運動干預調控缺血性腦卒中細胞凋亡的研究進展

摘 要 缺血性腦卒中后細胞凋亡是神經損傷和肢體功能障礙的重要原因，而改善缺血性腦卒中損傷的關鍵靶點之一是調控腦缺血半影區的細胞凋亡。近年來許多研究發現運動療法在調控細胞凋亡方面有積極作用，且該療法在臨床上應用廣泛。本文對運動干預腦缺血后細胞凋亡的相關研究進展進行綜述。

關鍵詞 缺血性腦卒中 細胞凋亡 運動干預

中圖分類號：R455； R743.33 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）11-0078-06

引用本文 楊靈超， 劉雪晴， 趙莉娟， 等. 運動干預調控缺血性腦卒中細胞凋亡的研究進展[J]. 上海醫藥， 2024， 45（11）： 78-83.

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82174496、82374574）；國家中醫藥管理局國家臨床研究基地專項科研課題（JDZX201923、JDZX201915）

Progress of exercise intervention in regulating apoptosis in ischaemic stroke

YANG Lingchao1，2， LIU Xueqing1， ZHAO Lijuan2，3， PEI Qi1，2， WANG Nianhong1，2，3

（1. Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China； 2. Department of Rehabilitation Medicine， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 3. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Apoptosis serves as a significant contributor to neurological damage and limb dysfunction following ischemic stroke. Regulating apoptosis within the ischemic penumbra represents a pivotal therapeutic target for mitigating the sequelae of this condition. Recently， numerous studies have elucidated the positive impact of exercise therapy on modulating apoptosis， leading to its widespread adoption in clinical practice. This article aims to comprehensively review the progress in research pertaining to the exercise-based intervention for apoptosis following ischemic stroke.

KEY WORDS ischemic stroke； apoptosis； exercise intervention

細胞凋亡是維持細胞穩態的自然過程，是受基因調控或外界刺激情況下，激活凋亡相關因子消除衰老和異常細胞發生的程序性死亡，該過程異常或過度激活將引起靶器官損傷[1]。缺血性腦卒中（ischemic stroke， IS）發生后，神經細胞內鈣超載、自由基的大量生成以及興奮性氨基酸的釋放導致線粒體膜電位消失，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）水解增加，能量合成受阻，這些因素最終導致細胞凋亡。有研究指出，神經細胞過度凋亡是IS患者神經和肢體功能障礙以及病情進一步發展的主要原因之一[2]。研究提示，半影區的凋亡具有可逆性[3]，血流再灌注能夠減緩神經細胞凋亡，恢復神經細胞生存能力，維持神經功能，改善IS后功能障礙[4]。運動療法已被證實能夠促進血液灌注并調控IS后神經細胞凋亡，緩解神經損傷，助力IS患者康復[5-6]。本文總結近5年運動調控IS后神經細胞凋亡的相關研究，擬揭示運動療法在IS疾病防治方面的潛在價值，并對其所調控的各類凋亡形式作一綜述，以期為運動療法調控IS后細胞凋亡的相關機制研究提供參考。

1 缺血腦區的細胞凋亡

腦組織缺血直接導致神經元細胞能量供應障礙，細胞代謝紊亂，細胞自由基大量積累，Ca2+超負荷和線粒體功能障礙，破壞了細胞穩態，激活細胞免疫反應，中性粒細胞等炎癥細胞釋放促炎癥因子并激活細胞程序性死亡[7]。常見的細胞程序性死亡方式有自噬、凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡[8]。腦缺血后缺血核心區細胞通過脂肪水解、蛋白水解、生物能量衰竭和離子穩態迅速被破壞，細胞程序性死亡過度表達，大量神經細胞壞死和凋亡，且壞死的細胞向環境中釋放谷氨酸和毒素，進一步加劇神經細胞凋亡，最終造成功能障礙[9-10]，而有效抑制細胞凋亡能夠降低組織損傷程度[11]。

半影區指的是IS后損傷嚴重的核心區和正常大腦之間存在的一個功能受損但結構完整的區域，半影區血流受限，但仍保留部分能量代謝[12]。積極的干預能夠減少細胞凋亡，反之，半影區持續細胞凋亡最終發生梗死與核心區融合，加重功能損傷[13]。

