“開創性”論文造假，誤導研究18年？

米蘭·昆德拉說，遺忘是死亡的另一種形式。對于患有阿爾茨海默病（簡稱“AD”）的病人來說，確診AD，就像是被宣判另一種“死刑”。

AD患者先是從健忘開始，之后接連失去行走、進食、意識等能力，最終成為植物人。照顧患有阿爾茨海默病的母親15年之久的聶曉華，在《生別離》一書中這樣講述母親患AD后的生活—“母親的生命仿佛在地獄中前行”。

如何戰勝AD，研發出有效藥物，成為老齡化社會中，人類迫切需要解決的醫療難題。

6月初，知名學術期刊《科學》發布重磅新聞：2006年發表的阿爾茨海默病發病機制領域的奠基性研究計劃撤稿。這篇論文在歷經2年的調查后，論文通訊作者終于承認論文包含篡改的圖像，同意撤稿。

根據Retraction Watch的數據，這項研究已被引用近2500次，除它之外，被文章引用最高的紀錄，僅為1656次。

如若正式撤稿，這篇具有里程碑意義的文章，將成為有史以來被引用次數最多的撤稿論文。

諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經科學家托馬斯·蘇德霍夫直指：“因為研究者把它作為自己實驗的起點，這一造假風波最直接、最明顯的后果，是浪費了NIH（美國國立衛生研究院）的資金，帶偏了該領域的研究思路。”

同時，論文撤回聲明加劇了人們的懷疑—我們可能在某種程度上，誤解了這種疾病。

開創性論文造假

早在2022年，有關該論文疑似造假的聲音，就引起學術界一片嘩然。

范德比爾特大學神經科學家兼醫生馬修·施拉格，在調查一種名為Simufilam的阿爾茨海默病實驗藥物造假問題時意外發現，2006年刊發于知名學術期刊《自然》的一篇影響深遠的論文，有篡改圖片的痕跡。

“從科研定義上來說，圖片重復使用或篡改，是學術不端的一種表現。”在北京大學生命科學學院從事阿爾茨海默病研究的博士后陳智雅向南風窗表示，圖片或數據被多次使用到論文中，且沒有指明出處，圖片中數據來源不真實或存在修整圖片等情況，對整個文章的真實性造成較大影響，就涉嫌學術造假。

她表示，同一作者的其他文章中，目前涉嫌學術造假的關鍵圖片也被多次使用。

治療阿爾茨海默病的藥物屈指可數。由于發病機制不清晰，藥物研發全靠多個假說支持。

目前，在阿爾茨海默病領域，有膽堿能假說、β淀粉樣蛋白（Aβ）假說和Tau蛋白異常假說等。

造假論文的研究對象，為β淀粉樣蛋白假說的亞型。2006年，這篇名為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》的論文發表在《自然》。

當時，第一作者美國明尼蘇達大學的研究者西爾萬·萊斯內宣稱，發現了Aβ淀粉樣蛋白亞型—Aβ*56。這種物質在老年實驗鼠大腦中較多，注射到年輕實驗鼠體內，會導致其癡呆。

這為β淀粉樣蛋白假說提供了強有力的支持。而萊斯內也從不知名的年輕科研人員，迅速成為該領域的學術明星。

我自己是沒有使用Aβ*56的。”陳智雅向南風窗透露，在北京大學阿爾茨海默病實驗室，她自己在用Aβ40/42這類商用亞型進行研究。

而在萊斯內的論文發表后，曾有實驗室想重復其研究，但最終都失敗了。哈佛大學的丹尼斯·塞爾科至少引用了該論文13次。但他在2008年的兩篇論文中提到，自己并沒有在人體體液和組織中發現Aβ*56。

陳智雅認為，造假一事讓神經科學領域的研究人員特別失望甚至不安的原因之一，是該篇論文發表之初被大家捧上天。

原以為是行業里的重大發現，沒想到最后是假的。“萊斯內這篇論文的結果，對之后的科研人員來說，多少有些誤導。”

她進一步解釋道，很多后繼的科研人員原想站在巨人的肩膀上去做進一步的研究，即便提取不出來Aβ*56物質，也以為是自己手殘的緣故，并未懷疑是造假的問題，因而浪費了大量時間和科研經費。

不過，包括陳智雅在內，多位臨床醫生的研究者告訴南風窗，無論是阿爾茨海默病的臨床、學術研究，還是藥品研發，受到這次造假事件的影響都相當有限。

因為，Aβ*56僅是Aβ淀粉樣蛋白假說的一小個分支。

目前，除第一作者萊斯內外，其余所有共同作者都同意撤回該論文。

萊斯內的導師，也是該造假論文的通訊作者阿什（Ashe）在社交媒體上寫道：“盡管兩年前我才注意到這篇已發表的論文中存在疑似圖像處理的情況，但很明顯，萊斯內在2006年發表的這篇論文中，有幾張圖片被處理過……對此，我作為資深作者和通訊作者負最終責任。”

但是，阿什堅持認為，篡改圖片的操作“并沒有改變實驗的結論”。

最近發表于iScience（《交叉科學》）上的一篇論文中，阿什和她的同事聲稱證實了2006年這篇論文中的發現。

阿什表示，自己仍相信Aβ*56可能會在阿爾茨海默病領域發揮重要作用。

對藥物研發影響不大

從學術研究到新藥上市，中間經歷的時間比公眾想象的還要久。

南風窗記者梳理發現，幾乎沒有一個藥廠，是基于萊斯內這篇論文直接投入資金做藥物研發。

開發新藥的資金投入巨大，藥企新開一個藥物管線前，會做充足的實驗。在全球其他實驗室都未發現Aβ*56這一物質前，不會有藥企隨便將大筆資金投入基于該論文研究成果的藥物研發中。

