以尿酸轉運蛋白1為靶點治療高尿酸血癥藥物研究進展

［摘要］ 隨著人們生活質量的提高和飲食習慣的改變，高尿酸血癥的發病率逐年增加，并且趨于年輕化，成為主要的代謝性疾病。目前臨床上用于治療高尿酸血癥的藥物種類有限，不良反應較多，難以達到當前高尿酸血癥的治療需求，亟待開發新型降尿酸藥物滿足臨床迫切需要。近年來國內外展開了一系列新型降尿酸藥物研發，其中包括化學藥物和中藥等。隨著研究深入，以尿酸轉運蛋白1（urate transporter 1，URAT1）為抑制靶點的新型降尿酸藥物研發取得了一定成果并陸續應用于臨床。本文就URAT1為抑制靶點的藥物研究進展作一綜述，以期為新型降尿酸藥物的研究及臨床運用提供參考。

［關鍵詞］ 高尿酸血癥；痛風；尿酸轉運蛋白1；Lesinurad；中醫藥

［中圖分類號］ R589.7

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 1671-7783（2024）03-0203-08

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230284

［引用格式］劉潤，謝晨棲，陳曉芳，等. 以尿酸轉運蛋白1為靶點治療高尿酸血癥藥物研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2024， 34（3）： 203-210.

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一種嘌呤及尿酸代謝障礙導致的慢性代謝性疾病，是痛風性關節炎發病的最危險因素［1］。目前我國成人高尿酸血癥患病率為14.0%，患病率逐年升高且有年輕化趨勢。由于我國龐大的人口基數，高尿酸血癥患病人數達1.7億，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病［2］，嚴重威脅我國人民的生命健康安全。高尿酸血癥的形成主要包括尿酸生成增多和尿酸排泄減少兩個重要方面，其中超過90%的高尿酸血癥患者由于尿酸排泄不足引起。體內大約三分之二的尿酸通過腎小管尿酸轉運蛋白排出，尿酸轉運蛋白1（urate transporter 1，URAT1）是一種位于人腎近曲小管上皮細胞頂膜的陰離子膜轉運蛋白，主要作用是控制腎臟中尿酸的重吸收，而URAT1約占腎臟尿酸重吸收蛋白的90%，且相較于其他轉運蛋白對尿酸具有更高的親和力和運轉效率，因此針對URAT1為抑制靶點來研發新型降尿酸藥物是一種有效途徑。

1 高尿酸血癥治療現狀

目前國內臨床指南推薦用于降尿酸治療的藥物主要包括減少尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthineoxidase inhibitors，XOI）別嘌醇和非布司他，以及促進尿酸排泄的URAT1抑制劑苯溴馬隆，但均因不良反應受限于臨床應用。別嘌醇作為臨床首選的降尿酸藥物具有價低效顯優勢，但其有致死率高達20%～25%的嚴重不良反應剝脫性皮炎［3］。非布司他比別嘌醇具有更強的降尿酸功效，由于其不良心血管事件的發生，2019年2月21日被美國食品藥品監督管理局（FDA）黑框警告［4］。托匹司他是一種高效的特異性XOI，其療效好，不良反應少，但目前還未在國內上市［5］。丙磺舒和苯溴馬隆可有效促進尿酸排泄，因其胃腸道反應和肝腎毒性，在臨床應用受到一定限制［6］。拉布立酶是尿酸氧化酶的重組形式，促進尿酸分解成更易溶于水的尿囊素，多用于化療伴隨的高尿酸血癥，由于該藥的高免疫原性，使用時會增加過敏反應的發生［7］。普瑞凱希可以降低免疫原性并最大限度地提高溶解度和血清半衰期，具有強效降尿酸作用，用于治療難治性痛風，但該藥給藥途徑只限于靜脈給藥，價格昂貴并且具有一定用藥風險［8］。拉布立酶及普瑞凱希目前均未在中國上市。

由于現有藥物的眾多缺陷以及臨床降尿酸藥物的匱乏，研發高效、低毒、給藥方便的新型降尿酸藥物是目前臨床的迫切需求。URAT1相較于其他轉運蛋白對尿酸具有更高親和力和更強的轉運效率，且URAT1抑制劑與XOI聯合使用具有良好的耐受性和更強的降尿酸作用，因此針對URAT1為治療靶點的新型抑制劑已成為近年來降尿酸藥物的研究熱點。

