中性粒細胞/淋巴細胞比值與腦梗死患者側支循環建立的關系

謝蕎琎 劉昕 陳云波 羅璨璟 方穎

摘要：目的? 分析大腦中動脈M1段重度狹窄或閉塞的患者中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）與側支循環的建立的關系。方法? 回顧性收集2019年1月-2022年1月就診于自貢市第四人民醫院神經內科，經DSA檢查確診為大腦中動脈M1段重度狹窄或閉塞的患者142例，根據是否建立側支循環，分為側支循環建立組和側支循環未建立組。應用單因素及多因素Logistic回歸分析探討NLR是否為患者側支循環建立獨立危險因素。采用Spearman相關分析研究NLR與神經功能損傷程度及側支循環代償級別的相關性，并根據受試者工作特征（ROC）曲線確定NLR預測患者側支循環未建立的最佳截斷值。結果? 單因素分析結果顯示，側支循環未建立組NLR[10.79（7.13，14.63）]高于側支循環建立組[7.24（5.39，10.41）]，多元Logistic回歸分析結果顯示，NLR是影響側支循環建立（OR=1.242，95%CI：1.101～1.402；P<0.01）的獨立危險因素。Spearman相關分析顯示NLR與NIHSS呈正相關（r=0.576，P<0.01），與側支循環代償級別呈負相關（r=-0.303，P<0.001）；ROC曲線結果顯示，NLR預測患者側支循環未建立的臨界值為9.365（曲線下面積是0.674，95%CI：0.559～0.788，敏感度61.3%，特異度70.3%）。結論? 對于大腦中動脈M1段重度狹窄或閉塞的患者，NLR與側支循環建立相關，臨床工作中，應重視NLR的測定。

關鍵詞：中性粒細胞淋巴細胞比值；腦梗死；側支循環；大腦中動脈

中圖分類號：R743.33? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.015

文章編號：1006-1959（2024）11-0084-05

Relationship Between Neutrophil/Lymphocyte Ratio and the Establishment of Collateral Circulation

in Patients with Cerebral Infarction

Abstract：Objective? To analyze the relationship between neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） and the establishment of collateral circulation in patients with severe stenosis or occlusion of M1 segment of middle cerebral artery.Methods? A total of 142 patients with severe stenosis or occlusion of M1 segment of middle cerebral artery diagnosed by DSA in the Department of Neurology， Zigong Fourth People's Hospital from January 2019 to January 2022 were retrospectively collected. According to whether collateral circulation was established， they were divided into collateral circulation establishment group and collateral circulation non-establishment group. Univariate and multivariate logistic regression analysis were used to investigate whether NLR was an independent risk factor for collateral circulation in patients. Spearman correlation analysis was used to study the correlation between NLR and the degree of neurological impairment and the level of collateral circulation compensation. According to the receiver operating characteristic （ROC） curve， the optimal cut-off value of NLR for predicting the unestablished collateral circulation was determined.Results? The results of univariate analysis showed that NLR [10.79（7.13， 14.63）] in the collateral circulation non-establishment group was higher than that in the collateral circulation establishment group [7.24（5.39， 10.41）].Multivariate logistic regression analysis showed that NLR affected the establishment of collateral circulation （OR=1.242， 95%CI： 1.101-1.402; P<0.01）. Spearman correlation analysis showed that NLR was positively correlated with NIHSS （r=0.576， P<0.01） and negatively correlated with collateral circulation compensation level （r=-0.303， P<0.001）. ROC curve results showed that the critical value of NLR for predicting unestablished collateral circulation was 9.365 （area under the curve was 0.674， 95%CI：0.559-0.788， sensitivity was 61.3%， specificity was 70.3%）.Conclusion? For patients with severe stenosis or occlusion of the M1 segment of the middle cerebral artery， NLR is associated with the establishment of collateral circulation. In clinical work， attention should be paid to the determination of NLR.

Key words：Neutrophil/lymphocyte ratio;Cerebral infarction;Collateral circulation;Middle cerebral artery

