早期低級別子宮內膜樣癌中錯配修復蛋白表達缺失的臨床病理意義

【摘要】 目的：探究早期低級別子宮內膜樣癌中錯配修復蛋白表達缺失的臨床病理意義，以期為早期低級別子宮內膜樣癌的診斷與治療措施的制訂提供參考。方法：選取2021年2月—2024年2月贛州市婦幼保健院收治的40例早期低級別子宮內膜樣癌患者為觀察組，同時期收治的40例高級別子宮內膜樣癌患者為對照組。采用免疫組織化學染色法檢測所有病變組織中4種錯配修復蛋白[減數分裂后分離增強蛋白2（PMS2）、MutL同源物1（MLH1）、MutS同源物2（MSH2）及MutS同源物6（MSH6）]的表達情況，并比較兩組及觀察組中不同年齡、體重指數（BMI）、國際婦產科聯盟（FIGO）分期及組織學分級患者錯配修復蛋白的表達缺失情況。結果：觀察組PMS2、MLH1及MSH2表達缺失率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組MSH6表達缺失率比較，差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組中不同年齡、FIGO分期及組織學分級患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；觀察組中不同BMI患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：早期低級別子宮內膜樣癌中錯配修復蛋白表達缺失率均顯著低于高級別子宮內膜樣癌，且不同年齡、FIGO分期及組織學分級低級別子宮內膜樣癌患者的錯配修復蛋白表達缺失情況存在顯著差異。

【關鍵詞】 早期 散發性 低級別子宮內膜樣癌 錯配修復蛋白 病理意義

Clinical Pathological Significance of Expression Deficiency of Mismatch Repair Proteins in Early Low-grade Endometrioid Carcinoma/CHEN Donglian， ZENG Fansheng， LEI Xinli， YE Qianqian， GUO Yu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（21）： -135

[Abstract] Objective： To explore the clinical pathological significance of expression deficiency of mismatch repair proteins in early low-grade endometrioid carcinoma， in order to provide reference for the diagnosis and formulation of treatment measures of early low-grade endometrioid carcinoma. Method： A total of 40 patients with early low-grade endometrioid carcinoma admitted to Ganzhou Women and Children's Health Care Hospital from February 2021 to February 2024 were selected as the observation group， and 40 patients with high-grade endometrioid carcinoma admitted during the same period were selected as the control group. Immunohistochemical stain was used to detect the expression of four mismatch repair proteins [post meiotic segregation 2 （PMS2）， MutL homologue 1 （MLH1）， MutS homologue 2 （MSH2） and MutS homologue 6 （MSH6）] in all the pathological tissues. The expression deficiency of mismatch repair proteins in the two groups and in patients with different ages， body mass index （BMI）， federation international of gynecology and obstetric （FIGO） stages and histological grades in the observation group were compared. Result： The expression deficiency rates of PMS2， MLH1 and MSH2 in observation group were significantly lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the expression deficiency rate of MSH6 between the two groups （P>0.05）. There were significant differences in the expression deficiency rates of PMS2， MLH1， MSH2 and MSH6 among patients with different ages， FIGO stages and histological grades （P<0.05）. There were no significant differences in the expression deficiency rates of PMS2， MLH1， MSH2 and MSH6 among patients with different BMI in the observation group （P>0.05）. Conclusion： The expression deficiency rates of mismatch repair proteins in early low-grade endometrioid carcinoma are significantly lower than those in high-grade endometrioid carcinoma， and there are significant differences in the expression deficiency rates of mismatch repair proteins in low-grade endometrioid carcinoma patients with different ages， FIGO stages and histological grades.