2 URAT1的功能

URAT1是有機陰離子轉運體（organic anion transporters，OATs）的家族成員，在2002年被Enomoto等［9］研究發現，是第一個被發現與腎尿酸轉運和重吸收相關的蛋白，該蛋白在腎近曲小管內重吸收尿酸的量高達50%［10］。它是由SLC22A12基因編碼的具有12個跨膜結構域的有機陰離子膜轉運蛋白。URAT1與OAT4、OAT10、葡萄糖轉運蛋白9（glucosetransporter 9，GLUT9）等均屬于尿酸鹽重吸收蛋白，但URAT1相較于其他蛋白，對尿酸鹽親和力更強，運轉率更高，運轉率是其他重吸收蛋白的4～5倍，是空載轉運的17～21倍［11］，亦是尿酸鹽轉運與重吸收的主要載體，約占腎臟尿酸重吸收蛋白的90%。URAT1位于腎近曲小管上皮細胞，通過介導管腔內的尿酸與近曲小管上皮細胞內陰離子的交換，與GLUT9、OAT4、OAT10等共同作用完成腎臟對尿酸鹽的轉運與重吸收（圖1）。研究顯示［12］，URAT1基因缺失的小鼠比正常小鼠的尿酸排泄能力強0.4～2.5倍，表明通過抑制URAT1的表達，可減少腎小管對尿酸的再吸收，加速尿酸的腎臟排泄，降低血尿酸水平，達到治療高尿酸血癥的目的。

3 以URAT1為治療靶點的傳統藥物

3.1 丙磺舒

丙磺舒是一種有機化合物，其作為降尿酸藥物應用于臨床較早，通過抑制腎小管URAT1及GLUT9，減少腎小管尿酸重吸收，增加尿酸排泄，從而降低血尿酸水平，可緩解或防止尿酸鹽結節的生成，減少關節的損傷，亦可促進已形成的尿酸鹽溶解，但無抗炎、鎮痛作用。臨床通常與XOI聯合使用從而加強降尿酸作用，適用于XOI控制血尿酸效果不佳的慢性痛風患者。胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害是其主要不良反應。由于服藥初期尿酸鹽排泄增加，可能會增加痛風急性發作和腎臟尿酸鹽結石的風險［13］。由于丙磺舒的選擇性低，可導致藥物之間相互作用，因此臨床應用受到限制。

3.2 磺吡酮

磺吡酮是一種吡唑烷二酮衍生的尿酸排泄劑，可競爭性抑制尿酸鹽在近曲小管的重吸收，從而增加尿酸從尿液中排泄，降低血尿酸濃度，曾被作為一種較弱的URAT1抑制劑用于高尿酸血癥及痛風的治療。其用于治療高尿酸血癥的服用起始劑量為50 mg，維持劑量達200 mg，每日2次，口服后容易吸收，藥物與血漿蛋白結合度高。磺吡酮還可抑制前列腺素的合成并降低血小板活性，曾被當作抗血小板藥物應用于臨床。常見的不良反應包括尿酸性腎結石和血小板聚集減少。由于其較高的腎毒性、較弱的排尿酸作用以及較多的不良反應等一系列局限性，目前已從大多數國家撤出，逐漸淡出人們的視野［14］。

3.3 苯溴馬隆

苯溴馬隆作為首個用于治療高尿酸血癥及痛風的藥物于1971年在德國成功上市，主要通過對URAT1和GLUT9的雙重抑制來減少尿酸的重吸收，是一種強效URAT1抑制劑，降尿酸作用強于丙磺舒，亦可促進尿酸結晶的溶解，是目前我國臨床上較為常用的降尿酸藥物。其用于治療高尿酸血癥的成人起始服用劑量為25～50 mg/d，2～4周后根據血尿酸水平調整劑量至50 mg/d或100 mg/d，可用于輕中度腎功能異常或腎移植患者。由于強烈的胃腸道反應和肝腎相關毒性等，苯溴馬隆逐漸退出美國及歐盟市場，但目前國內仍應用于臨床高尿酸血癥的治療［15］。

