IL-23抑制劑治療中重度斑塊狀銀屑病療效與血清TSG-6水平的相關(guān)性

［摘要］ 目的： 觀察IL-23抑制劑治療中重度斑塊狀銀屑病的療效，探究其與血清腫瘤壞死因子α刺激基因6（tumor necrosis factor-α stimulation gene-6，TSG-6）水平的相關(guān)性。方法： 選取江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院2021年11月至2023年1月診治的中重度斑塊狀銀屑病患者30例，在第0、4、12、20、28周接受200 mg IL-23單抗皮下注射治療。在第0、4、12、28周采用皮損累及體表面積（body surface area，BSA）、銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）、銀屑病頭皮嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis scalp severity index，PSSI）、甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（nail psoriasis severity index，NAPSI）、掌跖銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（palmoplantar psoriasis severity index，PPASI）、靜態(tài)醫(yī)師整體評(píng)估生殖器（static physician′s global assessment of genitalia，sPGA-G）及銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)指數(shù)（disease activity in psoriatic arthritis，DAPSA）評(píng)估病情，記錄不良反應(yīng)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者治療前血清高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）及TSG-6水平；采用Logistic回歸分析影響療效的相關(guān)因素。結(jié)果： 治療后第4周患者平均PASI評(píng)分下降50.6%；第28周PASI 75及PASI 90的應(yīng)答率分別達(dá)到了50.0%及43.3%；第28周患者平均PSSI下降89.0%、NAPSI下降67.5%、PPASI下降66.0%、sPGA-G下降83.7%、DAPSA下降62.9%；達(dá)到PASI 75的患者累及特殊部位的比例更低（P＜0.05），合并關(guān)節(jié)病變比例也更低（P＜0.05），達(dá)到PASI 75患者血清TSG-6水平低于未達(dá)到PASI 75患者（P＜0.05），達(dá)到PASI 75患者平均血清hs-CRP水平高于未達(dá)到PASI 75患者（P＜0.05）；Logistic回歸分析顯示，血清hs-CRP及TSG-6水平是IL-23抑制劑療效欠佳的影響因素（P＜0.05）。結(jié)論： 合并關(guān)節(jié)病變的中重度斑塊狀銀屑病患者IL-23抑制劑應(yīng)答率更低。患者治療前血清hs-CRP及TSG-6水平可作為評(píng)估IL-23抑制劑治療中重度斑塊狀銀屑病療效的潛在生物學(xué)指標(biāo)。

［關(guān)鍵詞］ 銀屑??；IL-23抑制劑；酶聯(lián)免疫吸附分析法；腫瘤壞死因子α刺激基因6；超敏C反應(yīng)蛋白；療效

［中圖分類號(hào)］ R622" ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A" ［文章編號(hào)］ 1671-7783（2024）04-0345-04

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230235

［引用格式］孫展，羊逸飛，許輝. IL-23抑制劑治療中重度斑塊狀銀屑病療效與血清TSG-6的水平相關(guān)性［J］. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2024， 34（4）： 345-348.

［基金項(xiàng)目］鎮(zhèn)江市社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目（SH2023058）

［作者簡介］孫展（1992—），男，碩士研究生；許輝（通訊作者），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail： xuhuiraian@sina.com.cn

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，對(duì)患者產(chǎn)生巨大的心理和生理負(fù)擔(dān)。隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，IL-17、IL-23、TNF-α等細(xì)胞因子在其發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用逐步明確，以IL-23/Th17細(xì)胞軸為靶點(diǎn)的生物制劑成為治療銀屑病的有效手段［1］。IL-23能調(diào)控Th17并影響IL-17分泌，以其為靶點(diǎn)的生物制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用愈發(fā)廣泛。然而，IL-23抑制劑治療銀屑病的療效存在個(gè)體差異。因此，評(píng)估不同臨床特征銀屑病患者接受IL-23抑制劑治療的療效對(duì)臨床醫(yī)生制定治療方案具有指導(dǎo)意義［2］。高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）是一種評(píng)估機(jī)體炎癥狀態(tài)的有效指標(biāo)，具有高度敏感性但缺乏特異性，目前血清hs-CRP水平與斑塊狀銀屑病療效之間是否存在相關(guān)性尚有爭議，但有研究表明hs-CRP對(duì)生物制劑治療銀屑病關(guān)節(jié)炎療效有一定預(yù)測能力［3］。腫瘤壞死因子α刺激基因6（tumor necrosis factor-α stimulation gene-6，TSG-6）是一種多功能蛋白，在炎癥和組織重塑中發(fā)揮重要作用，近期研究表明，TSG-6具有減輕銀屑病小鼠模型炎癥反應(yīng)的作用［4］，血清TSG-6水平可能與銀屑病的病情活動(dòng)度相關(guān)，但與銀屑病治療的療效是否存在相關(guān)性尚不清楚。本研究觀察了IL-23抑制劑治療中重度斑塊狀銀屑病療效并探究其與銀屑病患者血清TSG-6水平的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院2021年11月至2023年1月有意愿接受IL-23抑制劑治療的銀屑病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 患者年齡≥18歲；② 由皮膚科臨床醫(yī)生根據(jù)《中國銀屑病診療指南2018版》診斷為斑塊狀銀屑病≥6個(gè)月；③ 皮損累及體表面積（body surface area，BSA）≥10%，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）≥12分，靜態(tài)醫(yī)師整體評(píng)估（static physician′s global assessment，sPGA）≥3分［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有惡性腫瘤病史；② 懷孕及哺乳期女性；③ 活動(dòng)性結(jié)核感染患者、乙肝表面抗原（HBsAg）陽性患者、HIV病毒攜帶者及合并其他嚴(yán)重感染性疾病的患者。

