膿毒癥患者并發(fā)抗生素相關性腹瀉的危險因素分析

[摘要]目的探討膿毒癥患者抗生素相關性腹瀉（antibiot-associateddiarrhea，AAD）的發(fā)生情況及危險因素。方法選取2021年7月至2023年7月浙江大學醫(yī)學院附屬金華醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的126例膿毒癥患者為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生AAD分為AAD組和非AAD組。對比兩組患者的臨床資料和抗生素使用情況，采用Logistic回歸分析探討影響膿毒癥患者并發(fā)AAD的危險因素。結(jié)果126例膿毒癥患者呼吸系統(tǒng)感染72例，泌尿系統(tǒng)感染18例，血流感染15例，胸腹腔感染12例，其他感染9例；32例（25.4%）并發(fā)AAD。Logistic多因素回歸分析顯示年齡≥60歲、血乳酸（lacticacid，Lac）及白蛋白（albumin，ALB）水平、應用碳青霉烯類及酶抑制劑類抗生素、抗生素聯(lián)用、使用激素、住院時間是影響膿毒癥患者并發(fā)AAD的危險因素（95%CI分別為0.847～0.983、0.074～0.527、1.147～2.034、0.624～1.687、2.132～5.220、0.439～0.882、0.411～0.853、0.478～0.848，P<0.05）。結(jié)論重癥醫(yī)學科膿毒癥患者并發(fā)AAD的風險較高。年齡≥60歲、Lac水平、ALB水平、應用碳青霉烯類及酶抑制劑類抗生素、抗生素聯(lián)用、使用激素、住院時間是影響膿毒癥患者并發(fā)AAD的危險因素。

[關鍵詞]膿毒癥；重癥醫(yī)學科；抗生素相關性腹瀉；危險因素

[中圖分類號]R453.2[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.002

Analysisofriskfactorsforantibiot-associateddiarrheainsepsispatients

ZHENGWeitao，WANGShengchao，&nbsp;SHAOXing，TONGHongjie，CHENKun

Departmentof&nbsp;CriticalCareMedicine，JinhuaHospitalAffiliatedtoZhejiangUniversitySchoolofMedicine，Jinhua321000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheincidenceandriskfactorsofantibiot-associateddiarrhea（AAD）inpatientswithsepsis.MethodsAtotalof126patientswithsepsisadmittedtoDepartmentofCriticalCareMedicine，JinhuaHospitalAffiliatedtoZhejiangUniversitySchoolofMedicinefromJuly2021toJuly2023wereselectedasthesubjects.TheyweredividedintoAADgroupandnonAADgroupbasedonwhetherAADoccurred.Comparetheclinicaldataandantibioticusebetweentwogroupsofpatients，anduseLogisticregressionanalysistoidentifytheriskfactorsforAADinsepsispatients.ResultsTherewere72casesofrespiratorysysteminfections，18casesofurinarysysteminfections，15casesofbloodstreaminfections，12casesofchestandabdominalinfections，and9casesofotherinfectionsin126patientswithsepsis;32cases（25.4%）developedAAD.Logisticmultipleregressionanalysisshowedthatage≥60years，lacticacid（Lac）level，albumin（ALB）level，useofcarbapenemsandenzymeinhibitors，combinationofantibiotics，usinghormones，andlengthofhospitalstaywereriskfactorsforAADinsepsispatients（95%CIwere0.847-0.983，0.074-0.527，1.147-2.034，0.624-1.687，2.132-5.220，0.439-0.882，0.411-0.853，0.478-0.848，P<0.05）.ConclusionSepsispatientsofdepartmentofcriticalcaremedicinehaveahighriskofdevelopingAAD.Age≥60yearsold，Laclevel，ALBlevel，useofcarbapenemsandenzymeinhibitors，combinationofantibioticstherapy，usinghormones，andlengthofhospitalstayareriskfactorsforAADinsepsispatients.

