外周血絕對嗜酸性粒細胞計數水平對肺癌預后的評估價值研究

【摘要】 背景 世界范圍內肺癌的發生率和死亡率均較高且呈升高趨勢，目前針對肺癌的發生、發展及預后已有許多研究，但仍缺乏早期評估肺癌預后的簡便、有效手段。目的 探討絕對嗜酸性粒細胞計數水平對肺癌患者的預后評估的意義。方法 回顧性分析2019年6月—2022年12月于安徽醫科大學第一附屬醫院住院的152例肺癌患者的臨床資料，通過門診及電話隨訪的方式對患者進行隨訪調查，評估患者是否出現疾病進展，隨訪至2023年5月。將出現腫瘤復發、轉移或死亡的患者納入預后欠佳組，余納入預后良好組，并記錄患者無進展生存期（PFS）。通過組間差異性比較篩選影響肺癌患者預后的影響因素并進行多因素Cox回歸分析；采用Kaplan-Meier生存分析探討絕對嗜酸性粒細胞計數對肺癌患者預后的影響，繪制絕對嗜酸性粒細胞計數評估肺癌預后的受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（AUC）并比較其預測價值；從全基因組關聯分析匯總數據和國際肺癌研究聯盟分別收集絕對嗜酸性粒細胞計數和肺癌的相關數據集進行孟德爾隨機化分析，評估絕對嗜酸性粒細胞計數與肺癌之間的因果關系。結果 按照肺癌患者預后情況分為預后良好組（n=72）和預后欠佳組（n=80），兩組患者絕對嗜酸性粒細胞計數水平比較，差異有統計學意義（P=0.004）。多因素Cox回歸分析結果顯示，絕對嗜酸性粒細胞計數是肺癌生存結局的獨立影響因素（HR=1.58，95%CI=1.03～2.44，P=0.037）。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，絕對嗜酸性粒細胞計數升高組（n=76）的平均PFS［（618.44±72.57）d］短于正常組（n=76）的平均PFS［（842.32±76.04）d］（P=0.048）。絕對嗜酸性粒細胞計數預測肺癌預后的AUC為0.634。孟德爾隨機化分析結果得出絕對嗜酸性粒細胞計數可能是東亞人群中肺癌的總體風險因素，且為不利因素（OR=1.07，95%CI=1.01～1.13，P=0.030）。結論 絕對嗜酸性粒細胞計數水平的升高可能是影響肺癌患者預后的不利因素。

【關鍵詞】 肺癌；絕對嗜酸性粒細胞計數；預后；Cox回歸分析；孟德爾隨機化分析

【中圖分類號】 R 734.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0899

Evaluation Value of Peripheral Absolute Eosinophil Count for the Prognosis of Lung Cancer

YI Fen，WANG Yong，XU Aihui*

Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，China

*Corresponding author：XU Aihui，Chief physician；E-mail：xuaihui0909@163.com

【Abstract】 Background Lung cancer remains a significant global health challenge，with both its incidence and mortality rates on the rise worldwide. Despite numerous investigations into its etiology，progression，and prognostic indicators，a pressing need persists for straightforward and efficient methods to assess the early prognosis of lung cancer. Objective This study aims to investigate the prognostic significance of absolute eosinophil count level in patients with lung cancer. Methods We conducted a retrospective analysis of clinical data from 152 lung cancer patients admitted to the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University between June 2019 and December 2022，with follow-up conducted until May 2023. Patients experiencing tumor recurrence，metastasis，or mortality were categorized into the poor prognosis group，while the remaining patients comprised the good prognosis group. Progression-free survival time（PFS） was meticulously recorded. Group comparisons were made to identify factors influencing lung cancer prognosis，followed by multivariate Cox regression analysis. Additionally，Kaplan-Meier survival analysis was employed to assess the impact of absolute eosinophil count on survival. Receiver operating characteristic（ROC） curve analysis was utilized to evaluate the prognostic efficacy of lung cancer，with the area under the ROC curve（AUC） calculated to gauge its predictive value. To further explore the relationship between eosinophil counts and lung cancer，datasets were procured from genome-wide association analysis pooled data and the International Consortium for Lung Cancer Research for Mendelian randomization analysis，elucidating potential causal links. Results Patients were stratified into good and poor prognosis groups based on their lung cancer prognosis. A statistically significant contrast in absolute eosinophil count was observed between these groups（P=0.004）. Multivariate Cox regression analysis highlighted absolute eosinophil count as an independent risk factor for lung cancer survival outcomes（HR=1.58，95%CI=1.03-2.44，P=0.037）. Kaplan-Meier analysis revealed that the PFS time for patients with elevated absolute eosinophilic counts（n=76）（618.44±72.57 ）days was shorter compared to those with normal counts（n=76）（842.32±76.04）days （P=0.048）. Furthermore，the AUC was 0.634. Mendelian randomization findings indicated that eosinophil count might serve as an adverse overall risk factor for lung cancer in the East Asian population（OR=1.07，95%CI=1.01-1.13，P=0.030）. Conclusion The elevation of absolute eosinophil count levels may adversely impact the prognosis of lung cancer patients.

