外周血生物標(biāo)志物在預(yù)測動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后中的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；外周血；生物標(biāo)志物；神經(jīng)炎癥

中圖分類號：R743.34 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.014

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoidhemorrhage，SAH）是指大腦底部或腦組織表面的血管破裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)致的一種腦卒中，占所有腦卒中的5%～10%［1］，僅次于急性腦梗死和腦出血。顱內(nèi)動脈瘤是指顱內(nèi)動脈的管壁在各種因素的共同作用下發(fā)生局限性、病理性的擴(kuò)張，由于其有潛在的破裂風(fēng)險而被人們所警惕，而顱內(nèi)動脈瘤破裂后造成的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血被稱為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurismalsubarachnoidhemorrhage，aSAH），它是SAH最常見的病因，約占SAH的85%［2］。盡管在過去的幾十年里，由于公共衛(wèi)生干預(yù)和人們生活方式例如吸煙率降低和高血壓的有效管理等因素的變化，全球aSAH總體發(fā)病率呈下降趨勢［3］，但在中國，特別是農(nóng)村地區(qū)，包括aSAH在內(nèi)的腦卒中發(fā)生率仍在增加［4］。在aSAH高發(fā)病率的基礎(chǔ)上，預(yù)防和治療aSAH后的早期腦損傷（earlybraininjury，EBI）、遲發(fā)性腦缺血（delayedcerebralischemia，DCI）、癲癇發(fā)作和其他并發(fā)癥的新策略在改善預(yù)后中就顯得尤為重要。因此，本研究通過回顧與EBI及DCI相關(guān)的血清生物標(biāo)志物，討論當(dāng)前及未來潛在的研究方向。

1 外周炎癥細(xì)胞指標(biāo)

1.1 外周血炎癥細(xì)胞

KHEY等［5］的研究表明，aSAH后的神經(jīng)炎癥和免疫紊亂可能在EBI和DCI中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞是炎癥反應(yīng)中最早遷移到受損的腦組織的炎癥細(xì)胞，并在早期（24～48小時）達(dá)到峰值［6］。其通過釋放促炎細(xì)胞因子和其他細(xì)胞毒性產(chǎn)物，如活性氧、組織蛋白酶［7］、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）和髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）被破壞，出現(xiàn)腦水腫、灌注不足和神經(jīng)細(xì)胞損傷［8］。aSAH后淋巴細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要是參與對腦損傷的保護(hù)機(jī)制［9］。特定的淋巴細(xì)胞亞型，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）在消除炎癥中起關(guān)鍵作用，并且是大腦主要保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)劑［10］。其主要通過阻斷toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信號通路的激活來減輕炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向更有利的M2樣表型轉(zhuǎn)變，抑制中性粒細(xì)胞衍生的MMP-9的作用，以保護(hù)血腦屏障功能的完整性［11］。單核細(xì)胞是機(jī)體固有免疫的重要細(xì)胞。既往的研究認(rèn)為，SAH后第1、2天單核細(xì)胞會大量持續(xù)浸潤腦實質(zhì)。而在最近的一項動物實驗中提到，PD-1+單核細(xì)胞在SAH后可在趨化因子的作用下積累到損傷部位，通過誘發(fā)腦血管痙攣而加速DCI的形成［12］。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞與aSAH的繼發(fā)性損傷均有相關(guān)性，并且已被證明這些外周血炎癥指標(biāo)與aSAH患者的預(yù)后有關(guān)［8-9，12]。因此，aSAH患者不良預(yù)后與外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平有關(guān)。但考慮到目前的證據(jù)水平，預(yù)防性地抑制中樞性炎癥或許仍不可行，這可能與aSAH后炎癥反應(yīng)、腦血管痙攣及腦缺血發(fā)生時間不同有關(guān)，這將可能是以后臨床試驗的研究重點。

1.2 外周血炎癥細(xì)胞復(fù)合指標(biāo)