臨床急性IS血流再通的臨床治療是通過靜脈注射組織纖溶酶原激活劑，然而該治療后血液再灌注會導致有害物質活性氧（reactive oxygen species， ROS）產生，進而產生氧化應激，可導致腦細胞凋亡、自噬和壞死[14]。

2 運動療法干預缺血性腦卒中

運動療法又稱“體育療法”，是指通過開具運動處方，對患者或亞健康人群制訂個體化的運動方案，進行有目的、有計劃的個體運動訓練，以促進康復[15]。研究表明，患者通過運動緩解腦缺血病情的同時還可增強身體機能，提高日常生活能力和機體代謝、改善氧化應激、降低血脂、抑制腫瘤細胞增殖等多方面的健康效應[16-17]。

2.1 運動形式

IS后臨床主要采用的康復訓練方式可分為2種：主動運動和被動運動。基礎動物實驗分為自主性主動運動和強制性主動運動。

2.1.1 主動運動

IS后臨床采用的主動運動方式包括：簡單日常活動（如吃飯、梳頭、穿脫衣物等）、呼吸肌訓練[18]、上肢力量訓練（如擰毛巾、抓握木棒）和下肢力量訓練（如步行、上下樓梯、跨越障礙、負重等）。動物實驗模型鼠采用自主跑輪訓練以及強制運動的跑臺和游泳。

2.1.2 被動運動

臨床常見被動運動療法有輔助肢體活動（如抬舉四肢、環轉、按摩）、特定關節訓練器[19]和等速運動測力與訓練系統[20]進行被動運動。

實踐操作應當將主動訓練與被動訓練相結合。被動訓練常發生在IS患者急性期，當患者肢體功能有一定恢復后方進行主動運動鍛煉。

2.2 促進腦組織血液再灌注

血液正常循環在輸送氧氣和能源物質的同時清除細胞代謝廢物，是大腦維持正常功能的基礎。腦缺血的發生主要是血管內血栓的形成阻礙了血液的正常流通，腦組織能源物質供應不足，代謝產物堆積，產生細胞毒性，內環境穩態破壞，最終細胞凋亡，導致腦功能障礙[21]。

單次運動能夠引起心率加快，全身血液重新分配，循環血量增多，促進血液循環，腦血流量增大[22]。長期來看，6個月的太極拳鍛煉后，參與試驗的健康老年人血液循環功能均改善，體現在安靜狀態下平均每分心輸出量、每搏量和射血分數顯著提升[23]。在卒中疾病相關的案例中，4周短期康復訓練（包括床上練習和床下緩慢步行）治療后IS偏癱患者腦血流阻力減小，大腦前動脈、中動脈和后動脈的平均血流速度提高[24]。動物實驗表明，4周的跑臺運動干預后血管性認知障礙和癡呆模型小鼠腦血流量增大，紅細胞變形能力增強，海馬和大腦皮層細胞死亡數量減少，認知功能增強[25]。

2.3 調控細胞凋亡

研究表明，運動干預能夠減小腦缺血大鼠腦梗死面積，增加梗死周圍存活神經細胞數量[26]。運動干預的神經保護作用潛在的機制是通過調控肌因子的表達從而調節炎癥反應、抑制ROS和細胞凋亡、促進神經再生、大腦結構和功能重塑以及減少腦缺血后的組織損傷[27-28]。細胞凋亡主要有3種途徑：內源性凋亡、外源性凋亡和內質網應激凋亡。3種途徑相互關聯，互相影響[29]。

2.3.1 內源性凋亡

內源性細胞凋亡其作用主要發生在線粒體。因此，內源性細胞凋亡又稱為線粒體凋亡。內源性凋亡與B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）的表達產物Bcl-2家族蛋白密切關聯[30]。凋亡相關的Blc-2家族蛋白可分為抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax（Bcl-2 associated X protein， Bax）、Bak（Bcl-2 homologous antagonist killer， Bak）[31]。當機體受到缺血刺激時，腦組織的能源物質轉運受阻，能量供應不足，ATP濃度下降，胞內離子濃度梯度改變，引起細胞毒性，Ca2+大量積累觸發鈣蛋白酶的激活，鈣蛋白酶是Bcl-2重要底物，鈣蛋白酶把Bcl-2相互作用結構域切割成短的活性形式（tBid），進而與線粒體膜上的Bax和Bak發生作用，增大線粒體膜通透性，導致各種促凋亡因子釋放，包含細胞色素C（cytochrome C， Cyt C）和凋亡誘導因子（apoptosis inducing factor， AIF）[32-33]。Cyt C與凋亡酶激活因子（apoptotic protease activating factor-1， APAF-1）結合，其復合體能激活半胱天冬酶-9（Caspase 9），并進一步激活下游的Caspase蛋白（如Caspase-3）形成凋亡通路[34]。AIF可從線粒體釋放并直接到達細胞核，激活水解細胞核DNA的核酸內切酶，誘導細胞凋亡[35]。