阿爾茨海默病藥物研發的失敗率極高。數據顯示，在過去的20多年中，全球各大制藥公司相繼投入數千億美元研發，已有320余個進入臨床研究的藥物宣告失敗。

一組數據顯示，1998—2017年，全球有146個阿爾茨海默病藥物在臨床研發過程中失敗。40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。

由于相關藥物研發失敗率高達99.6%，近年來，阿爾茨海默病藥物研發一直是全球公認的“天坑”。

美國藥物生產與研發協會2018年公布的一項研究報告顯示，美國每年要消耗2700億美元在阿爾茨海默病領域。

根據美國阿爾茨海默病協會估算，如果一款藥能將阿爾茨海默病的發生推遲5年，患者人數就能減少40%，就可以節約近3000億美元費用。

千億美元市場，吸引了如禮來、輝瑞、羅氏、默沙東等知名藥企，前赴后繼投入AD藥物的研發中。但無一例外，都折戟失敗，黯然離場。

2012年，強生/輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab的III期臨床試驗失敗。

2014年，羅氏宣告Gantenerumab的III期臨床試驗失敗；

2016年，禮來宣告III期臨床藥物Solanezumab沒有達到主要臨床終點。

2017年，默沙東宣布停止開發BACE抑制劑藥物Verubecestat。

2018年，強生宣布其終止了BACE抑制劑劑Atabecestat的II/III期臨床試驗……

回溯人類抗AD的歷史，一百年時間，FDA（美國食品藥品監督管理局）批準上市的AD藥物僅有個位數。這些藥物只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉或減緩疾病進程。

陳智雅表示，通過目前新藥上市的表現結果回看，比較好用的藥物多數都是基于Aβ假說做的研發。所以即便萊斯內的文章造假，也并不會推翻Aβ假說。

不過，正如發現該論文造假的施拉格教授所述：“你能通過欺騙來發表一篇論文，你能通過欺騙來獲得一個學位，你能通過欺騙來拿到一項資助，但你不能通過欺騙來治愈一種疾病。”

如果早一點糾正領域的發展方向，或許就能節省更多的人力與金錢，去救更多的病患。

阿爾茨海默病的未來療法

隨著老齡化社會的到來，阿爾茨海默病成為人類不得不重視的問題。人們迫切希望找到可以有效治療阿爾茨海默病的新藥或疫苗。

據阿爾茨海默氏癥協會梳理，FDA批準的老年癡呆癥治療方法可分為兩類，一種是可能延緩老年癡呆癥患者臨床病情惡化的藥物，另一種是可能暫時緩解阿爾茨海默病某些癥狀的藥物。

6月，一款禮來公司生產的新藥，讓沉寂已久的阿爾茨海默病市場活躍起來。

6月10日，FDA獨立科學委員會11名成員全部投票認為，禮來這款名為Donanemab的藥物可有效治療處于早期的阿爾茨海默病患者，并且副作用較小。

在提交給FDA的數據中，禮來公司報告稱，研究期間接受Donanemab治療并完成實驗的622名受試者的認知能力喪失速度，比接受安慰劑治療的受試者慢。不過，這種藥物并沒有逆轉疾病的進展。

這是禮來在經歷2次Ⅲ期臨床試驗后，第一次在AD領域有突破性進展。

經歷兩次失敗后，禮來愈挫愈勇。2021年3月，禮來在《新英格蘭雜志》公布了研發的阿爾茨海默病新藥Donanemab的II期臨床試驗論文，并在2021年6月取得了FDA授予的突破性療法認證。2023年7月，在Ⅲ期臨床取得顯著性研究成果后，禮來向FDA遞交了該款新藥的上市申請。

今年6月在FDA會議的成功，意味著Donanemab距離最終上市僅一步之遙，有望成為最新一款能有效緩解AD患者認知衰退的新藥。

禮來推出的Donanemab，被看作是與衛材和渤健合作開發的AD新藥“侖卡奈單抗”的“頭對頭”競爭。

2023年7月，侖卡奈單抗被FDA批準上市。2024年1月，該藥物也在中國獲批，預計今年7月，將在中國部分一線城市醫院上市。

不過，侖卡奈單抗治療價格不算便宜。國內定價為2508元每瓶（規格為200mg/瓶）。一個體重為60公斤的患者需用藥為600毫克，約3瓶藥物，單次治療費用約7500元，年治療費用約18萬元，具體花費根據患者體重的不同有所浮動。

根據藥渡數據提供的信息，目前在全球范圍內，超過700項阿爾茨海默病新藥正在研發中。在中國，先聲藥業、恒瑞醫藥、海正藥業、通化金馬等多家國內上市公司也在積極開展相關藥物的研發。

在義烏市承接當地阿爾茨海默病認知篩查工作的陳智雅，對未來抱有期冀。她認為，隨著醫學的進步，未來三五年內，應該會有很多針對阿爾茨海默病的早篩產品出現。

或許，隨著更多早篩產品與治療藥物出現，人類攻克AD，將會指日可待。