格隆溴銨福莫特羅吸入聯合伏立康唑在支氣管擴張合并真菌感染中的臨床應用

黃婷婷　許承瓊　徐云歡　張翔宇　黃漢玲

【摘要】目的 評估格隆溴銨福莫特羅與伏立康唑聯合療法對支氣管擴張合并真菌感染患者的臨床療效，以及對肺功能指標的影響。方法 選取2021年1月至2023年9月欽州市第二人民醫院收治的60例支氣管擴張合并真菌感染患者，按隨機數字表法分為對照組（30例，支氣管擴張對癥治療方案+伏立康唑）和觀察組（30例，支氣管擴張對癥治療方案+伏立康唑+格隆溴銨福莫特羅吸入劑）。兩組患者均連續治療14 d。對比兩組患者治療后臨床療效、治療期間不良反應發生情況，治療前后肺功能指標和炎癥因子水平。結果 觀察組患者臨床總有效率高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣量（FEV1）、呼氣峰值流速（PEF）均升高，且觀察組均高于對照組；兩組患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平均降低，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）；兩組患者治療期間不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 格隆溴銨福莫特羅與伏立康唑聯合治療支氣管擴張合并真菌感染患者，可改善臨床癥狀與肺功能，降低炎癥因子水平，且安全性良好。

【關鍵詞】支氣管擴張 ; 肺部真菌感染 ; 格隆溴銨福莫特羅 ; 伏立康唑

【中圖分類號】R562.2+2【文獻標識碼】A【文章編號】2096-3718.2024.10.0050.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.017