[Keywords]Sepsis;Departmentofcriticalcaremedicine;Antibiot-associateddiarrhea;Riskfactors

抗生素相關性腹瀉（antibiot-associateddiarrhea，AAD）是使用抗生素治療而引起的以腹瀉為主要癥狀的腸道菌群失調(diào)的總稱[1]。由于抗生素的廣泛使用，AAD的發(fā)病率逐年增高，為5%～25%[2]；重癥醫(yī)學科膿毒癥患者病情危重，且患者高齡、基礎疾病多、免疫力低下，常需長療程及聯(lián)合應用抗生素，導致其更容易合并AAD。而合并AAD的患者，住院時間更長，醫(yī)療費用更高，且臨床預后更差[3-4]。本研究選取126例重癥醫(yī)學科膿毒癥患者，分析其合并AAD的危險因素，為臨床早期采取有效的防治措施提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年7月至2023年7月浙江大學醫(yī)學院附屬金華醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的126例膿毒癥患者為研究對象，其中男74例，女52例，平均年齡（68.36±3.54）歲；呼吸系統(tǒng)感染72例（57.1%），泌尿系統(tǒng)感染18例（14.3%），血流感染15例（11.9%），胸腹腔感染12例（9.5%），其他感染9例（7.1%）。根據(jù)患者抗生素治療后是否發(fā)生AAD，分為AAD組和非AAD組，比較兩組患者的臨床資料。納入標準：①膿毒癥診斷符合2012年拯救膿毒癥運動管理指南[5]；②發(fā)病前3個月無腹瀉癥狀的患者；③明確為細菌感染的膿毒癥患者，抗生素使用超過5d。排除標準：①治療過程中因其他原因發(fā)生腹瀉；②入院后48h內(nèi)死亡或自動出院；③病毒、真菌等其他病原微生物引起的膿毒癥患者；④孕產(chǎn)婦；⑤年齡<18歲。本研究經(jīng)浙江大學醫(yī)學院附屬金華醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：2023-倫理審查-04）。

1.2方法

1.2.1資料采集收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、主要感染部位、基礎疾病（包括高血壓、糖尿病等），是否給予醫(yī)療干預措施（持續(xù)性腸內(nèi)營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)、機械通氣、動脈置管、深靜脈置管、血管活性藥物、質(zhì)子泵抑制劑、激素），入院時化驗指標[血乳酸（lacticacid，Lac）、白細胞（whitebloodcell，WBC）、C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白（albumin，ALB）]及膿毒癥相關性器官功能衰竭評價（sepsis-relatedorganfailureassessment，SOFA）評分，以及抗生素使用類型、抗生素聯(lián)用情況、抗生素使用時間、住院時間。

1.2.2AAD診斷[6]患者入院前無腹瀉，入院后使用抗生素治療后出現(xiàn)腹瀉癥狀，大便呈稀水樣、蛋花樣或稀糊狀等，大便次數(shù)≥3次/d，伴有腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀；大便涂片可發(fā)現(xiàn)有意義病原菌（金黃色葡萄球菌、難辨梭狀菌、白色念珠菌等）或腸道菌群失調(diào)（大量機會致病菌成為優(yōu)勢菌群），且排除其他原因引起的腹瀉。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的臨床資料比較

共32例（25.4%）患者并發(fā)AAD，納入AAD組，其余94例納入非AAD組。結(jié)果顯示AAD組中年齡≥60歲、合并糖尿病、腸外營養(yǎng)、機械通氣、使用血管活性藥物、使用激素占比及Lac、WBC、CRP、PCT水平和SOFA評分均高于非AAD組（P<0.05），住院時間長于非AAD組（P<0.05）；AAD組持續(xù)性腸內(nèi)營養(yǎng)占比、ALB水平低于非AAD組（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者的抗生素使用情況比較

AAD組患者抗生素使用時間明顯長于非AAD組（P<0.05）；應用碳青霉烯類、酶抑制劑類抗生素及抗生素聯(lián)用的患者占比均明顯高于非AAD組（P<0.05），見表2。