急性腦梗死（acute cerebral infaractiong， ACI）又稱急性缺血型腦卒中（acute ischemic stroke， AIS），是我國最常見的腦卒中類型，具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率、高經濟負擔五大特點，其發病率呈上升趨勢[1]。AIS的治療關鍵在于盡早開通閉塞血管、恢復血流以挽救缺血半暗帶組織[2]。研究表明[3]，側支循環的建立，可以不同程度的改善血流，維持灌注，拯救缺血半暗帶，限制梗死的體積，改善腦梗死患者的神經功能缺損及預后情況。近年來研究表明[4，5]，側支循環的建立與炎癥反應有關。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）作為一種新型炎癥標志物，獲取容易，反應快速，價格低廉，常被用于衡量腦損傷的非特異性炎癥[6]。既往研究表明，NLR與腦梗死出血轉化[7]、卒中相關肺炎[8]、卒中后抑郁[9]、譫妄[10]等腦梗死不良結局和并發癥關系密切。然而NLR與腦梗死患者側支循環的關系仍有待進一步研究。本研究旨在分析NLR與大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者側支循環的建立的關系，為臨床診療提供指導。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧性收集2019年1月-2022年1月就診于自貢市第四人民醫院神經內科，經DSA檢查確診MCA重度狹窄或閉塞的患者142例。其中男92例，女50例；年齡36～89歲，平均年齡（66.41±10.13）歲；高血壓94例，糖尿病72例，冠心病40例，吸煙75例，飲酒50例；MCA重度狹窄88例，MCA閉塞54例。根據ASITIN/SIR 側支循環評估系統分級將0級定為側支循環未建立組，1～4級定義為側支循環建立組。本研究已通過自貢市第四人民醫院倫理委員會審批（批件編號：2022-063），免知情。

1.2納入與排除標準? 納入標準：①符合《中國AIS診治指南2018》中有關AIS的診斷標準[2]；②經DSA檢查存在單側MCA主干（M1）狹窄≥70%；③首次發病3 d內入院；④入院后24 h內完成血常規及生化檢測。排除標準：①頸內動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎基底動脈狹窄≥50%的患者；②心源性栓塞；③接受靜脈溶栓或血管內治療患者；④出現嚴重并發癥危及生命，預期生存時間<3個月者；⑤基本資料或病歷信息不全者。

1.3方法

1.3.1資料收集? 收集所有納入者的一般資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙史、飲酒史、基線NIHSS評分、收縮壓、舒張壓、尿酸、靜脈血糖、血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數，血管狹窄程度（重度狹窄/閉塞）、側支代償等級（0～4級）等，并根據中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值計算NLR值。

1.3.2 DSA 檢查方法? 采用德國西門子Artis Zeego Ⅲ型醫用血管造影X射線機進行DSA檢查。由專業介入醫師經股動脈插管做全腦血管造影。由兩位經驗豐富的神經內科介入醫師對患者的腦血管造影影像結果進行分析，血管狹窄程度的測量參照北美頸動脈內膜切除法（NASCET 標準）[11]：腦動脈狹窄率=（1-腦動脈狹窄部位最小徑/腦動脈正常血管內徑）×100%，狹窄率70%～99%為重度狹窄，100%為完全閉塞。

1.3.3側支循環代償程度評估方法? 根據ASITIN/SIR側支循環評估系統分級方法[12]將側支循環分為0～4級。0級：沒有側支血流到缺血區域；1級緩慢的側支血流到缺血周邊區域，伴持續的灌注缺陷；2級：快速的側支血流到缺血周邊區域，伴持續的灌注缺陷，僅有部分到缺血區域；3級：靜脈晚期可見緩慢但是完全的血流到缺血區域；4級：通過逆行灌注，血流快速而完全地灌注到整個缺血區域。0～1級為側支循環較差，2級為側支循環中等，3～4級為側支循環較好。

1.4統計學方法? 應用SPSS 23.0軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann Whitney U檢驗；計數資料以（n）或（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；應用單因素及多因素Logistic回歸分析探討NLR是否為患者側支循環建立的獨立危險因素，采用Spearman相關分析研究NLR與神經功能損傷程度、側支循環代償級別的相關性，并根據受試者工作特征（ROC）曲線確定NLR預測患者側支循環未建立的最佳截斷值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1影響大腦中動脈M1段嚴重狹窄或閉塞患者側支循環建立的單因素分析? 142例患者中，111例患者建立了側支循環，31例患者未建立側支循環。側支循環建立組與側支循環未建立組患者糖尿病、血清總膽固醇、NLR比較，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組性別、年齡、高血壓、冠心病、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、血尿酸、靜脈血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血管狹窄程度、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2影響大腦中動脈M1段嚴重狹窄或閉塞患者側支循環建立的多因素分析? 根據單因素分析結果，將糖尿病、血清總膽固醇、NLR導入二元Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病、血清總膽固醇、NLR是影響側支循環建立的獨立危險因素，見表2。