[Key words] Early stage Sporadic Low-grade endometrioid carcinoma Mismatch repair proteins Pathological significance

First-author's address： Department of Pathology， Ganzhou Women and Children's Health Care Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.21.032

子宮內膜癌是我國常見女性生殖系統惡性腫瘤之一，其病因迄今為止仍未十分明確，或與年齡、肥胖、多囊卵巢綜合征、血清雌激素、他莫昔芬、Cowden綜合征、Lynch綜合征等有關，而子宮內膜樣癌作為子宮內膜癌最為常見的組織形態學亞型，針對其各方面的研究越來越多地被報道。近年來，多項研究結果顯示，其發病年齡呈現逐漸年輕化的趨勢，尤其是有生育需求的年輕患者的診斷受到越來越多的關注。盡管絕大多數早期子宮內膜樣癌患者預后良好，但少數患者預后仍然很差[1-2]，尤其是存在錯配修復（MMR）蛋白缺失性表達的患者。MMR蛋白在早期子宮內膜樣癌中的研究較為多見，但相關研究結果存在較大的差異性，甚至部分MMR蛋白相關指標的表達結果相悖[3-5]，因此，許多有關早期子宮內膜樣癌發病機制的研究將MMR蛋白表達作為研究的重點。本研究旨在進一步探究早期低級別子宮內膜樣癌中MMR蛋白表達缺失的臨床病理意義，并分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究，選取2021年2月—2024年2月贛州市婦幼保健院收治的40例低級別子宮內膜樣癌患者為觀察組，同時期收治的40例高級別子宮內膜樣癌患者為對照組。納入標準：（1）20歲以上；（2）子宮內膜樣癌的診斷參考文獻[6]《子宮內膜癌診斷與治療指南（第四版）》；（3）臨床資料完善；（4）散發性，國際婦產科聯盟（FIGO）分期Ⅰ～Ⅱ期；（5）行子宮內膜樣癌根治術且術后留取病理石蠟包埋子宮內膜樣癌組織樣本。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）既往生殖系統疾病或創傷、手術史；（3）合并多系統器官功能不全。本次研究通過本院醫學倫理學委員會批準。

1.2 方法

采用免疫組織化學染色法檢測兩組子宮內膜樣癌病變組織樣本中4種MMR蛋白[減數分裂后分離增強蛋白2（PMS2）、MutL同源物1（MLH1）、MutS同源物2（MSH2）及MutS同源物6（MSH6）]的表達情況：將病變組織標本常規脫蠟及水化處理，3%H2O2室溫孵育10 min，采用蒸餾水將其沖洗2次，以PBS將其浸泡6 min，采用抗原修復后封閉，再于室溫下孵育10 min，采用抗體及磷酸鹽緩沖液進行處理，DAB顯色劑進行顯色及復染后等其他處理進行制片染色處理，由高年資經驗豐富的主管技師進行操作檢測，和副主任/主任檢驗師一起進行結果判定。

1.3 觀察指標及判定標準

統計及比較兩組4種MMR蛋白（PMS2、MLH1、MSH2及MSH6）表達缺失情況，并比較觀察組中不同年齡、體重指數（BMI）、FIGO分期及組織學分級患者的表達缺失情況。MMR蛋白定位于細胞核，出現棕褐色或棕黃色著色為表達完整，細胞核不著色為表達缺失，結果的判讀：陽性（+）/陰性（-）[7]。以其中一項表達缺失，即判定為表達缺失。

1.4 統計學處理

本研究中的數據檢驗軟件選用SPSS 23.0。計數資料的描述方式為率（%），行字2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料的描述方式為（x±s），行t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組年齡27～67歲，平均（55.75±9.03）歲；<50歲18例，≥50歲22例；BMI：<25 kg/m2 25例，≥25 kg/m2 15例；FIGO分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期20例；組織學分級：G1 22例，G2 18例；生育史：有37例，無3例。對照組年齡29～66歲，平均（55.61±9.10）歲；<50歲17例，≥50歲23例；BMI：<25 kg/m2 27例，≥25 kg/m2 13例；FIGO分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期21例；組織學分級均為G3；生育史：有38例，無2例。兩組患者年齡、BMI、FIGO分期及生育史比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失情況比較