【Key words】 Lung neoplasms；Absolute eosinophil count；Prognosis；Cox regression analysis；Mendelian randomization analysis

肺癌是起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。在全球范圍內，肺癌是對人群健康和生命威脅較大的惡性腫瘤之一，近50年來，許多國家和地區報道肺癌的發病率和死亡率明顯升高［1］。根據2022年國家癌癥中心發布的全國癌癥報告，我國癌癥的新發病例和死亡人數位居全球第一，其中肺癌的發病率及死亡率均較高［2］。雖然肺癌診斷明確后即可進行手術、化學藥物治療或其他方式的治療，目前仍缺乏早期判斷肺癌預后的有效手段。研究發現腫瘤相關嗜酸性粒細胞可作為腫瘤預后的評估因子，但存在爭議，其中一部分認為嗜酸性粒細胞增多可以降低患者癌癥的復發率，而另一部分則持相反的觀點［3-5］。

嗜酸性粒細胞作為人體白細胞的正常組成成分，來源于骨髓的造血干細胞，從骨髓中分化、成熟，并遷移到血液中，對細菌、寄生蟲具有殺傷作用，同時對于免疫反應具有重要意義。此外，有文獻報道成熟的嗜酸性粒細胞表達大量的表面分子，包括各種受體（如細胞因子受體等）、黏附分子和整合素，其中白介素（IL）-3、IL-5和巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）對于調節嗜酸性粒細胞的發育至關重要［6-8］。在腫瘤免疫方面，成熟的嗜酸性粒細胞進入血液循環后與細胞內黏附分子和血管細胞黏附分子相互作用后，在不同類型趨化信號的作用下遷移到腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中發揮作用［9-11］。

孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）研究以基因為工具變量（IV）研究疾病關聯性，可以有效解決傳統觀察性研究的局限性［12］。根據孟德爾遺傳定律，等位基因從父母隨機分配到后代，不太可能受到混雜因素的影響。研究最多的IV類型是單核苷酸多態性（SNP）。IV是指與暴露因素相關但與其他混雜因素無關且與結局無直接關系的一類變量。如果基因型決定表型，則基因型通過表型與疾病發展相關。因此，基因型可以用作IV來推斷表型和疾病結局之間的關聯。

本研究的主要目的是探討外周血絕對嗜酸性粒細胞計數（absolute eosinophil count，AEC）水平對肺癌患者預后評價的意義，并通過MR分析方法評估AEC增多與肺癌的因果關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月—2022年12月于安徽醫科大學第一附屬醫院住院的152例肺癌患者。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準：（1）AEC升高：正常人外周血中嗜酸性粒細胞占白細胞的0.5%～5%，絕對值為0.05×109/L～0.5×109/L。將AEC≥0.5×109/L定義為AEC升高［13］。（2）病理診斷為原發性肺癌；無寄生蟲感染及相關高危因素；無支氣管哮喘或過敏性鼻炎病史及家族史；無血液系統相關疾病；無全身糖皮質激素類藥物使用史。

1.2.2 排除標準：（1）無明確病理結果；（2）既往有寄生蟲感染史或接觸史；（3）合并有其他疾病：支氣管哮喘、血液系統疾病、其他部位惡性腫瘤、結締組織疾病等；（4）有藥物濫用、吸毒、酗酒等既往史。

1.3 收集資料

1.3.1 收集患者的一般情況：包括年齡、性別、BMI、吸煙史、病理分型及治療方式等基本信息并記錄，通過采集身份證號信息避免數據重復。

1.3.2 收集患者入院接受治療前的相關實驗室及影像學指標：（1）血常規：AEC、絕對嗜中性粒細胞計數（absolute neutrophil count，ANC）、絕對淋巴細胞計數（absolute lymphocyte count，ALC），并計算AEC與ALC比率（eosinophil-to-lymphocyte ratio，ELR）、ANC與ALC比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）；（2）生化：球蛋白（globulin，GLB）、前白蛋白（prealbumin，PA）；（3）止凝血：D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB），并計算FIB與PA比率（fibrinogen to prealbumin ratio，FPR）；（4）腫瘤標志物：癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）；（5）預后情況：通過門診及電話隨訪的方式對患者進行隨訪調查，每3個月隨訪1次，評估患者是否出現疾病進展，將出現腫瘤復發、轉移或死亡的患者納入預后欠佳組，余納入預后良好組，并記錄患者無進展生存期（progression-free-survival，PFS），PFS定義為從治療開始至腫瘤轉移、復發或全因死亡的時間。隨訪截止時間為2023年5月。