由于單一的生化指標(biāo)在反映aSAH預(yù)后方面受到限制，血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）是綜合參數(shù)，能較好地反映細(xì)胞的免疫活性，具有更好的預(yù)測作用。最近的研究表明，PLR、NLR和LMR是評估預(yù)后的潛在新生物標(biāo)志物，可以作為aSAH不良預(yù)后更好的預(yù)測因子［13-14］。全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemicinflammatoryresponseindex，SIRI）被定義為中性粒細(xì)胞計數(shù)×單核細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)，在此前被廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究［15］。而最近的一項回顧性隊列研究表明：入院時SIRI升高與aSAH患者的臨床狀態(tài)較差和功能結(jié)局較差有關(guān)，對aSAH后的功能結(jié)局具有較高的預(yù)后價值［16］。與PLR、NLR和LMR相比，SIRI在預(yù)測aSAH預(yù)后方面暫時表現(xiàn)出更好的性能。但是仍需要進(jìn)一步的研究來證實這些結(jié)果并澄清所涉及的機(jī)制。綜上所述，血清中的PLR、NLR、LMR、SIRI對評價aSAH患者的病情及預(yù)后具有潛在的價值，聯(lián)合檢測或許可以進(jìn)一步提高對預(yù)后評估的敏感度及特異度。

2 外周血生物標(biāo)志物

2.1 激肽釋放酶

組織激肽釋放酶（tissuekallikrein，TK）是絲氨酸蛋白酶的一個亞組，是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成部分。激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)屬于炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，主要參與血管通透性、炎癥反應(yīng)、血栓形成和血液凝固等病理生理過程［17］。TK是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成部分，具有調(diào)節(jié)血壓、收縮和放松平滑肌、刺激血管細(xì)胞生長、改善血管通透性、抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)、維持電解質(zhì)平衡、減輕疼痛等作用［18］。在一項動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，外源性TK可通過抑制TLR4/NF-κB，激活核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子-2信號通路，改善腦血管痙攣來減輕缺血性腦卒中大鼠模型的腦損傷［19］。因此，循環(huán)中的TK可能是aSAH后DCI發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物。而BIAN團(tuán)隊的一項研究表明，在aSAH患者中，血清TK濃度下降與入院WFNS評分和改良Fisher評分高度相關(guān)，血清TK成為卒中發(fā)作后DCI發(fā)生的獨立預(yù)測指標(biāo)，證實了血清TK是作為評估出血嚴(yán)重程度和預(yù)測人類aSAH后DCI的有希望的生物標(biāo)志物，并且在急性腦損傷后，人體循環(huán)TK濃度降低可能與TK的耗竭有關(guān)［20］。因此，在未來的治療中，補(bǔ)充TK或許可以成為急性腦損傷新的治療靶點。

2.2 神經(jīng)紅蛋白

神經(jīng)紅蛋白（neuroglobin，Ngb）是一種大腦特有的血液蛋白，在缺氧缺血性腦損傷期間，它的產(chǎn)生會額外的增加。在劉超等［21］的研究中表明，Ngb是通過變構(gòu)調(diào)節(jié)特異性結(jié)合并減少過量的一氧化氮（NO），減少神經(jīng)組織中的活性氧來充當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑。有報道指出，TBI、aSAH和缺血性卒中患者在腦損傷期間血清Ngb水平顯著升高［22］，但Ngb水平與aSAH后DCI發(fā)生之間具體是通過何種機(jī)制相關(guān)聯(lián)尚不清楚。然而，在李瑾等［23］的一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，aSAH后DCI患者的血清Ngb水平顯著高于非DCI患者。這意味著aSAH早期的Ngb水平可作為預(yù)測DCI發(fā)生的易于獲得的生物標(biāo)志物。目前對于aSAH后DCI患者Ngb的研究較多地集中在血清Ngb水平，而腦脊液（CSF）Ngb水平與aSAH后DCI的研究仍較為欠缺。雖然通過已有的研究已經(jīng)表明血清Ngb水平是一種非常具有潛力的新興標(biāo)志物，這可能為aSAH的治療提供了新的思路。因此，在未來需要進(jìn)一步的研究來確定CSF中的Ngb水平與aSAH后DCI的相關(guān)性，以補(bǔ)充驗證當(dāng)前研究的結(jié)果。