4 以URAT1為治療靶點的新型化學藥物

4.1 Lesinurad（REDA-594）

Lesinurad（REDA-594）是全球首個由美國阿斯利康公司研發的新型選擇性URAT1抑制劑，由于其活性較低，于2015年12月22日獲得FDA批準聯合XOI用于治療痛風相關的高尿酸血癥［16］。其作用機制為通過抑制URAT1和OAT4的表達從而阻斷近端腎小管對尿酸的重吸收來實現降尿酸作用［17］。Lesinurad口服吸收迅速，由細胞色素P450 2C9（CYP2C9）代謝后隨尿液排出體外［18］。食物會影響Lesinurad吸收并且弱化其降尿酸作用。由于Lesinurad較少影響GLUT9、ABCG2等基底轉運蛋白的表達，其藥物之間相互作用發生的風險相對較低，且肝毒性較小。但由于其腎毒性較強，服用后急性腎衰等不良事件的發生率較高，目前已逐漸淡出歐美國家市場［19］。Duzallo為Lesinurad和別嘌醇的復方制劑，有200 mg Lesinurad加200或300 mg別嘌醇兩種劑量形式，由美國FDA于2017年8月批準上市［20］。別嘌醇減少尿酸的產生，Lesinurad通過選擇性地抑制URAT1，減少尿酸在腎臟中的重吸收，進而增加尿酸的腎排泄，兩藥協同治療高尿酸血癥。嗜睡、腹瀉、急性肝腎損傷、心臟毒性等是其常見不良反應。雖然Lesinurad由于藥物活性較低、毒副作用較強等缺陷受限于臨床應用，但以其分子結構為基礎所衍生的新化合物仍是當前領域的研究熱點，被認為是一種較理想的支架化合物。有研究者利用Lesinurad結構組分進行修飾，衍生出30種噻吩嘧啶酮或吡啶核的新型化合物，其中噻吩嘧啶酮6、10、14、15對URAT1的抑制效果優于Lesinurad，并且部分化合物亦顯示出對于GLUT9的抑制效果［21］。Wu等［22］基于Lesinurad構架合成19種化合物（1a～1s），其中1g被發現是一種新型高效URAT1抑制劑，其（IC50=0.032 μmol/L）對URAT1的抑制效力是Lesinurad（IC50=7.2 μmol/L）的225倍。由此可見，以Lesinurad為基礎構架來研發新型降尿酸藥物是目前較為有效的途徑。

4.2 Verinurad（RDEA-3170）

Verinurad（RDEA-3170）是Lesinurad的衍生物，RDEA-3170對URAT1體外抑制活性約是Lesinurad的20倍，苯溴馬隆的3倍，丙磺舒的100倍，其半衰期更長，并且對人體URAT1具有高度特異性和親和力，目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段，是臨床試驗中一種有前景的抗高尿酸血癥候選藥物［23］。有研究顯示，單次40 mg劑量的Verinurad用于健康人類志愿者可將血尿酸水平降低高達60%，并以劑量依賴性方式增加尿酸排泄分數（fraction excretion of uric acid，FEUA）［24］。Verinurad聯合非布司他以劑量依賴性方式降低血尿酸水平，在相同劑量下比單獨使用非布司他效果更好，并且耐受性良好［25］。亦有研究者通過在萘和吡啶環之間引入連接子（如氨甲基）增加柔韌性來合成新型化合物，通過改善分子構架來進一步提升Verinurad的藥效。大部分化合物對URAT1有較好的抑制活性（IC50為0.24～16.35 μmol/L），其中化合物KPH2f對URAT1抑制性最高（IC50=0.24 μmol/L），并且可同時抑制GLUT9，在高尿酸血癥小鼠模型中顯示出比Verinurad更強的尿酸排泄作用。除此之外，其生物利用度和安全性方面亦優于Verinurad，作為抗高尿酸血癥候選藥物值得進一步研究［26］。

4.3 CDER-167

CDER-167是在RDEA-3170的萘和吡啶部分引入了一個亞甲基單元而形成的一種新化合物。CDER-167在體外和體內均抑制URAT1和GLUT9，其IC50值分別為2.1 μmol/L和91.6 μmol/L，并且CDER-167對GLUT9的抑制作用是不可逆的，顯示出雙靶點抑制特性。RDEA-3170對ABCG2的抑制作用是CDER-167的9倍［IC50分別為（16.39±2.15）μmol/L和（144.23±6.78）μmol/L］，抑制ABCG2可中和尿酸排泄作用，減少尿酸排泄。這表明CDER-167是一種比RDEA-3170具有更高選擇性、藥效更強的URAT1抑制劑。CDER-167顯示出比RDEA-3170更好的降尿酸作用，一方面可能是CDER-167對URAT1和GLUT9的雙重抑制，而RDEA-3170僅抑制URAT1單靶點。另一方面原因可能是RDEA-3170對于ABCG2的抑制性更強，因此降尿酸作用被部分抵消。從安全性的角度來看，在動物實驗中，CDER-167在較高使用劑量時未顯示出心臟毒性。此外，CDER-167的生物利用度明顯優于RDEA-3170。簡而言之，CDER-167作為RDEA-3170的衍生物，無論從藥效、安全性、生物利用度等方面均優于RDEA-3170［27］，在降尿酸藥物研發領域顯示出良好的前景。