適度的運動能夠增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達水平，下調tBid、Bak和Bax，提高細胞抗凋亡能力[36]。8周有氧運動干預后，腦缺血模型大鼠Bcl-2的表達上升、Bax表達下降，最終使得凋亡水平降低[37]。Bcl-2蛋白可以通過抑制線粒體釋放Cyt C以及干擾死亡受體的反應通路來抑制凋亡[38]。跑臺運動可調控Caspase-3、Bcl-2和Bax進而減少神經元細胞凋亡，提升衰老小鼠的學習記憶能力，機制可能通過下調蛋白質折疊促進因子（death domain-associated protein， DAXX）從而抑制凋亡信號調節激酶1（apoptosis signal regulating kinase-1， Ask1）和應激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）通路，抑制下游凋亡相關因子表達[39]。腦缺血能夠引起Caspase-3在凋亡細胞中大量表達，通過基因敲除或使用Caspase-3抑制劑能夠對腦損傷產生明顯的保護效應。缺血再灌注大鼠經過6周游泳運動后Caspase-3陽性表達率比對照組明顯下降，且游泳30 min與10 min無明顯差別[40]。

由此可見，運動鍛煉可調控凋亡相關蛋白Bcl-2家族和Caspase-3，改善線粒體膜通透性，減少凋亡蛋白的釋放，抑制Caspase蛋白激活，促進抗凋亡蛋白表達，起到抑制凋亡，減輕神經元損傷，改善IS的作用。

2.3.2 外源性凋亡

外源性凋亡又稱為壞死性凋亡，壞死性凋亡期間，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）超家族（TNFSF）的成員可以通過與其細胞表面受體結合并激活導致外源性細胞凋亡的死亡信號級聯反應來誘導細胞死亡[41]。壞死性凋亡依賴于受體相互作用的蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase， RIPK）介導RIPK1、RIPK3和混合譜系激酶結構域樣（mixed lineage kinase domain-like protein， MLKL）形成壞死體復合物[42]，誘導TNF、TNF相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosisinducing ligand， TRAIL）一起啟動，通過FADD/TRADD接頭激活Caspase-8，再激活Caspase-3 或切割 Bid 以產生 tBid 并觸發內在細胞凋亡[43]。

在腦缺血引起炎癥反應的過程中，免疫細胞的激活也會通過外源性凋亡途徑釋放引發細胞凋亡的因子TNF和TRAIL[44]。血流恢復后的再灌注可能導致活性氧的爆發，ROS可介導RIPK1自磷酸化，繼而促進RIPK3依賴的外源性凋亡[45]。

運動能夠直接激活ROS酶，調節細胞氧化還原狀態，進而調控凋亡[46]。方子文[47]的研究表明RIPK1和RIPK3血清水平與IS后神經功能缺損程度、梗死體積大小呈正相關關系。有研究指出，定期運動能提高人體抗炎效應，通過降低TNF表達來實現，TNF表達減少，與RIPK1、RIPK3和MLKL的結合也減少，細胞凋亡減弱[48]。閆冬[49]對腦缺血再灌注大鼠進行8周跑臺運動干預后，大鼠腦組織TNF-a和泛素連接酶（TNF receptor associated factor 6， TRAF6）表達下降。運動能減少Fas-配體蛋白、Fas-死亡受體、TNF-a受體、Fas相關死亡結構域 FADD、Caspase-8和Caspase-3的表達[50]。

