《藥品生產數字化質量保證技術要求》編制說明

曾萌

曹萌，博士，高級工程師，上海藥品審評核查中心創新與監管科學發展部副部長，主審審評員，國家藥品檢查員。東南大學和美國馬里蘭大學聯合培養生物醫學工程博士、公共衛生與預防醫學博士后。曾主持承擔國家藥典委員會標準提高課題、中國上海市藥監局專項課題、中國博士后基金；曾參與973、863、國家自然科學基金國際合作重點項目等多項研究課題。長期從事藥品數字技術審評、先進制造、先進治療產品等領域監管科學研究工作。

2020年1月，在上海藥品審評核查中心召開的數字技術賦能藥品生產質量管理規范研討會上，陳桂良主任首次提出藥品CMP需要數字QA技術輔助防控風險的理念，倡導上海的企業與監管機構合作開展標準研究、先行先試。2021年8月，上海藥品審評核查中心牽頭細胞治療企業和跨國大型制藥公司，聯合上海醫藥行業協會共同編制的團體標準《藥品生產數字化質量保證技術要求》（T/SHPPA010-2021）在全國團體標準信息平臺發布。此標準填補了國內藥品數字化質量保證相關標準領域的空白，率先以團體標準的形式明確了DQA的概念和技術要求，加速生物醫藥產業數字化轉型，服務建設具有國際影響力的產業集群及其進一步現代化。

1編制背景

“四個最嚴”是建立食品藥品安全體系的基本要求，對于藥品生產來說，GMP符合性是企業巋須遵守的底線。在藥品上市許可持有人新政實施背景下，存在企業合規焦慮和監管風險焦慮的實際問題。事實上，我國大多數藥害事件是由故意或技術原因造成的，這表明持有人的履職盡責能力與監管部門的高期望值之間仍然存在差距。修訂后的《藥品管理法》于2019年頒布，上市許可持有人的藥品質量關鍵責任得到了進一步明確，但尚未得到充分落實，其中一個重要的原因很可能是缺乏現代化的技術輔助。

數字化正以不可逆轉的趨勢改變人類社會，并越來越成為推動經濟社會發展的核心驅動力。國家藥品監督管理局《藥品監管網絡安全與信息化建設“十四五”規劃》以及上海市藥品監督管理局聯合上海市經濟和信息化委員會發布的《上海市生物醫藥產業數字化轉型實施方案》等文件多次強調，要進一步強化藥品全生命周期數字化管理，推動藥品監管體系和能力邁上新臺階。

因此，充分借助數字技術開展藥品智慧監管是提升藥品安全治理水平和監管效能的重要手段，是加快藥品監管現代化進程的關鍵抓手。

2主要技術內容

本標準圍繞DQA系統構建、藥品生產數據獲取、數字化的合規管理和預警這3個關鍵指標形成了一個特定于制藥生產的標準。本標準對系統構建提出了更全面、更具操作性的要求，明確要求系統之間能夠互聯、允許QA各方訪問相應的數據以避免因接口不開放問題而導致數據孤島，并明確指出構建過程應當規范并遵循基于質量的一致、獲益大于風險等的代碼原則。本標準明確了需要采集的生產工藝關鍵數據和質量管理核心數據，其要求更為清晰全面，對QA的管理和監管方對風險的評判更為直接有效。

本標準明確了數據傳輸的3種形式，要求企業制定規程劃分數據傳輸類別，并列舉了相應時效類別下的數據示例，相關內容更清晰明確，提高了企業時效性實施要求，降低潛在風險，具有創新性。本標準還明確了風險管控由高到底的3個級別，在不同級別下，根據數字質量采取相應的不同類型干預措施，并明確了違規，超時、風險、評估3個級別下的具體項目，更加有利于有區別、精細化地控制風險，提升質量保證措施的響應效率，優化措施響應的粒度和力度。