4.4 SHR-4640（Ruzinurad）

SHR-4640是由我國恒瑞醫藥公司研發的新一代URAT1抑制劑，對URAT1具有高度選擇性和活性（IC50=0.034 μmol/L），用于治療原發性痛風伴高尿酸血癥患者，是目前國內首個進入Ⅲ期臨床試驗的國產URAT1抑制劑，于2022年與非布司他聯用治療高尿酸血癥開始進行Ⅱ期臨床試驗，并于同年6月獲得臨床默示許可用于高尿酸血癥的長期治療。在一項近200例的隨機對照研究中顯示，5 mg SHR-4640降尿酸作用不及苯溴馬隆50 mg，10 mg使用劑量降尿酸作用強于苯溴馬隆50 mg［28］，并且單次10 mg劑量的SHR-4640安全性較高，無明顯不良反應。非布司他與SHR-4640的聯合給藥具有協同降尿酸作用，耐受性良好，且與臨床常用藥物無相互作用［29］，其藥代動力學和降尿酸作用不受飲食的影響［30］。SHR-4640是國內研發速度最快的URAT1抑制劑，也是最具前景的一款降尿酸藥物。

4.5 Dotinurad（FYU-981）

Dotinurad是2018年日本研發的一款新型選擇性URAT1抑制劑，并于日本上市。Dotinurad在苯溴馬隆的基礎上改造了苯環相鄰環結構，從而降低了肝毒性，其降尿酸作用不遜于非布司他和苯溴馬隆。Dotinurad可以基于患者尿酸水平和耐受程度以每天0.5～4.0 mg一次的劑量給藥并可長期維持。研究顯示［31］，2 mg的Dotinurad與50 mg苯溴馬隆的降尿酸效果相當。一項為期8周隨機、雙盲、對照、多中心的臨床研究顯示［32］，分別給予1、2、4和0 mg的Dotinurad治療80例高尿酸血癥患者，從基線到最后一次就診的平均尿酸水平降低百分比分別為37.03%、50.91%、64.37%和0.85%；每組末次就診時血清尿酸水平達標的患者百分比分別為75.0%、89.5%、95.2%和0%，所有組間不良事件的發生率相當。Dotinurad服藥后不良反應都較為輕微，沒有嚴重的不良反應發生以致停藥，也可以在不調整劑量的情況下用于老年患者、肝功能不全或輕度至中度腎功能不全的患者［33］。Dotinurad對其他尿酸鹽轉運蛋白的抑制作用不大，其選擇性更高，并且對于ABCG2和OAT1/3的影響較小，不太可能影響尿酸鹽從腸道排泄［34］。