本研究已通過江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（倫理審查號(hào)：SWYXLL20200121-15），所有參與患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

完善血尿常規(guī)、血生化、T-spot、輸血八項(xiàng)、心電圖、胸部CT等檢查排除禁忌證后，予IL-23單抗單藥治療：在第0、4、12、20、28周于患者腹部皮下注射200 mg IL-23單抗，注射前藥物需室溫靜置30 min。

1.3 療效評(píng)價(jià)

采集與評(píng)估患者基線期與治療后第4、12、28周BSA、PASI、銀屑病頭皮嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis scalp severity index，PSSI）、甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（nail psoriasis severity index，NAPSI）、掌跖銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（palmoplantar psoriasis severity index，PPASI）、靜態(tài)醫(yī)師整體評(píng)估生殖器（static physician′s global assessment of genitalia，sPGA-G）［6］、銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)指數(shù)（disease activity in psoriatic arthritis，DAPSA）［7］。計(jì)算PASI 75及PASI 90的應(yīng)答率，記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清hs-CRP和TSG-6水平

治療前采集患者外周靜脈血4 mL，離心（4 ℃，3 000 r/min，離心半徑為13.5 cm）10 min，留取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行hs-CRP、TSG-6檢測，試劑盒均為上海江萊生物科技有限公司產(chǎn)品，酶聯(lián)免疫吸附分析法參照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析；采用Logistic回歸分析療效的相關(guān)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中重度斑塊狀銀屑病患者一般資料

本研究共納入中重度斑塊狀銀屑病患者30例，其中男23例，女7例，平均年齡（48.4±14.2）歲，平均病程（17.4±10.3）年，基線平均BSA（22.1±17.7）%，基線平均PASI（16.7±9.9）分，20例皮損累及特殊部位，其中頭皮17例、掌跖5例、指甲8例、生殖器3例，合并關(guān)節(jié)病變9例，既往有生物制劑治療史14例，既往無生物制劑治療史16例。

2.2 患者治療期間平均PASI、sPGA-G、PSSI、NAPSI、PPASI、DAPSA變化及PASI 75、PASI 90應(yīng)答率

患者治療后第4周平均PASI下降50.6%，第28周PASI 75及PASI 90的應(yīng)答率分別達(dá)到50.0%及43.3%，第28周平均sPGA-G下降83.7%、平均PSSI下降89.0%、平均NAPSI下降67.5%、平均PPASI下降66.0%、平均DAPSA下降62.9%。見圖1。

2.3 不良反應(yīng)

患者治療期間發(fā)生注射部位血腫1例，上呼吸道感染2例，痤瘡/毛囊炎2例，以上不良反應(yīng)經(jīng)過對(duì)癥治療均已痊愈。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 第28周達(dá)到PASI 75及未達(dá)到PASI 75患者臨床資料比較

達(dá)到PASI 75患者累及特殊部位或合并關(guān)節(jié)病變的比例均較未達(dá)到PASI 75患者更低（χ2=4.186，P=0.041；χ2=5.662，P=0.017），達(dá)到PASI 75患者平均血清TSG-6水平低于未達(dá)到PASI 75患者（t=-3.122，P=0.004），達(dá)到PASI 75患者平均血清hs-CRP水平高于未達(dá)到PASI 75患者（t=3.021，P=0.005），患者年齡、病程及既往有無生物制劑治療史對(duì)療效無明顯影響（t=-0.590，P=0.560；t=-0.780，P=0.442；χ2=0.153，P=0.696），見表1。