2.3膿毒癥患者并發(fā)AAD的Logistic多因素分析

以膿毒癥患者是否發(fā)生AAD為因變量（是=1，否=0），年齡≥60歲、合并糖尿病、腸外營養(yǎng)、持續(xù)性腸內(nèi)營養(yǎng)、機械通氣、血管活性藥物、激素、Lac、WBC、CRP、PCT、ALB、SOFA評分、碳青霉烯類及酶抑制劑類抗生素、抗生素聯(lián)用、抗生素使用時間、住院時間為自變量（上述計量資料賦值為連續(xù)變量，計數(shù)資料賦值：是=1，否=0）進行Logistic回歸分析，多因素分析結(jié)果顯示年齡≥60歲、Lac和ALB水平、碳青霉烯類和酶抑制劑類抗生素、抗生素聯(lián)用、激素及住院時間均是膿毒癥患者并發(fā)AAD的獨立危險因素（P<0.05），見表3。

3討論

膿毒癥是機體對感染反應失衡導致的危及生命的器官功能障礙，感染占相關死亡人數(shù)的54.4%[7-8]。對于細菌感染引起的膿毒癥患者，盡早恰當?shù)厥褂每股厥歉纳破渑R床預后的關鍵[9]。而由于廣譜抗生素的長期應用，AAD是膿毒癥患者常見不良反應之一。AAD的發(fā)生機制較為復雜，主要包括：①抗生素對腸黏膜的直接作用[10]。②抗生素破壞腸道正常菌群分布，致病微生物過度生長，如艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、金黃色葡萄球菌和念珠菌[11]；其中艱難梭菌是最常見的病原體[4]。③抗生素可降低腸道厭氧菌的濃度，使碳水化合物和膽汁酸代謝障礙，從而導致滲透性腹瀉[12]。嚴重的AAD可導致結(jié)腸炎、罕見的中毒性巨結(jié)腸、多臟器功能衰竭，甚至死亡[2，13]；因此預防AAD的發(fā)生至關重要。本研究結(jié)果顯示126例重癥醫(yī)學科膿毒癥患者AAD的發(fā)生率為25.4%，這與重癥醫(yī)學科危重患者合并AAD的結(jié)果較接近[1，14]。發(fā)生率高可能與重癥醫(yī)學科膿毒癥患者致病菌毒性強、耐藥性強、多臟器功能障礙、不得不選用高級廣譜抗生素或聯(lián)用抗生素有關。