1.4 統計學方法

應用SPSS 25.0軟件及R（4.3.2）版本進行數據的統計學分析處理及繪圖。符合正態分布的計量資料采用（x-±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。總生存率采用Kaplan-Meier法估計，組間比較采用Log-rank檢驗；使用R（4.3.2）版本survive包及ggplot2包繪制生存曲線；使用X-tile 3.6.1軟件［14］確定最佳AEC截止值，X-tile 3.6.1軟件是由耶魯大學開發的一款單一功能的軟件，通過選擇顯著的未校正的P值和最高χ2值提供數據的最佳劃分。繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC）評估AEC對肺癌患者預后的預測價值。以P<0.05被認為差異具有統計學意義。

1.5 MR分析

1.5.1 MR分析基于3個假設：（1）IV與AEC密切相關；（2）IV與許多混雜因素無關；（3）IV僅通過其對AEC的影響而非其他途徑影響肺癌。使用雙樣本MR方法中的3種分析方法評估因果關系，包括逆方差加權平均法（IVW）、MR-Egger回歸和加權中位數法。

1.5.2 與AEC相關的遺傳變異：從全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）匯總數據中收集數據集（ID：ebi-a-GCST90002299，86 890名東亞血統的個體），包含48個與AEC相關的SNP，將不符合GWAS的統計學顯著性閾值（P<5×10-8），且連鎖不平衡（r2>0.001）的SNP剔除。

1.5.3 與肺癌相關的遺傳變異：從國際肺癌研究聯盟（ILCCO/TRICL）收集已發表的肺癌GWAS總結數據（ID：ieu-a-987，包含29 863例肺癌病例和55 586例對照病例），對于與AEC相關的每個選定的SNP，檢索關于ILCCO的信息。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

根據患者的生存結局，預后良好組72例，預后欠佳組80例。兩組年齡、性別、身高、體質量、ELR、ANC、ALC、CEA、GLB、PA、D-二聚體、BMI、病理分型、M分期、糖尿病、高血壓、心血管疾病、腦血管疾病、化療治療、免疫治療比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組AEC、NLR、NSE、CYFRA21-1、FIB、FPR、T分期、N分期、吸煙史、靶向治療、手術治療比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 肺癌患者預后的多因素Cox回歸分析

以預后情況為因變量（賦值：預后良好=0，預后欠佳=1），從單因素分析結果中獲取P<0.05的變量作為自變量納入模型進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，AEC、CYFRA21-1和NSE水平升高、靶向治療和手術治療方式與肺癌患者預后相關（P<0.05，表2）。

2.3 肺癌患者PFS比較

152例患者中，AEC升高組及正常組患者均為76例。截至隨訪時間，肺癌患者PFS為（731.26±53.24）d，AEC升高組PFS為（618.44±72.57）d，AEC正常組PFS為（842.32±76.04）d。AEC升高組PFS短于AEC正常組，差異有統計學意義（χ2=3.926，P=0.048，圖1）。

使用X-tile 3.6.1軟件確定的最佳AEC截止值為0.70×109/L（χ2=6.950 7，未校正P=0.008 15）。依據該閾值將AEC分為兩組，分別為115例（75.66%）（AEC為0.04×109/L～0.68×109/L）和37例（24.34%）（AEC為0.70×109/L～3.15×109/L）。兩組Kaplan-Meier生存曲線比較，差異有統計學意義（χ2=6.951，P=0.008，圖2）。

2.4 不同治療方式肺癌患者的PFS比較

繪制采用不同治療方式的肺癌患者的無進展生存曲線，結果顯示靶向治療患者在AEC升高組的PFS短于AEC正常組，差異有統計學意義（χ2=4.337，P=0.037）（圖3A），在免疫治療、化療治療和手術治療中，AEC升高組和AEC正常組PFS比較，差異均無統計學意義（χ2=0.671，P=0.410；χ2=0.358，P=0.550；χ2=0.653，P=0.420）（圖3B～D）。