觀察組PMS2、MLH1及MSH2表達缺失率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組MSH6表達缺失率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 觀察組中不同年齡患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失情況比較

<50歲患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失率均高于≥50歲患者，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 觀察組中不同BMI患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失情況比較

觀察組中不同BMI患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.5 觀察組中不同FIGO分期患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失情況比較

Ⅱ期患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失率均高于Ⅰ期患者，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.6 觀察組中不同組織學分級患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失情況比較

G2患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失率均高于G1患者，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

子宮內膜癌是女性生殖系統常見惡性腫瘤之一，絕大多數患者為子宮內膜樣癌亞型，因此針對子宮內膜樣癌的研究是臨床重點。MMR蛋白作為近年來在惡性腫瘤患者中研究較多的指標，其在腫瘤患者中的表達缺失，可導致癌癥易感性增加，其中PMS2、MLH1、MSH2及MSH6等MMR蛋白是常見研究指標[8-9]，且上述指標在子宮內膜癌患者中的表達變化研究可見，但是其細致的表達變化研究不足，在低級別與高級別子宮內膜樣癌中的表達差異研究也較為匱乏[10-12]。因此，對于上述MMR蛋白在低級別子宮內膜樣癌病例中的表達變化研究意義較高，探究及表達變化，有助于本病的早期篩查與診治。

本研究結果顯示，早期低級別子宮內膜樣癌患者PMS2、MLH1及MSH2表達缺失率均顯著低于高級別子宮內膜樣癌患者，同時，不同年齡、FIGO分期及組織學分級的早期低級別子宮內膜樣癌患者PMS2、MLH1、MSH2及MSH6表達缺失率均存在顯著差異，因此認為PMS2、MLH1及MSH2表達缺失情況對于低級別與高級別的診斷具有一定的參考作用，其與既往研究既存在一定的一致性[13-14]，但也存在一定差異，尤其是本研究中BMI不同患者的表達差異并不顯著，與既往研究結果存在較大差異[15-16]。分析原因，MMR蛋白表達缺失可導致DNA在復制的過程中出現錯誤，且無法修復，進而導致腫瘤易感性增加[17-18]。年齡較小患者的遺傳性概率較高，與既往研究顯示的遺傳性患者MMR基因突變概率較高的情況基本一致，而分期及分級越高患者，所致DNA復制錯誤的發生率越高[19-21]。

綜上所述，本研究認為早期低級別子宮內膜樣癌中MMR蛋白表達缺失顯著異于高級別子宮內膜樣癌，且不同年齡、FIGO分期及組織學分級患者的MMR蛋白表達缺失情況存在顯著差異，采用免疫組織化學染色法檢測MMR蛋白的表達缺失情況可作為評估早期低級別子宮內膜樣癌早期篩查和診斷的重要指標。但本研究存在一定的局限性，研究樣本量有限，仍需繼續進一步收集盡可能多的研究樣本量，使研究結果更具可靠性，并需全面性的去探討MMR蛋白與早期低級別子宮內膜樣癌的相關性。

參考文獻

[1]黃銀銀，方彩云，柏詩玉，等.子宮內膜癌中錯配修復蛋白與ER、PR、p53表達的臨床病理意義及其對預后的影響[J].中國性科學，2023，32（2）：72-76.

[2]郭璐璐，王翔宇，付廣明，等.不同錯配修復蛋白檢測組合對子宮內膜癌患者預后判斷的價值及意義[J].精準醫學雜志，2022，37（4）：365-369.

[3]王亞平，張培海，張溪.子宮內膜癌卵巢受累的危險因素及MMR狀態在卵巢受累中的預測價值[J].現代婦產科進展，2023，32（12）：908-913.

[4]秦慧芬.錯配修復基因蛋白表達與老年子宮內膜癌患者臨床病理特征的相關性[J].中國老年學雜志，2020，40（4）：753-756.

[5]韓雯，王琲，張怡，等.miR-23a通過調控DNA錯配修復蛋白MLH1、MSH2對子宮內膜樣癌進展的影響及機制研究[J].中國優生與遺傳雜志，2023，31（5）：895-900.