2.5 多因素Logistic回歸分析療效影響因素

通過Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、病程及既往是否使用生物制劑均不是影響療效的影響因素，但TSG-6、hs-CRP均是患者預(yù)后不佳的影響因素（P＜0.05），見表2。

3 討論

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性疾病，皮損可泛發(fā)全身，皮膚附屬器和黏膜均可受累，嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量［8］。銀屑病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為與免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致慢性炎癥和角質(zhì)細(xì)胞異常增殖有關(guān)［9］。IL-23參與炎癥反應(yīng)和自身免疫，通過結(jié)合Th17細(xì)胞上的IL-23受體，促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生更多促炎因子，在銀屑病發(fā)展中發(fā)揮重要作用。IL-23抑制劑以高特異性和親和力選擇性結(jié)合IL-23的p19亞基，從而阻斷IL-23信號(hào)通路，抑制Th17細(xì)胞增殖［2］。目前已有一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)IL-23抑制劑在銀屑病治療，尤其是難治部位治療中較其他生物制劑有一定的優(yōu)勢［10］。TSG-6是一種炎癥相關(guān)分泌蛋白，具有重要的組織保護(hù)與抗炎特性［11］。

本研究顯示，IL-23抑制劑治療中重度斑塊狀銀屑病總體皮損清除率較好，對(duì)累及特殊部位患者亦有一定療效，但仍有部分患者療效欠佳。既往文獻(xiàn)表明，生物制劑療效欠佳的因素主要有抗藥抗體產(chǎn)生及患者相關(guān)因素（遺傳背景、體重指數(shù)、既往治療以及是否合并其他疾病等）［12］。本研究中未合并特殊部位患者療效優(yōu)于合并特殊部位患者，與既往報(bào)道相似［13］。而合并關(guān)節(jié)病變是否影響IL-23抑制劑療效尚無定論［14-15］，本研究中，合并關(guān)節(jié)病變患者IL-23抑制劑治療應(yīng)答率更低。hs-CRP作為一種急性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，受IL-6、TNF-α和IL-1β等多種炎癥因子影響。血清hs-CRP水平與生物制劑治療銀屑病療效之間是否存在相關(guān)性仍有爭議，有研究表明［3］，使用英夫利西單抗治療銀屑病關(guān)節(jié)炎時(shí)療效較好的患者治療前血清hs-CRP水平更高。本研究中，預(yù)后好的患者基線血清hs-CRP水平更高，與Gratacós等［16］的研究結(jié)論類似。TSG-6是與炎癥相關(guān)的透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白，主要由炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)分泌，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液和軟骨細(xì)胞中表達(dá)升高，具有抗炎和保護(hù)軟骨的作用，可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷和疾病活動(dòng)性評(píng)估的生物標(biāo)志物［17］。近期一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TSG-6在緩解銀屑病小鼠模型炎癥中起核心作用，并推測其在銀屑病中發(fā)揮抗炎的作用機(jī)制是結(jié)合透明質(zhì)酸片段，抑制趨化因子與黏多糖相互作用，阻止中性粒細(xì)胞向炎癥部位遷移并改善局部中性粒細(xì)胞浸潤［3］。本研究發(fā)現(xiàn)，血清TSG-6水平與IL-23抑制劑治療銀屑病的療效存在相關(guān)性，達(dá)到PASI 75患者血清TSG-6水平顯著低于未達(dá)到PASI 75的患者，Logistic回歸分析也顯示血清TSG-6水平是IL-23抑制劑療效欠佳的影響因素。推測合并關(guān)節(jié)病變的銀屑病患者，炎癥因子更容易進(jìn)入循環(huán)，可能導(dǎo)致銀屑病病情加重，且更易產(chǎn)生抗藥抗體。治療前患者血清hs-CRP、TSG-6水平可能是評(píng)估IL-23抑制劑治療中重度斑塊狀銀屑病療效的生物學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，合并關(guān)節(jié)病變中重度斑塊狀銀屑病患者IL-23抑制劑的應(yīng)答率更低。血清hs-CRP及TSG-6水平可作為評(píng)估IL-23抑制劑治療銀屑病療效的潛在生物學(xué)指標(biāo)。本研究樣本量較小，且存在難以避免的偏倚。TSG-6水平與銀屑病的相關(guān)性仍需更多大樣本、多中心的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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［收稿日期］ 2023-11-06" ［編輯］ 郭 欣