2.3 半胱天冬酶

半胱天冬酶（Caspase）是蛋白酶家族中的一員，負(fù)責(zé)啟動和介導(dǎo)細(xì)胞死亡信號。過去曾有報道，Caspase的失調(diào)激活在神經(jīng)退行性疾病如腦損傷和神經(jīng)炎癥性疾病中起著多種重要的作用。而目前越來越多的證據(jù)表明Caspase參與神經(jīng)元凋亡或死亡、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，以及SAH后初始階段由細(xì)胞凋亡、焦亡和壞死性凋亡誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的增加［24］。WANG等［25］的研究表明，aSAH后第3天收集的半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的值可以預(yù)測6個月的死亡率和不良的結(jié)果。HIRSCH等［26］的研究中炎癥小體半胱天冬酶-1（Caspase-1）可以區(qū)分aSAH后的良好和不良臨床結(jié)果。而YUAN等［27］的研究表明，Caspase裂解的細(xì)胞角蛋白-18可以預(yù)測aSAH后6個月的死亡率和不良結(jié)局。因此，Caspase的活化產(chǎn)物可能是DCI的潛在預(yù)測生物標(biāo)志物，這為治療提供新的思路。而根據(jù)Caspase在神經(jīng)炎癥中的作用機(jī)制，目前以Caspase為治療靶點的研究主要集中在天然及人工合成的Caspase抑制劑上。但是因為Caspase抑制劑的毒副作用，目前還沒有Caspase抑制藥物用于SAH的臨床治療的報道。因此，關(guān)于如何降低Caspase抑制劑的毒性及提高抑制劑的靶向性可能是未來開發(fā)Caspase抑制藥物的關(guān)鍵步驟。

2.4 半乳糖凝集素

半乳糖凝集素是一類在進(jìn)化上相對保守的蛋白質(zhì)，廣泛存在于哺乳動物體內(nèi)。這些凝集素結(jié)合糖基化的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)存在于細(xì)胞外、細(xì)胞膜內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)。而半乳糖凝集素-3（Gal-3）由于其具有C端碳水化合物識別結(jié)構(gòu)域（CRD）和使蛋白質(zhì)多聚化的N末端非凝集素結(jié)構(gòu)域，在半乳糖凝集素家族中成為一個獨特的存在。其在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中的作用主要是參與腦室下區(qū)中的神經(jīng)母細(xì)胞遷移、膠質(zhì)發(fā)生及新生血管的形成［28］。有證據(jù)表明Gal-3可能是aSAH歷史上的一個重要預(yù)測標(biāo)志物。例如，在一項回顧性分析中提到Gal-3臨界值為3.48ng/mL時，預(yù)測DCI進(jìn)展或不良結(jié)局的特異性為70.6%，靈敏度為73.3%［29］。因此，提出其對預(yù)測DCI發(fā)展的可行性。鑒于Gal-3在神經(jīng)炎癥中的作用及現(xiàn)有臨床研究的基礎(chǔ)上，我們有理由提出Gal-3是一種潛在的可以預(yù)測aSAH預(yù)后的新型生物標(biāo)志物，其循環(huán)水平升高與aSAH預(yù)后不良有關(guān)。因此，繼續(xù)了解Gal-3及其在aSAH后血管生成、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)炎癥中的作用可能有助于未來診斷和治療策略的發(fā)展。

3 其他外周血相關(guān)指標(biāo)