[6]中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會.子宮內膜癌診斷與治療指南（第四版）[J].中國實用婦科與產科雜志，2018，34（8）：880-886.

[7]喬明靜，陳雁南，李飛燕，等.錯配修復蛋白表達與子宮內膜癌患者臨床特征及預后的關系[J].癌癥進展，2021，19（22）：2311-2313.

[8]張紅巖.MMR蛋白、p53、HER-2與Ki-67在子宮內膜癌組織中表達及與臨床病理特征的關系[J].醫藥論壇雜志，2023，44（21）：28-32.

[9]郄智萍，周潔，莊曉丹，等.MMR蛋白表達結合林奇綜合征腫瘤家族史在林奇綜合征相關子宮內膜癌篩查中的臨床應用[J].中國現代醫藥雜志，2022，23（9）：1-5.

[10] LI Y，LIU X，WANG X，et al.Using amide proton transfer-weighted MRI to non-invasively differentiate mismatch repair deficient and proficient tumors in endometrioid endometrial adenocarcinoma[J].Insights Imagi，2021，12（1）：182.

[11] RAFFONE A，CATENA U，TRAVAGLINO A，et al.Mismatch repair-deficiency specifically predicts recurrence of atypical endometrial hyperplasia and early endometrial carcinoma after conservative treatment： a multi-center study[J].Gynecol Oncol，2021，161（3）：795-801.

[12] KIM S R，TONE A，KIM R H，et al.Understanding the clinical implication of mismatch repair deficiency in endometrioid endometrial cancer through a prospective study[J].Gynecol Oncol，2021，161（1）：221-227.

[13]潘婷，馬靜文，黃婭妮，等.MMR缺失型子宮內膜癌E-cadherin、N-cadherin表達與臨床病理特征的相關性分析[J].實用婦產科雜志，2021，37（10）：772-776.

[14]呂元杰，周瑋瑋，張景瑜，等.子宮內膜樣癌患者癌組織中MMR蛋白表達、P53突變、CD3+ CD8+免疫評分的臨床意義[J].中國性科學，2023，32（10）：60-63.

[15]武全，郭靜偉，雷雨馨，等.MMR蛋白在515例子宮內膜樣腺癌中表達及其與臨床病理學特征的相關性分析[J].中國癌癥雜志，2022，32（12）：1190-1198.

[16] HORN L C，H?HN A K，KRüCKEN I，et al.Mesonephric-like adenocarcinomas of the uterine corpus： report of a case series and review of the literature indicating poor prognosis for this subtype of endometrial adenocarcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol，2020，146（4）：971-983.

[17] WILLVONSEDER B，ST?GBAUER F，STEIGER K，et al.

The immunologic tumor microenvironment in endometrioid endometrial cancer in the morphomolecular context： mutual correlations and prognostic impact depending on molecular alterations[J].Cancer Immunol Immunother，2021，70（6）：1679-1689.

[18]楊琳，張金玲，王莉菲，等.透明質酸結合蛋白1和細胞周期蛋白A在子宮內膜癌組織中表達及臨床意義[J].黑龍江醫學，2022，46（15）：1815-1818，1822.

[19]黃金長，肖英，黃雪梅.錯配修復（MMR）蛋白（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）表達與子宮內膜癌臨床病理特征和預后相關性分析[J].中國現代醫生，2021，59（5）：118.

[20]李碧嵐，黃宇佳，萬小平.子宮內膜癌患者錯配修復基因表達與微衛星不穩定性和臨床病理特征相關性分析[J].腫瘤藥學，2020，10（5）：559-563.

[21]王露，陳思敏，趙蘇蘇，等.子宮內膜樣子宮內膜癌中錯配修復基因表達與臨床病理及相關基因表達的關系[J].醫學信息，2020，33（14）：61-66.

（收稿日期：2024-05-22） （本文編輯：陳韻）