2.5 ROC曲線

繪制AEC預測肺癌患者預后的ROC曲線，結果顯示，AUC為0.634（95%CI=0.546～0.732），靈敏度為91.2%，特異度為33.3%（圖4）。

2.6 MR分析

在符合GWAS的統計學顯著性閾值下，總共有75個SNP與AEC和肺癌相關，結果提示AEC可能是東亞人群中肺癌的總體風險因素，且為不利因素（OR=1.07，95%CI=1.01～1.13，P=0.03）。

2.7 敏感性分析

由于AEC升高可能受到其他因素，如過敏等影響，這些因素可能導致AEC與肺癌之間關系評估的準確性下降，因此在MR分析中分別進行了水平多效性檢驗（圖5A）和異質性檢驗（圖5B）。異質性檢驗得到P=0.95，因此納入的SNP不存在異質性，不需要考慮異質性造成的影響；水平多效性檢驗得到P=0.096，故AEC升高和肺癌之間不存在水平多效性。

3 討論

嗜酸性粒細胞是一種常見的白細胞亞型，占所有循環白細胞的1%～5%，其細胞質中具有粗大的嗜酸性顆粒，顆粒中含有過氧化物酶和酸性磷酸酶。正常情況下，人類血液中的嗜酸性粒細胞數量在0～0.5×109/L范圍內，在某些特定的疾病條件下，嗜酸性粒細胞可能出現明顯的升高，例如支氣管哮喘、過敏、寄生蟲感染和某些血液病等［15-16］。研究證實嗜酸性粒細胞普遍存在于各種組織類型的癌癥中，包括但不限于子宮癌、宮頸癌、胃腸道癌、膀胱癌、乳腺癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌和口腔癌［9，17-23］，而外周血AEC升高與腫瘤預后的關系均有相關報道，由此可知，外周血AEC與癌癥預后之間的關系主要取決于癌癥類型。已有研究證實，嗜酸性粒細胞存在于TME中，且外周血AEC升高與腫瘤內嗜酸性粒細胞濃度和活化相關。嗜酸性粒細胞同時具有促腫瘤和抗腫瘤的活性，但最終呈現的預后情況取決于多種參數的共同作用，包括細胞因子平衡，嗜酸性粒細胞與其他免疫細胞之間的相互作用，以及抗腫瘤細胞毒性［5］。

目前已經有大量研究闡明了嗜酸性粒細胞在TME中的作用機制及其與腫瘤生物學特性之間的關系，本研究通過對預后良好組與預后欠佳組間的一般臨床資料進行收集與分析，結果顯示AEC、NLR、NSE、CYFRA21-1、FIB、FPR、吸煙史、腫瘤病理類型、T分期、N分期、靶向治療及手術治療等多個因素在兩組間的差異具有統計學意義，提示這些因素均可能有助于肺癌患者預后的評估，AEC、NLR、NSE、CYFRA21-1、FIB、FPR的值越高，肺癌患者的PFS可能越短，其中，高NLR值已經被證實可以促進腫瘤細胞增殖并最終免疫逃避，高NLR值與早期和晚期肺癌的較差預后相關［24-27］，本研究結果與之一致。本研究對可能影響肺癌患者預后的危險因素進行多因素Cox回歸分析，結果顯示AEC水平的升高是影響肺癌患者PFS的獨立危險因素，為了更進一步明確AEC水平在肺癌患者生存結局評估中的價值，利用X-tile軟件對AEC進行了最佳劃分，發現當AEC=0.70×109/L時，可以獲得最小P值（P=0.008）和最高χ2值（χ2=6.950），AEC≥0.70×109/L的肺癌患者預后可能較AEC≤0.68×109/L者差。根據多因素Logistic回歸分析結果顯示，AEC升高是影響肺癌預后的獨立危險因素，因此進一步繪制ROC曲線，評估AEC對肺癌患者PFS的預測價值，計算AUC為0.634，靈敏度為91.2%，特異度為33.3%，具有預測價值，但準確性較低。根據ROC曲線的繪制及AUC的計算，AEC在預測肺癌PFS時具有較高的靈敏度，可以認為其對于肺癌患者PFS的預測具有很高的識別能力，但由于其特異度較低，可能會在臨床應用中出現假陽性導致結果誤判，因此，AEC在預測肺癌預后方面有一定的臨床應用前景及價值。