本研究結(jié)果顯示膿毒癥患者并發(fā)AAD的獨立危險因素如下。①年齡≥60歲：本研究126例患者中年齡≥60歲為91例（72.2%），AAD組為28例（87.5%）；老年患者生理器官組織結(jié)構(gòu)發(fā)生退化，胃腸蠕動及屏障功能減弱，加上基礎疾病多，重癥感染后免疫力低下。廣譜抗生素的使用使患者腸道菌群失調(diào)，從而易誘發(fā)AAD。孫莉萍等[15]研究結(jié)果顯示，年齡＞65歲是重癥細菌性肺炎患者發(fā)生AAD的危險因素；因此對老年患者更應該加強AAD的預防。②Lac水平：膿毒癥患者進一步進展為膿毒性休克，可導致腸道功能障礙和灌注不足，腸道代謝失調(diào)，加上血管活性藥物和高級廣譜抗生素的使用，合并AAD的風險很高；關于Lac作為膿毒癥患者預后和復蘇的標志物已達成共識[16]。本研究結(jié)果顯示，高Lac水平是膿毒癥患者合并AAD的危險因素；因此早期快速液體復蘇，動態(tài)復查血Lac，床旁超聲動態(tài)監(jiān)測腸道功能，及時改善腸道灌注，對預防膿毒癥患者發(fā)生AAD至關重要。③ALB水平：有文獻報道低蛋白血癥與AAD相關[17]；膿毒癥患者在內(nèi)毒素侵襲及炎癥因子激活的應激環(huán)境下，蛋白質(zhì)過度消耗，組織缺氧和循環(huán)障礙可繼發(fā)肝臟損傷和毛細血管滲漏現(xiàn)象，導致血清ALB水平進行性下降[18]。發(fā)生低蛋白血癥時，全身免疫力低下，在同等抗生素使用下，更易發(fā)生AAD；因此膿毒癥患者應早期補充ALB，加強營養(yǎng)，提高自身機體免疫力。④應用碳青霉烯類和酶抑制劑類抗生素：合并AAD不僅與機體胃腸功能、胃腸道病原微生物及自身免疫能力等因素相關，使用的抗生素種類也與其相關。膿毒癥患者由于病情危重，早期無法確認致病菌，多使用高級廣譜抗生素，可因腸道敏感菌大部分被殺滅；而不敏感菌及多重耐藥菌大量繁殖，容易出現(xiàn)腸道菌群紊亂，發(fā)生AAD。本研究結(jié)果顯示應用碳青霉烯類和酶抑制劑類抗生素是膿毒癥患者合并AAD的危險因素，與郭利濤等[19]和Paul等[20]研究結(jié)果一致。因此，在感染得到控制或致病菌明確后，應盡早降階梯使用抗生素；研究顯示益生菌可重建被破壞的腸道菌群，增強腸道屏障功能，在抗生素治療之前或同時予以益生菌治療，可有效預防AAD或減輕AAD的嚴重程度[21-22]。⑤抗生素聯(lián)用：膿毒癥患者常合并多種細菌感染，甚至耐藥菌感染，臨床上常聯(lián)合使用多種抗生素，導致腸道正常菌群濃度降低，致病菌過度生長，腸道菌群功能紊亂，從而發(fā)生AAD；故在獲取細菌藥敏試驗結(jié)果后盡早使用單種抗生素治療，考慮定植的多重耐藥菌，無須加用抗生素覆蓋。Ma等[23]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用抗生素組AAD的發(fā)生率明顯高于單用抗生素組。⑥使用激素：AAD的危險因素分析研究中，是否接受激素治療鮮有報道。膿毒癥患者休克且需持續(xù)性升壓藥治療者，《拯救膿毒癥運動：2021年國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南》[9]建議少量應用糖皮質(zhì)激素治療；但其抑制炎癥反應的同時，降低患者自身免疫力，從而增加腸道致病微生物感染機會，腸道正常菌群失調(diào)，AAD發(fā)病率更高。因此膿毒癥患者炎癥風暴控制、循環(huán)穩(wěn)定后，應盡早停用激素。⑦住院時間：本研究AAD組住院時間明顯高于非AAD組。膿毒癥患者病情危重、住院時間長、免疫力低下、抗生素療程久，加上重癥醫(yī)學科各種有創(chuàng)操作，耐藥菌交叉感染導致胃腸黏膜受損，胃腸功能紊亂，更易合并AAD[24]。

綜上所述，重癥醫(yī)學科膿毒癥患者AAD發(fā)病率較高，年齡≥60歲、Lac和ALB水平、應用碳青霉烯類及酶抑制劑類抗生素、抗生素聯(lián)用、使用激素及住院時間均是膿毒癥患者并發(fā)AAD的危險因素。臨床診療過程中應根據(jù)危險因素進行重點防控，降低AAD的發(fā)生風險，改善患者的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] GUOLT，SUNJJ，LIUY，etal.Riskfactorsforantibiotic-associateddiarrheaincriticallyillpatients[J].MedSciMonit，2018，24：5000–5007.

[2] CYBéLELARARA，NASIASAFDAR.Areviewofclostridioidesdifficileinfectionandantibiotic-associateddiarrhea[J].GastroenterolClinNorthAm，2021，50（2）：323–340.

[3] TAKEDANIY，NAKAMURAT，F(xiàn)UKIWAKEN，etal.Clinicalcharacteristicsandfactorsrelatedtoantibiotic-associateddiarrheainelderlypatientswithpneumonia：Aretrospectivecohortstudy[J].BMCGeriatr，2021，21（1）：317.

[4] WEDARIN，BUDAYANTIN，DARWINATAA.Clostridiumdifficilevirulencefactorsasthecauseofantibiotic-associateddiarrhea（AAD）：Aliteraturereview[J].BaliMedJ，2022，11（3）：1277–1281.

[5] DELLINGERRP，LEVYMM，RHODESA，etal.Survivingsepsiscampaign：Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock，2012[J].IntensCareMed，2013，39（2）：165–228.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標準（試行）[J].中華醫(yī)學雜志，2001，81（5）：314–320.