支氣管擴張癥的發病機制為支氣管壁因炎癥和結構損傷導致彈性下降，進而造成支氣管永久性異常擴張，患者痰液在支氣管內積聚使感染風險增加，且由于支氣管擴張病情反復、久治不愈，需長期使用多種抗生素治療細菌感染，使細菌耐藥性增加繼發真菌感染。支氣管擴張患者呼吸道被真菌直接侵襲的可能性會隨著其呼吸道感染的敏感性增加而變大，易引發氣道黏膜的炎癥反應和肺部的炎癥性肉芽腫，嚴重時還可能發展成壞死性肺炎[1]。因此，對于支氣管擴張合并真菌感染的患者需要聯合使用抗真菌感染藥物治療。伏立康唑作為一種廣譜的三唑類抗真菌藥具有良好的治療效果和安全性，在臨床上廣為使用[2]。臨床治療支氣管擴張以抗感染、祛痰、抗炎結合氣道廓清技術為主，但是存在癥狀改善不持久，易復發等局限性。研究發現，格隆溴銨福莫特羅治療支氣管擴張合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者時具有持久改善呼吸困難癥狀的功效，且與常規治療相比，未增加不良反應[3]。其中的長效抗膽堿藥格隆溴銨能阻斷呼吸道中的M受體，來減少氣道分泌和炎癥，從而減輕氣道痙攣和阻塞，同時富馬酸福莫特羅可以激活肺部平滑肌細胞上的β2腎上腺素受體，導致氣道平滑肌松弛，擴張氣道，減輕呼吸困難[4]。但目前尚缺乏足夠的臨床數據支持兩者聯合使用治療支氣管擴張癥合并真菌感染患者的有效性和安全性。鑒于此，本研究旨在分析格隆溴銨福莫特羅吸入聯合伏立康唑的治療效果及對肺功能指標、炎癥水平和安全性的影響，以期為支氣管擴張癥合并真菌感染的治療提供新的見解，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2023年9月欽州市第二人民醫院收治的60例支氣管擴張合并真菌感染患者。按隨機數字表法分為對照組（30例）和觀察組（30例），對照組患者年齡38～78歲，平均（52.00±9.90）歲；男性16例，女性14例；每日痰量8～23 mL，平均（14.97±4.61） mL；病程3～8年，平均（5.80±1.32）年。觀察組患者年齡40～68歲，平均（53.23±8.47）歲；男性19例，女性11例；每日痰量10～24 mL，平均（15.87±4.66） mL；病程4～8年，平均（5.73±1.04）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間有可比性。納入標準：⑴符合《成人支氣管擴張癥診治專家共識》 [5]《肺真菌病診斷和治療專家共識》 [6]中支氣管擴張和真菌感染的診斷標準；⑵近2周未使用糖皮質激素；⑶病情處于穩定期。排除標準：⑴對研究中使用的藥物存在過敏史；⑵患有嚴重的惡性腫瘤或其他嚴重的系統性疾病；⑶合并心、肝、腎功能不全；⑷免疫抑制狀態，如艾滋病感染。本研究經欽州市第二人民醫院醫學倫理委員會批準，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者支氣管擴張癥對癥治療方案，使用祛痰藥物，如N-乙酰半胱氨酸、氨溴索等；根據病原體培養和藥物敏感性測試結果，選擇適當的抗生素進行治療；接受治療過程中出現呼吸困難、氣道分泌物增多、頻繁咳嗽、痰液黏稠或排痰困難時，使用氣道廓清技術。對照組患者在此基礎上給予注射用伏立康唑（四川美大康華康藥業有限公司，國藥準字H20058962，規格：0.2 g/支）治療，靜脈滴注前先使用5 mL生理鹽水溶解后，稀釋至給藥所需濃度，首次給藥濃度為6 mg/kg體質量，2次/d，維持劑量濃度為4 mg/kg體質量，2次/d。觀察組患者在對照組的基礎上接受格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑（Recipharm HC Limited，注冊證號H20200012，規格：120撳/罐，7.2 μg格隆溴銨/5.0 μg富馬酸福莫特羅/撳）治療，2撳/次，2次/d。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。臨床療效的評定基于患者的體征、癥狀以及影像學檢查結果，具體分為4個等級，其中痊愈：影像學檢查結果正常，且患者咳嗽、呼吸困難、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、發熱等癥狀消失；顯效：影像學檢查病灶吸收≥50%，且患者咳嗽、呼吸困難、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、發熱等癥狀基本消失；有效：影像學檢查病灶吸收<50%，且患者咳嗽、呼吸困難、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、發熱等癥狀僅部分好轉；無效：治療前后患者臨床癥狀無顯著變化，影像學檢查病灶吸收與治療前比無變化。總有效率=[（痊愈+顯效+有效）例數/總例數]×100%。⑵肺功能指標。治療前后肺功能測試系統（偉亞安醫療器械公司，國械注進20152070627，型號：MasterScreen SeS）分別檢測兩組患者用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣量（FEV1）及呼氣峰值流速（PEF）。⑶炎癥水平。治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，經2 000 r/min轉速離心20 min后，取上層血清，用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）及白細胞介素-8（IL-8）水平。⑷不良反應發生情況。治療期間觀察記錄兩組患者的嘔吐、肝腎功能損害、胃腸道不適、胸痛及頭痛等不良反應發生情況，不良反應總發生率為各不良反應發生率之和。

1.4 統計學方法 采用SPSS 27.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經S-W檢驗證實符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肺功能指標比較 治療后兩組患者FVC、FEV1、PEF與治療前比均上升，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平與治療前比均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

支氣管擴張癥病因繁雜，一般表現為支氣管壁的結構由于慢性炎癥引起中小支氣管反復損傷和堵塞而被破壞，使支氣管擴張異常且持久。支氣管擴張患者臨床中常使用抗生素治療細菌感染，抗生素使用時間較長易繼發真菌感染，且由于支氣管擴張易反復感染導致患者免疫力變差，真菌感染也更容易侵襲肺部。支氣管擴張導致患者咳嗽加重、咳痰增多，嚴重者導致咯血，真菌感染降低了痰液的清除效率，使氣道分泌物清除減少，加重咳嗽咯痰，如果治療不及時，致死率很高，三唑類藥物伏立康唑目前廣泛用于臨床治療肺部真菌感染，效果良好[7]。