嗜酸性粒細胞是免疫系統中的一種白細胞，其參與調節免疫反應，特別是在過敏性疾病和寄生蟲感染中發揮重要作用。嗜酸性粒細胞存在于TME中，根據癌癥的類型和TME中的不同刺激，嗜酸性粒細胞在腫瘤生長中可能具有免疫刺激和免疫抑制功能。為了研究不同治療方式的肺癌患者的PFS之間是否存在差異性，本研究收集了患者的治療方案，包括免疫治療、靶向治療、化學藥物治療以及手術治療，通過分析得出選擇靶向治療和手術治療的患者，其PFS更長，而在免疫治療和化療治療的患者中兩組患者間未見明顯差異性；為了進一步評估當AEC升高是否會對選擇不同的治療方式的肺癌患者的PFS產生影響，本研究對此進行了統計分析，并得出在選擇靶向治療的肺癌患者中，AEC升高組的患者可能PFS更短，而在免疫治療、化療治療和手術治療中未觀察到這種現象。前述結果表明當肺癌患者出現外周血AEC升高時可能會導致靶向治療療效較差，而對于其他治療方式，兩組間數據無統計學意義，這可能是外周血AEC的升高不會對是否使用該種治療方式患者的PFS產生影響，也可能是本研究的總樣本量較小且選擇免疫或其他治療方式的樣本量較小，預后分析時樣本量不夠導致結果的準確性下降。

近20余年，關于肺癌與AEC升高的相關文獻報道多是病例系列［28-30］。為了進一步證實本研究結果，本研究應用MR分析驗證AEC增多與肺癌之間潛在的因果關系，MR是以基因為IV來研究疾病與暴露因素之間的關聯，其結果可能更具有準確性。本研究中MR結果顯示，較高的AEC水平可能會增加東亞人群的肺癌風險，OR值達1.07。由于嗜酸性粒細胞在炎癥反應、過敏反應及免疫調節中起不可忽視的作用，因此，AEC與肺癌之間可能存在其他影響因果關系的風險效應。為了除外其他因素的影響，本研究對收集的匯總數據進行了敏感性分析，包括水平多效性檢驗及異質性檢驗，結果提示P值均>0.05，故本研究納入的SNP不需要考慮其他風險效應。以往的研究報道提示在各種組織類型的惡性腫瘤中，嗜酸性粒細胞增多的病例只是其中極少數的一部分，然而早在1983年人們已經發現肺癌細胞可以產生嗜酸性粒細胞生成因子，且已被證實為IL-5［26］，而IL-5作為嗜酸性粒細胞最突出的影響因子，已經被證明是有人腫瘤細胞產生的［31］，并且可以將嗜酸性粒細胞募集到外周血流中［26］。結合本研究中臨床數據分析及MR分析的結果，AEC升高可能是影響肺癌預后的獨立危險因素，即AEC升高可能會導致較差的肺癌預后。

本研究存在一定的局限性。第一，本研究采用回顧性研究的方式，僅從能查詢到的病例系統中收集臨床資料，存在部分資料不全的情況，且在資料收集過程中易受選擇偏倚和回憶偏倚的影響；第二，本研究收集到的AEC升高患者的臨床資料樣本量較少，隨訪時間長短不一，且隨訪過程中存在失訪病例，致使預后分析時樣本量少，可能導致研究結果的準確性下降；第三，本研究數據收集來源于一家醫院，地域局限，缺乏多中心及跨地區的研究；第四，在MR分析中，選用的GWAS數據集較少，僅針對東亞人群進行分析，結果可能受到種族差異的影響，并且缺少對不同病理分型肺癌的數據

分析。

4 小結

本研究通過臨床真實數據分析及MR分析發現，外周血AEC升高與肺癌PFS存在負相關關系，且AEC在預測肺癌預后時具有一定價值，但其在臨床的實際應用中可能會出現結果的誤判。因此，在臨床實踐過程中，嗜酸性粒細胞盡管只是血常規檢驗中很容易被忽視的一部分，當AEC升高時也應當得到臨床醫師的關注與警惕，尤其是AEC≥0.70×109/L時，進行早期干預，可能會在一定程度上改善肺癌患者的預后。

作者貢獻：易芬負責數據收集及統計學分析、繪制圖表、論文起草；王勇提出研究思路、負責論文修訂；徐愛暉負責最終版本修訂及文章質量控制。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-03-10；修回日期：2024-05-16）

（本文編輯：賈萌萌）

基金項目：緊急醫學救援狀態下災區醫療服務保障和重點傳染病防治的規范與關鍵技術應用性研究（201302003）

引用本文：易芬，王勇，徐愛暉. 外周血絕對嗜酸性粒細胞計數水平對肺癌預后的評估價值研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（32）：4001-4008. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0899. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.