運動干預外源性細胞凋亡，通過調節細胞氧化還原狀態和RIPK及其下游因子TNF，減少壞死凋亡關鍵因子作用受體，有效抑制神經細胞凋亡。

2.3.3 內質網應激凋亡

內質網應激（endoplasmic reticulum stress， ERS）指當細胞受到缺氧、營養物質缺乏和氧化應激等條件變化時，產生的一系列應激反應。ERS發生后內質網腔內蛋白質未折疊和錯誤折疊增多，進而激活未折疊蛋白質反應（unfolded protein response， UPR）以應對外部環境變化[51]。ERS最初是為減少內質網應激損傷，但隨著應激時間過長會導致細胞由抗凋亡向促凋亡轉換[52]。UPR激活能夠觸發肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1， IRE1）、轉錄激活因子（activating transcription factor， ATF）-6（ATF6）和蛋白激酶R樣內質網激酶（protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase， PERK），開始一連串糾錯行動，緩解ERS。

PERK激活后，真核起始因子2a（eukaryotic initiation factor 2a， eIF2a）發生磷酸化導致翻譯過程受到抑制，減少了新蛋白質的合成，ATF4激活，誘導轉錄因子C/EBP同源蛋白CHOP的表達[53]，這一系列反應構成了PERK-eIF2α-ATF4凋亡通路。IRE1和CHOP是UPR誘導細胞凋亡的兩個主要途徑，能調控 Bcl-2 家族蛋白表達和活性，進而激活JNK，JNK可以提高BCL-2相關的細胞死亡激動因子（Bcl-2 associated death promoter，Bad）表達來抑制Bcl-2促使細胞凋亡[54]。IRE1的亞型IRE1α可與TRAF2形成復合物，激活Caspase-12，還可結合Bak和Bax，激活線粒體凋亡途徑[55]。此外，IRE1a也可以誘導ROS，引起凋亡[56]。游離的ATF6被激活后轉移至高爾基體進行裂解，胞內片段遷移至細胞核活化并與轉錄因子形成復合體，促進CHOP表達，誘發凋亡，緩解ERS[57]。

低強度和高強度的跑臺運動都能夠改善MCAO大鼠腦梗死體積、神經系統缺陷、腦水腫和細胞凋亡，腦組織中內質網應激標志物葡萄糖調節蛋白78（GRP78）、IRE1a、ATF6、CHOP和Caspase-12的表達下降，長期和輕度的運動有更好的抗細胞凋亡效果[58]。余政澤[59]將心肌缺血再灌注損傷模型小鼠進行8周的跑臺運動預適應后，模型組小鼠內質網應激相關標志物ATF6和IRE1α以及促凋亡的Bax、Caspase-3表達水平下降，抗凋亡的Bcl-2表達水平升高，抑制內質網應激誘導的細胞凋亡，心肌缺血損傷減輕。3個月的跑臺運動改善AD模型小鼠癥狀，通過抑制PERK、eIF4α和ATF4的激活，預防小鼠UPR信號轉導的過度激活，減少細胞凋亡[60]。5周的高強度運動內質網應激和凋亡信號減少，骨骼肌ATF4和CHOP水平顯著降低，而低強度和高強度組PERK磷酸化水平沒有顯著變化[61]。跑臺運動能夠抑制細胞凋亡主要是抑制PERK過度激活進而提高細胞自噬活性，從而減少小鼠腦內錯誤折疊蛋白質的生成和聚集，減輕UPR翻譯，抑制細胞凋亡[62]。綜上，運動影響ERS主要通過調控IRE1、PERK和ATF6介導的相關途徑來調控細胞凋亡，減輕UPR以恢復內質網功能和蛋白質折疊從而維持細胞的正常生理功能。

3 結論

本文對運動調控IS后神經細胞凋亡的相關研究進行了綜述，探討了運動療法在該領域的新進展，運動能夠調控腦組織血液循環，通過內源性凋亡、外源性凋亡和內質網應激凋亡三種途徑，減少神經細胞凋亡途徑相關炎癥因子和促凋亡因子蛋白表達，增加抗凋亡因子蛋白表達，緩解凋亡，提高神經細胞生存能力，改善神經與肢體功能。現有研究多聚焦于線粒體凋亡途徑，外源性凋亡和內質網應激凋亡的運動干預作用研究較少。此外，今后需要進一步研究運動療法作用于這些途徑的具體機制以及各途徑之間的關聯，探究不同運動強度、時間和運動項目對IS細胞凋亡的影響，明確運動干預的最佳參數。

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