刺激表現(xiàn)出各種響應，例如體積變化、溶脹-解離或機械性質改變。

可逆性：智能水凝膠的響應通常具有可逆的特點，這意味著在移除刺激后它們能夠恢復到原始的狀態(tài)。這種可逆性使其可以根據(jù)需求重復使用。

性能可調性：智能水凝膠的物理和化學性質可以通過改變其成分、交聯(lián)度等進行調節(jié)。研發(fā)人員可以利用這種特性，根據(jù)不同需求定制不同性能的產品，通過結合不同的功能性成分，實現(xiàn)凝膠材料的多功能化。這使得它們能夠同時執(zhí)行多種功能，（如藥物遞送和細胞培養(yǎng)）［1］。

生物相容性和可降解性： 智能水凝膠通常具有良好的生物相容性，這意味著它們與活體組織接觸時不會引起不良反應。許多智能水凝膠是生物可降解的，隨著時間的推移水凝膠材料能夠在體內發(fā)生降解，不需要將其從體內移除。良好的生物相容性和可降解性使得這類材料適用于各種生物醫(yī)學領域。

1.2 智能水凝膠的制備工藝

智能水凝膠通常由天然或合成聚合物制成。常用的天然聚合物主要包括明膠、殼聚糖、透明質酸、纖維素等；合成聚合物主要包括聚乙二醇 、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺等［2］。智能水凝膠可以通過多種方法制備，現(xiàn)有的制備工藝主要包括：自由基聚合，使用自由基引發(fā)劑引發(fā)單體或預聚物的聚合；縮聚反應，將兩個或多個功能團結合在一起形成重復單元；交聯(lián)反應，將聚合物鏈連接在一起形成三維網絡；自組裝，利用分子間的非共價相互作用（如氫鍵、疏水作用和靜電作用）自發(fā)形成有序結構。

智能水凝膠合成方法的選擇取決于所用材料的性質和所需的最終性能。通過調整控制不同的合成工藝條件，可以定制不同物理化學性能的智能水凝膠產品［3］。

2 智能水凝膠的響應機制

2.1 溫度響應性智能水凝膠

溫度響應性水凝膠是研究最為廣泛的一類智能水凝膠材料。類材料在溫度發(fā)生變化時會發(fā)生溶膠-凝膠轉變，導致凝膠的溶解度、構型或者親水-疏水平衡發(fā)生變化。溫度響應性水凝膠主要包括正溫度響應水凝膠和負溫度響應。其中正溫度響應水凝膠在冷卻至低于上臨界溶液溫度（UCST）時會發(fā)生收縮，負溫度響應水凝膠在加熱至高于下臨界溶液溫度（LCST）時發(fā)生收縮。這類材料可以不需要任何物理或化學處理，僅依靠環(huán)境溫度的變化而進行凝膠化反應，因此，LCST低于人體溫度的聚合物在可注射材料領域具有較大的應用前景［4］。

在LCST以下，水凝膠中的親水基團與水分子形成穩(wěn)定的氫鍵，使水凝膠保持溶脹狀態(tài)。當溫度升高到超過LCST時，親水基團的親水性降低，此時疏水作用在凝膠網絡中開始占主導地位，導致聚合物鏈聚集，水凝膠發(fā)生收縮和相分離。每種聚合物都有其特定的LCST或UCST，不同聚合物制備得到水凝膠產品發(fā)生相轉變的臨界溫度是不同的。在臨界溫度，水凝膠的溶解性和膨脹性會發(fā)生突變，可以利用不同聚合物在不同臨界溫度發(fā)生性能突變的特性，設計出適應于不同應用場景的智能水凝膠產品。

2.2 pH響應性智能水凝膠

pH響應性智能水凝膠是一種當外部環(huán)境的pH 值發(fā)生變化時，結構功能會發(fā)生變化的智能材料。這類材料通常由含有弱酸性或堿性功能基團的聚電解質構成凝膠網絡，由于凝膠網絡結構中存在可離子化的基團，這些基團具有pH敏感性，基團在不同的pH條件下會發(fā)生質子化或去質子化反應，導致水凝膠的體積、形態(tài)、孔隙率或化學組成發(fā)生變化。

常見的pH響應性水凝膠材料可以分為聚陽離子凝膠和聚陰離子水凝膠。通常聚陽離子水凝膠的分子鏈上帶有堿性基團（如 -NH2），聚陰離子水凝膠的分子鏈上帶有酸性基團（如 -COOH）［5］。凝膠的收縮和膨脹受到周圍環(huán)境中的pH值影響。pH變化通過以下機制直接影響溶劑分子和聚合物鏈之間的相互作用：在酸性條件下，環(huán)境的pH值較低，羧基會吸收質子變成羧酸根離子，而氨基會保留質子成為銨離子；在堿性條件下，環(huán)境的pH值較高，羧基會釋放質子變成自由的羧基，而氨基會吸收質子變成氨基離子。這些可離子化基團的質子化或去質子化會使水凝膠網絡中的電荷狀態(tài)發(fā)生改變，導致聚合物鏈之間發(fā)生靜電相互作用。當羧基去質子化產生負電荷時，同性電荷之間會產生排斥力，導致水凝膠網絡溶脹，相應的材料體積會變大。相反地，當羧基發(fā)生質子化反應時，凝膠網絡結構中分子鏈之間排斥力會減少，導致水凝膠網絡發(fā)生收縮，材料的體積會隨之變小。在不同的pH條件下水凝膠可以進行溶脹-收縮循環(huán)反應。