在信息暢通性方面，強調可訪問性、可追溯性：明確要求在能夠安全訪問的同時，應具備接口或二次開發能力；要求企業打通條塊化的孤立系統，打破只能各自訪問系統的局面。在風險可控方面，強調可控性、易于分析、通用和標準化：明確系統安裝應不影響業務運轉，并且獲益大于風險；兼顧孤立數據和整體數據，注重海量數據的挖掘；明確要求代碼審核的規范，并提出了對前沿技術連續制造的支持。在數據采集方面，強調關鍵質量屬性相關數據、關鍵工藝參數數據、關鍵物料數據，以及偏差數據、放行操作記錄、關鍵授權記錄、其他重要要素：關鍵質量屬性相關數據6項，關鍵工藝參數數據7項，關鍵物料數據4項；偏差數據6項，放行操作記錄4項，關鍵授權記錄8項，其他重要要素2項。在數據時效方面，強調相應范圍應有明確的書面要求：關鍵值和異常值要求實時顯示，監測或記錄類的數據可以周期性提供，個別紙質記錄上的數據、無傳輸功能設備產生的相關數據、尚未聯網設備產生的相關數據按風險規定延遲時間發布。在相應措施方面，強調根據風險等級加以明確：違規4項、超時5項情形限制違規操作；風險3項情形提示質量風險；回顧4項情形評估質量體系。

3標準亮點

3.1創新引領藥品質量管理轉型

DQA作為一種自動化的CMP符合性評估工具，對主導GMP數字化具有重要的現實意義，可以加快國內醫藥行業的高質量現代化發展，有利于更加精準而且自動化的事前預警、事中控制、事后分析評價，對藥品質量風險防控具有積極意義。

3.2賦能質量管理能力提升

DQA以藥品生產過程質量風險控制為抓手，借助技術的進步，特別是數字化手段的運用，結合藥品生產全鏈條計算機化系統的應用，將生產經營活動整體納入更可靠的數據管理架構，從技術上推動藥品生產質量全鏈條風險防控。

3.3賦能行業智慧監管

DQA有效提升藥品生產管理自查自檢水平，促進了疫情期間遠程監管的探索和效率提升。在藥品遠程檢查方面，已服務研發、生產許可、GMP、流通、臨床等領域的20余項檢查。相關自主創新技術已經申請了7項知識產權。在科學監管實踐過程中，將繼續推動創新成果的不斷轉化，以DQA為抓手，以遠程智慧監管為導向，服務生物醫藥質量數字化創新驅動轉變，促進科技進步與產業高質量發展相結合，促進效益和影響力增倍放大。同時在監管能力、時效性、有效性等方面得到全面提升，檢查范圍廣且追溯快、風險畫像更精準、評價工具更先進；日常監督頻次更高、審評審批速度更快。

3.4助推醫療健康水平提升

DQA持續推進企業創新轉型，使創新品種不斷落地，同時引導企業圍繞腫瘤及免疫調節、代謝及消化系統疾病、中樞神經系統疾病等重點疾病領域重點布局小分子創新藥、抗體藥物、細胞治療技術，并積極探索RNA、溶瘤病毒、基因治療、靶向蛋白降解等前沿技術在數字化方面的運用。上述各方面的進展已經大幅度提升了藥品的可及性。

4實施意義

本標準填補了國內對于藥品生產GMP體系下質量保證的數字化要求方面的空白，為進一步細化到細胞治療、疫苗、藥械組合產品等的管理奠定基礎。本標準發布后，對藥品生產質量相關的重要數據助推藥品生產質量關鍵數據實現應采盡采、應用盡用、應管盡管、應控盡控。在未來的制藥生產中，會采用很多先進的技術，這就需要更現代化的DQA工具。例如，要驗證連續制造中使用的過程分析技術系統，應提供連續質量保證；對于自體細胞治療產品，需要數字化的材料追溯系統。因此DQA技術必將在這些新興技術領域發揮更重要的作用，為人民用上創新藥、優質藥、放心藥作出新貢獻。隨著本標準的實施，新技術、新方法的加持將不斷提升藥品質量風險防控能力。通過服務產業探索可復制、可推廣的應用成果，以數字技術守護藥品安全，可以為人民健康提供更強有力的保障。