由于現有的支氣管擴張癥臨床治療方法易反復、不持久，目前亟待尋求長效支氣管擴張治療方法。不同呼吸道疾病在疾病發展過程中可能會展現出與支氣管擴張相同的癥狀，如COPD患者可能因為反復感染而發展出支氣管擴張，而哮喘患者如果存在嚴重的氣道重塑，也可能表現出支氣管擴張的特征[8]。因此，上述兩種疾病的治療策略也具備治療支氣管擴張癥的可能性。由于雙長效支氣管擴張劑格隆溴銨福莫特羅在COPD的臨床治療中展現出長效的治療支氣管擴張癥狀的臨床表現。因此，本研究使用格隆溴銨福莫特羅以探究其治療支氣管擴張癥的療效。此外，霧化吸入給藥方式能直接將藥物送入呼吸道，從而快速作用于肺部和氣道，能夠實現局部高濃度藥物分布，提高藥物的生物利用度。本研究中，觀察組患者臨床總有效率高于對照組；兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，這提示支氣管擴張合并肺部真菌感染患者使用格隆溴銨福莫特羅吸入聯合伏立康唑治療可有效提高患者的療效，安全性良好。

支氣管擴張患者會出現反復化膿感染，導致肺通氣功能下降及肺功能損傷。因此，FVC、FEV1、PEF水平降低。本研究中，兩組患者治療后的FVC、FEV1、PEF水平與治療前比均上升，且觀察組均高于對照組，這提示應用格隆溴銨福莫特羅吸入聯合伏立康唑治療支氣管擴張合并真菌感染患者可提高患者的肺功能指標，改善患者的呼吸道癥狀。格隆溴銨福莫特羅中的長效抗膽堿藥格隆溴銨可以抑制氣道平滑肌M受體引起的氣道痙攣，腎上腺素受體激動劑富馬酸福莫特羅可以舒張支氣管平滑肌，兩者協同作用可以改善肺功能損傷癥狀，提高肺功能水平。現代研究認為，雙長效支氣管擴張劑的協同作用、疾病癥狀的長期控制是提高患者生活質量和治療有效性的關鍵因素[9]。

支氣管擴張通常為反復氣道感染與慢性炎癥所導致，常伴隨大量炎癥因子釋放，損傷支氣管黏膜。本研究中，治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平與治療前比均降低，且觀察組均低于對照組，這提示格隆溴銨福莫特羅吸入聯合伏立康唑治療支氣管擴張合并肺部真菌感染可抑制患者的炎癥因子釋放，改善患者癥狀。這是因為格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑中，福莫特羅可抑制氣道血管通透性增高和抗原引起的炎癥細胞在氣道的浸潤，能夠顯著減少多種炎癥細胞因子和趨化因子的合成，減輕氣道炎癥反應[10]。現代研究進一步明確了格隆溴銨和富馬酸福莫特羅能夠降低病毒RNA水平和滴度，從而減少感染引起而產生的細胞因子如IL-6、IL-8和IFN-β等[11]。格隆溴銨可能通過阻斷炎癥細胞、黏膜下腺體和上皮細胞上的M受體來發揮抗炎作用，這可能涉及減少炎癥細胞的活化和遷移，以及減少炎癥介質的釋放；富馬酸福莫特羅等長效β2受體激動劑則通過提高細胞內的環磷酸腺苷水平和抑制多種炎癥相關信號通路的激活來發揮抗炎作用[12]。

綜上，與對癥治療聯合伏立康唑治療支氣管擴張合并真菌感染相比，格隆溴銨福莫特羅吸入聯合伏立康唑的治療方案顯示出了更高的療效，可有效改善患者的肺功能指標，降低炎癥水平，安全可行。但本研究總樣本量較少，隨訪時間較短，還未能體現出格隆溴銨福莫特羅在控制支氣管擴張癥癥狀上的持久性，需要進一步深入探討。

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作者簡介：黃婷婷，碩士研究生，副主任醫師，研究方向：呼吸系統疾病的診斷與治療。