3.1 乳酸

乳酸（lacticacid，LA）是調(diào)節(jié)大腦代謝的核心，它是通過星形膠質(zhì)細(xì)胞的有氧糖酵解在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生，并轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元中，在腦損傷期間充當(dāng)葡萄糖的替代底物。近來，人們越來越關(guān)注乳酸作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷后代謝危象和疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志。在aSAH中，乳酸已大量使用頸靜脈球和微透析導(dǎo)管進(jìn)行研究，其中腦乳酸升高預(yù)示著更差的結(jié)局［30］。相比之下，血清乳酸在aSAH中的臨床重要性尚不清楚。在NDIEUGNOU等［31］的一項研究中，高乳酸血癥常見于aSAH的早期階段，與醫(yī)院死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局獨立相關(guān)。在VANDONKELAAR等［32］的研究中也描述了aSAH后急性期的最大早期血清乳酸水平與DCI相關(guān)梗死的風(fēng)險增加和不良結(jié)局相關(guān)，且臨界值為1.6mmol/L。但是在POBLETE等［33］的研究中卻表明，aSAH后的血清乳酸水平是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志，但與醫(yī)院結(jié)局無關(guān)。從以往的一些研究來看，血清乳酸是病理性全身性疾病的可靠標(biāo)志物或患者結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)，可作為減少aSAH繼發(fā)性腦損傷的重要臨床靶點。綜上，在未來還需要進(jìn)一步研究以確定外周血乳酸水平在aSAH中的臨床意義及其生理機(jī)制。

3.2 葡萄糖

入院血糖水平是判斷預(yù)后最常用的生物標(biāo)志物之一，在許多疾病診斷或預(yù)后中都發(fā)揮了非常重要的作用。發(fā)生aSAH后會刺激患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)，兒茶酚胺和皮質(zhì)醇釋放，這兩種激素都與血糖控制有關(guān)。先前已有研究報道，高血糖與aSAH后不良結(jié)局和DCI的風(fēng)險有關(guān)［34］。此外，也有研究提到葡萄糖水平與鉀、血紅蛋白和磷酸鹽相關(guān)，但病理生理機(jī)制尚不清楚。葡萄糖和鉀的比例（GPR）與腦血管痙攣和功能結(jié)果顯著相關(guān)。JUNG等［35］的一項研究結(jié)果表明，GPR可以預(yù)測aSAH患者入院時的病死率（GPR的臨界值為37.8），且預(yù)測3個月病死率的敏感性和特異性分別為90.2%和51.0%。而ZHANG等［36］的研究結(jié)果則表明，入院時的葡萄糖與磷酸鹽比值和WFNS分級、aSAH后3個月結(jié)局不佳、血管痙攣相關(guān)。因此，關(guān)注入院時的血糖水平，對患者的臨床結(jié)局做出評估、早期進(jìn)行臨床干預(yù)可以有效提高患者出院后的生存質(zhì)量。

4 總結(jié)與展望

目前國內(nèi)外關(guān)于預(yù)測aSAH患者不良預(yù)后的外周血生物指標(biāo)的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)展，一些新型的標(biāo)志物正在不斷被開發(fā)利用。但目前針對上述一些較有潛力的新型血清生物標(biāo)志物的研究主要集中在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，臨床研究相對較少。未來仍需要更進(jìn)一步的探索，以提高臨床醫(yī)師對aSAH的準(zhǔn)確判斷，在早期更加精確地評估aSAH患者預(yù)后，并對其進(jìn)行早期臨床干預(yù)，從而進(jìn)一步改善aSAH患者的預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

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基金項目：右江民族醫(yī)學(xué)院校級科研課題（yy2019ky019）

第一作者簡介：吳興宇，男，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：神經(jīng)外科疾病診治。E-mail：1579374226@qq.com

▲通信作者：黃常堅。E-mail：510569850@qq.com

［本文引用格式］吳興宇，黃常堅.外周血生物標(biāo)志物在預(yù)測動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后中的研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（6）：559-563.