認識家族性高膽固醇血癥

家族性高膽固醇血癥（FH）是常見的孟德爾遺傳病之一，其主要的并發癥包括皮膚和肌腱的黃色瘤，冠狀動脈疾病（CAD）等，這些癥狀主要和血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高有關。FH已知的致病基因主要包括LDL受體（LDLR）、載脂蛋白B（APOB）、前蛋白轉化酶枯草桿菌素/kexin9型（PCSK9）和LDL受體銜接蛋白1（LDLRAP1）。其中，LDLR基因的突變是目前為止最常見的致病原因，會導致LDL分解代謝的中斷，從而提高血漿LDL-C水平。根據臨床表型，FH可分為雜合子FH（HeFH）和純合子FH（HoFH）兩種亞型。雜合子FH的血漿LDL-C是正常人的2～3倍，純合子FH血漿LDL-C是正常人的6～8倍。臨床上雜合子FH更常見。純合子FH患者的病情更嚴重，發病年齡也更早，常在30歲時死亡。

LDL受體（LDLR）是一種主要在肝臟和腎上腺皮質中表達的跨膜糖蛋白，在膽固醇穩態中起著關鍵作用。肝臟細胞的LDL受體通過胞吞作用清除了循環系統中66%～80%的LDL，剩余的LDL不依賴于LDL受體的途徑清除。LDL受體的純合子或者雜合子突變降低了中等密度脂蛋白和LDL的內吞效率，由于中等密度脂蛋白產生的多余的LDL以及肝臟清除效率的降低，最終導致血漿中LDL的累積。血漿中積累的膽固醇將通過非依賴于LDL受體的途徑清除，比如巨噬細胞或組織細胞內吞氧化的LDL，進而導致動脈硬化的發生。單核細胞浸入動脈內膜，內吞氧化的低密度脂蛋白，形成泡沫細胞，釋放細胞因子，導致動脈中膜平滑肌細胞的增殖。最初，平滑肌細胞產生足夠的膠原蛋白和基質蛋白，在泡沫細胞上形成一個纖維帽。然而，由于泡沫細胞繼續內吞氧化的低密度脂蛋白，它們最終通過纖維帽破裂進入動脈腔，并觸發血栓的形成，這是中風和心肌梗死的常見原因。

LDLR基因定位在19號染色體長臂1區3帶，全長45kb，有18個外顯子和17個內含子。國際LDLR基因突變數據目前收錄了全球1668種突變，遍布整個LDLR基因。除了點突變還包括大片段的缺失和插入，以及由于轉座子元件Alu重復重組引起的LDLR基因的重排。這也為FH的診斷帶來了一定的困難，臨床診斷的FH患者中許多罕見的DNA突變不能稱為致病突變。目前，FH是嚴重缺乏診斷方法和治療手段的疾病，我國診斷率和治療率<1%，且大多數患者在出現心血管事件之后才被診斷，錯過了最佳治療時間。FH臨床診斷標準依賴于先證者（指在對某個遺傳性狀進行家系調查時，其家系中第一個被確診的那個人）的體征、早發冠狀動脈疾病（CAD）和家族史，但敏感性較低。臨床確診的FH患者基因檢測的陽性率為60%～80%。對于疑似FH患者，常先采用荷蘭脂質網絡標準（DLCN）診斷，再進行基因診斷。

雖然大多數FH是由單基因導致的，但是大約有20%～30%的FH是由多基因、環境或未知的單基因方式引起的。值得注意的是，無論是單基因還是多基因引起的高膽固醇血癥都會增加未來患CAD的風險。吸煙、高血壓和糖尿病等環境因素是心血管疾病（CVD）較高的風險。脂蛋白（a）被發現是男性和女性FH患者CVD的獨立預測因子，脂蛋白（a）水平>50 mg/dl的患者發生CVD的風險較高。

因為FH主要亞型是常染色體顯性遺傳，雜合子患者的每一個后代都有50%的可能性遺傳致病的等位基因。未經過治療男性患者在70歲時100%會發展成CAD，而女性在70歲時有75%的機會發展為CAD。早期發現和治療有助于降低與FH相關的心血管疾病的發病率和死亡率。基因篩查為遺傳性疾病的診斷提供了強有力的證據，有助于早期診斷、制定治療方案及預防不良事件的發生。治療方面，目前主要通過改善生活方式、藥物治療等方式維持血漿中膽固醇的正常水平來降低CAD的風險。