[7] RHODESA，EVANSLE，ALHAZZANIW，etal.Survivingsepsiscampaign：Internationalguidelinesformanagementofsepsisandsepticshock：2016[J].CritCareMed，2017，45（3）：486–552.

[8] RUDDKE，JOHNSONSC，AGESAKM，etal.Global，regional，andnationalsepsisincidenceandmortality，1990-2017：Analysisfortheglobalburdenofdiseasestudy[J].Lancet，2020，395（10219）：200–211.

[9] 齊文旗，張斌，鄭忠駿，等.拯救膿毒癥運動：2021年國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南[J].中華急診醫(yī)學雜志，2021，30（11）：1300–1304.

[10] 趙小利，王雪，郭利濤，等.多藥耐藥菌混合感染重癥患者的個體化抗感染治療研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2017，27（13）：3002–3005.

[11] MCFARLANDLV，OZENM，DINLEYICIEC，etal.Comparisonofpediatricandadultantibiotic-associateddiarrheaandclostridiumdifficileinfections[J].WorldJGastroentero，2016，22（11）：3078–3104.

[12] VARUGHESECA，VAKILNH，PHILLIPSKM.Antibiotic-associateddiarrhea：Arefresheroncausesandpossiblepreventionwithprobiotics-continuingeducationarticle[J].JPharmPract，2013，26（5）：476–482.

[13] 李雯，段軍.重癥患者抗生素相關性腹瀉的治療和預防[J].中日友好醫(yī)院學報，2021，35（6）：353–354，358.

[14] 曾芹靜，嚴向鋒，張海萍，等.行腸外營養(yǎng)治療的ICU重癥患者發(fā)生抗生素相關性腹瀉的影響因素分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2021，35（1）：52–55.

[15] 孫莉萍，王芳，謝秀華.重癥細菌性肺炎患者抗生素相關性腹瀉的發(fā)生情況及危險因素探究[J].中國醫(yī)學前沿雜志：電子版，2018，10（12）：126–129.

[16] WARDIG，BRICEJ，CORREIAM，etal.Demystifyinglactateintheemergency&nbsp;department[J].AnnEmergMed，2019，75（2）：287–298.

[17] ROTRAMELA，PORITZLS，MESSARISE，etal.PPItherapyandalbuminarebetterpredictorsofrecurrentclostridiumdifficilecolitisthanchoiceofantibiotics[J].JGastrointestSurg，2012，16（12）：2267–2273.

[18] 錢素云，劉娟.膿毒癥/嚴重膿毒癥/膿毒性休克患兒血清白蛋白水平與預后關系的研究[J].中華兒科雜志，2012，50（3）：184–187.

[19] 郭利濤，樊靜群，李萌，等.ICU患者應用碳青霉烯類抗菌藥物治療時發(fā)生抗生素相關性腹瀉的相關因素分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2019，33（8）：823–825.

[20] PAULM，YAHAVD，BIVASA，etal.Antipseudomonalbeta-lactamsfortheinitial，empiricaltreatmentoffebrileneutropenia：Compar-isonofbeta-lactams[J].CochraneDatabaseSystRev，2010，10（11）：CD005197.

[21] ZHANGL，ZENGX，GUOD，etal.Earlyuseofprobioticsmightpreventantibiotic-associateddiarrheainelderly（>65years）：AsystematicreviewandMeta-analysis[J].BMCGeriatr，2022，22（1）：562.

[22] DOARNW，SAMUTHIRAMSD.Qualitativeanalysisoftheefficacyofprobioticstrainsinthepreventionofantibiotic-associateddiarrhea[J].Cureus，2023，15（6）：e40261.

[23] MAH，ZHANGL，ZHANGY，etal.&nbsp;Combinedadministrationofantibioticsincreasestheincidenceofantibiotic-associateddiarrheaincriticallyillpatients[J].InfectDrugResist，2019，12：1047–1054.

[24] 鄭曉青，祝煥杰，趙駿連，等.呼吸內(nèi)科住院患者抗生素相關性腹瀉的臨床特征及危險因素分析[J].浙江醫(yī)學，2020，42（18）：1981–1983，1987.

（收稿日期：2023–12–22）

（修回日期：2024–05–06）