2.3 NLR與神經功能損傷程度、側支循環代償程度的相關性分析? Spearman相關分析顯示NLR與NIHSS呈正相關（r=0.576，P<0.05）；NLR與側支循環代償級別呈負相關（r=-0.303，P<0.05）。

2.4 NLR對患者側支循環未建立的預測價值? ROC曲線結果顯示，NLR預測患者側支循環未建立的臨界值為9.3654（曲線下面積是0.674，95%CI：0.559～0.788，敏感度61.30%，特異度70.30%），見圖1。

3討論

靜脈溶栓治療及血管內治療是AIS患者早期治療有效的方法之一[2]，但受各地醫療體系、醫療質量、醫療資源分布配、經濟等因素影響，對醫療條件相對不發達的地區而言，并非所有AIS患者都能接受早期靜脈溶栓治療或血管內治療。側支循環作為腦梗死治療的新途徑，是影響腦梗死預后的重要因素。良好的側支循環有助于血管再通，減輕神經功能缺損程度，改善預后，降低復發風險[2]。本研究通過對142例大腦中動脈M1段重度狹窄或閉塞的AIS患者NLR分析發現，NLR是影響側支循環建立的獨立危險因素，NLR對側支循環建立有一定的預測價值。NLR越高的患者，神經功能損傷程度越嚴重，側支循環代償級別越低。并且，NLR是影響預后的獨立危險因素。

炎癥反應貫穿腦梗死的全過程[13]。腦梗死發生后，NLR水平快速變化[14]。中性粒細胞在腦梗死發生后15 min開始上升，于1～3 d達到高峰，此后逐漸下降[15]。而淋巴細胞則在腦梗死發生后減少，于1～2 d達到峰值[15]。故本研究選取了首次發病3 d內入院的腦梗死患者為研究對象，以入院后24 h內獲得的NLR為研究指標，探討NLR與側支循環的關系。有研究表明[16]，我國健康成年人的NLR正常范圍為0.88～4.00。本研究中腦梗死患者NLR平均值高于健康人群，這與許向軍等[17]的研究結果相似。

腦梗死發生后，中性粒細胞與血小板、凝血因子相互作用，使微血管的形成增加，導致微血管閉塞[17]。中性粒細胞還通過一些炎性介質[如基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9， MMP9）、自由基、蛋白水解酶等]的釋放造成繼發性損傷，導致血腦屏障破壞，加重腦水腫及腦組織損傷的發生，加重神經功能損傷[18，19]。盡管有研究認為腦梗死發生后中性粒細胞會進入腦實質，但Enzmann G等[20]認為，中性粒細胞進入缺血腦實質的數量遠比之前認為的要少。這提示在腦卒中發生后，中性粒細胞可能不是通過直接作用于腦實質，而是通過作用于血腦屏障和神經血管單元來影響腦梗死的進展。值得注意的是不同的淋巴細胞類型在腦梗死中發揮不同的作用[21]，一些促炎癥淋巴細胞如輔助性T細胞1型、17型可加重腦損傷，而調節性T細胞則具有保護作用[22]。NLR反映了炎癥反應與免疫之間的關系，較單一中性粒細胞或淋巴細胞更能反映AIS患者炎癥狀態[23，24]。來源于中性粒細胞的MMP9與血管平滑肌、內皮細胞和炎性細胞的遷移增殖和凋亡有關[25]，可以刺激血管內皮生長因子釋放，促進側支循環形成[26]；但MMP9具有多重性，在腦梗死后期主要發揮神經血管重塑和血流恢復的重要作用，在腦梗死發生早期主要充當促炎因子[27]。這可能是NLR是影響側支循環建立的原因之一。同時，淋巴細胞分泌包括血管內皮釋放因子在內的幾種細胞生長因子，能促進成纖維細胞的生成[28]，促進血管重塑和側支循環的生成。對于高NLR患者而言，早期較高的中性粒細胞水平和較低的淋巴細胞水平可能會抑制側支循環的建立。本研還發現NLR水平與側支循環等級負相關，與神經功能損傷程度呈正相關。李易蒸等[29]同樣發現NLR是是側支循環建立的危險因素，但NLR影響側支循環的機制還有待進一步探索。此外，還有研究表明[30]特定的單克隆抗體對中性粒細胞的調控可能成為減輕再灌注損傷的潛在治療靶點，這也為臨床改善AIS預后提供了新的診療思路。

ROC曲線分析顯示NLR預測患者側支循環未建立的AUC為0.674，說明NLR對患者側支循環未建立有一定的預測價值，但預測價值有限。這可能與外周NLR僅僅部分反應了外周免疫系統對缺血性腦組織的作用，沒有考慮到腦實質內免疫細胞的實際數量、中性粒細胞及淋巴細胞的異質性等因素有關，在今后的研究中，可進一步探討。

綜上所述，NLR與大腦中動脈M1段重度狹窄或閉塞患者側支循環建立具有顯著相關性，是側支循環建立及預后獨立危險因素。越高的NLR，側支循環代償級別越低，神經功能損傷程度越嚴重。這為AIS患者側支循環建立提供了診療的新思路，臨床工作中可通過對NLR的監測調整制定適宜的診療方案。本研究作為單中心回顧性研究尚存在一些不足，今后的工作中可以擴大樣本量，采用多中心合作的前瞻性研究進一步動態探索NLR與側支循環的關系。

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