2.3 電響應性智能水凝膠

電響應性智能水凝膠是一種具有特殊功能的高分子材料，它們能夠在電場或電流的刺激條件下，實現(xiàn)結構和性能的可逆變化。電響應性智能水凝膠通常由導電聚合物、離子型聚合物形成交聯(lián)網絡。其中導電聚合物在電場作用下能夠發(fā)生氧化還原反應，改變材料的導電性，離子型聚合物能夠在電場作用下引起離子遷移，使水凝膠的體積發(fā)生變化。

通過在聚電解質水凝膠中施加電場，溶液中的可移動的離子與聚合物網絡相互結合，引起水凝膠內部產生相反的電位差，水凝膠會根據(jù)電刺激的強度、方向和持續(xù)時間局部發(fā)生彎曲和膨脹。聚合物網絡的交聯(lián)密度和帶有電荷的種類都會對材料的形變性能產生影響，其中交聯(lián)密度高的水凝膠顯示出單向彎曲，交聯(lián)密度低的水凝膠則表現(xiàn)出雙向彎曲；聚陽離子水凝膠在電刺激下會向陰極彎曲，而聚陰離子水凝膠則會向陽極彎曲。

2.4 光響應性智能水凝膠

光響應性智能水凝膠是一種對光照刺激表現(xiàn)出可逆響應性的智能水凝膠。這類材料通常由具有光敏基團的聚合物制成，例如聚 （N-異丙基丙烯酰胺）、聚（丙烯酸-co-丙烯酰胺）等。當光照射到光響應性智能水凝膠上時，光敏基團會吸收光能并發(fā)生化學反應或構象變化，從而導致水凝膠發(fā)生形變或其他性質變化。這種響應性通常是可逆的，在移除光照刺激后水凝膠會恢復到原始狀態(tài)［6］。常見的作用機理包括以下幾種。

①光異構化：某些光敏感生色團（如偶氮苯及其衍生物）在UV光照射下會發(fā)生順-反異構化，這種結構變化會引起聚合物鏈的構象變化，進而導致水凝膠網絡的體積發(fā)生可逆變化。

②光二聚化：一些光敏感基團（如香豆素等）在光照下會發(fā)生二聚化反應，形成新的共價鍵，改變水凝膠的交聯(lián)密度和網絡結構。

③光裂解：光裂解基團（如三苯基甲烷亞胺衍生物等）在光照下會發(fā)生分解反應，產生離子對或釋放小分子，從而誘導水凝膠網絡的降解或膨脹［7］。

④光熱效應：某些材料（如金屬納米粒子）在近紅外光照射下會吸收光能并轉化為熱能，引起局部溫度升高，這類材料可用于控制藥物釋放或組織工程中的熱療。

3 智能水凝膠的應用

藥物遞送：利用pH敏感智能水凝膠在體內不同微環(huán)境條件下性能變化，可以將智能水凝膠用于藥物控制釋放等多種應用領域。某些疾病例如慢性傷口，炎癥，癌癥和腫瘤等，疾病發(fā)生時體內pH值會發(fā)生變化，利用這種生理特性，可以使用特殊的pH響應性凝膠材料將靶向藥物遞送到目標器官和組織，提高治療效果。

組織工程：智能水凝膠可作為生物支架材料使用。凝膠的三維網絡結構和聚合物表面修飾的各種官能團可以模擬細胞外基質的結構和功能，提供可控的機械剛度、適應性和生物相容性，促進細胞黏附、增殖和分化，用于修復和再生受損組織。

傷口敷料：智能水凝膠可以響應傷口處的多種生物信號，調節(jié)藥物釋放，促進傷口愈合。例如，一些水凝膠能夠感應傷口處的酶活性變化，從而釋放生長因子或抗菌藥物。

生物傳感器：利用智能水凝膠對環(huán)境變化的敏感性，可以開發(fā)出用于檢測化學物質、離子、溫度或生物分子的傳感器。例如，利用酶固定化的水凝膠，可以作為響應血糖變化的傳感器，用于監(jiān)測糖尿病患者的血糖水平；電響應水凝膠可以作為電化學傳感器，檢測電信號或電活性物質，用于心臟監(jiān)測、肌肉活動分析等。

4 結語

智能水凝膠作為一種新興的材料，能夠響應外部刺激，增強水凝膠的功能性，使其在生物醫(yī)學工程等多個領域得到廣泛應用。目前，智能水凝膠還存在力學性能不足、部分材料生物相容性不高、穩(wěn)定性需要加強等問題，只有少數(shù)材料進入了臨床應用。

智能水凝膠的研究正朝著集成多種響應性方向發(fā)展，以實現(xiàn)更復雜的功能和更精細的調控。通過開發(fā)新的生物材料和交聯(lián)技術，以確保水凝膠在體內具有足夠安全性。隨著新材料的發(fā)現(xiàn)和新技術的應用，智能水凝膠的研究將繼續(xù)創(chuàng)新，未來有望開發(fā)出更多創(chuàng)新產品和治療方法，以滿足臨床和生物醫(yī)學領域不斷增長的需求。

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