4.6 其他在研URAT1抑制劑

UR-1102是由苯溴馬隆衍生出的一種新型強效選擇性URAT1抑制劑。在一項對簇絨卷尾猴的實驗中［35］，與相同劑量的苯溴馬隆相比，UR-1102顯示出更好的藥代動力學特征，最大療效是苯溴馬隆的兩倍，增加了FEUA，更有效地降低了血尿酸水平；此外，UR-1102在體外顯示出較低的肝毒性。SIM1909-13（URC-102）是從韓國引進的一款URAT1抑制劑，2019年9月我國先聲藥業公司獲得了該藥在中國的臨床開發和商業化權益，目前正在韓國開展Ⅱb期臨床試驗，國內Ⅲ期臨床試驗已受理，并獲得臨床默示許可，顯示出良好的臨床療效和安全性。研究顯示，URC-102的降尿酸作用強于苯溴馬隆，且肝毒性相對苯溴馬隆更低［36］。HP501是海創公司自主研發用于治療痛風相關高尿酸血癥的URAT1抑制劑，已完成的多項臨床研究均顯示HP501在治療高尿酸血癥方面具有良好的有效性、安全性和耐受性，目前已獲批進行Ⅱ期臨床試驗。MBX-102（arhalofenate）和曲尼司特（tranilast）是兩種較弱的URAT1抑制劑，較弱的抑制性決定了其在臨床試驗中高劑量的使用。MBX-102具有降尿酸和抗炎雙重作用，與非布司他聯用具有良好的耐受性和安全性，但其對于腎臟的損害仍然值得關注［37］。曲尼司特以可逆和非競爭性的方式介導URAT1和GLUT9對尿酸鹽的吸收，頭痛是其顯著的不良反應［38］。KUX-1151、RLBN-1001和THDB151均是黃嘌呤氧化酶和URAT-1雙靶點抑制劑，通過對黃嘌呤氧化酶和URAT-1雙靶點的抑制，可從源頭和路徑兩方面發揮作用，進一步降低尿酸水平。與其他單藥治療相比，KUX-1151可快速、大幅度降低健康受試者和痛風患者的血尿酸水平，但因其急性腎功能損害的不良事件發生，試驗被迫終止。RLBN-1001是一種抗癌藥物，卻被發現能顯著降低血尿酸水平，在美國已進入臨床研究階段。以RLBN-1001為基礎所研發的一系列類似化合物在降尿酸領域亦展示出巨大的潛力［39］，但目前相關研究較少。THDB151是由通化東寶公司研發的一款雙靶點抑制劑，可通過平衡黃嘌呤氧化酶和URAT1在降尿酸中的作用，提高藥效的同時降低毒副作用，大幅度提高患者的依從性，是國產首家進入臨床的痛風雙靶點藥物。其他例如上海瓔黎的YL-90148、蘇州信諾維的XNW-3009、新元素醫藥的ABP-671和益方生物的D-0120以及天津藥物研究院的泰寧納德等URAT1抑制劑的研發均處于Ⅱ期臨床試驗階段。

雖然目前在研的新型化學藥物顯示了強大的降尿酸作用，但具有作用靶點單一、研發周期較長等缺點。因此尋找新的藥物來源是目前的迫切需要，研發雙靶點或多靶點藥物充分揚長避短或將成為未來降尿酸藥物研發的趨勢。

5 以URAT1為治療靶點的中藥制劑

中醫無高尿酸血癥病名，由于部分高尿酸血癥可引起痛風性關節炎的發作，故中醫將其歸為“歷節”“痹證”“痛風”等范疇。“歷節”病名首次見于《金匱要略》，“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝，汗出入水中，如水傷心，歷節黃汗出，故曰歷節”。《素問·痹論》中將痹證描述為“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹”。朱丹溪在《丹溪心法》中指出：“痛風，四肢百節走痛是也，他方謂之白虎歷節風癥”。目前中醫對于高尿酸血癥的辨證分型尚無統一規范，歷代醫家對本病的病因病機見解各異，難于趨同。但大多數醫家認為其病因病機主要是先天不足，繼而外感濕邪，病久痰淤痹阻絡脈，不通則痛，濕邪、淤血、痰濁等或是高尿酸血癥及痛風形成的主要因素。臨床治療高尿酸血癥及痛風多采用補益肝腎、利濕化濁、祛淤通絡等治法，顯示出較好的療效，現代藥理學實驗亦證實大部分降尿酸藥物可歸為補益、利濕、化淤類中藥。中醫藥治療高尿酸血癥及痛風歷史悠久，療效確切，且不良反應較少，是臨床降尿酸藥物的重要補充來源。當前已有多項研究證實中藥單體及復方制劑以URAT1為治療靶點具有顯著的降尿酸作用。

5.1 中藥單體

中藥黃芪是豆科植物黃芪的干燥根，主要化合物為萜類化合物、黃酮類化合物和生物堿類等。Zhang等［40］研究發現，黃芪可通過PI3K/Akt信號通路調控尿酸轉運蛋白表達，實驗中將黃芪提取物注射到高尿酸血癥小鼠模型體內，可觀察到黃芪給藥組小鼠URAT1和GLUT9下調，ABCG2上調，尿液和糞便中的尿酸以劑量依賴性方式增加，并且小鼠血清肌酐、血尿素氮、黃嘌呤氧化酶均下降。黃芩素是中藥黃芩根中提取的類黃酮化合物。研究表明［41］，黃芩素可通過抑制黃嘌呤氧化酶、GLUT9和URAT1等多個靶點從減少尿酸生成及促進尿酸排泄兩個方面來降低血尿酸水平，是一種較為強效的降尿酸提取物；并發現黃芩素與苯溴馬隆等常見URAT1抑制劑具有相似的結合位點，因此也可以作為輔助藥物以減少不良反應的發生。黃柏是一種清熱利濕的中藥，臨床常被用來治療高尿酸血癥及痛風。研究表明來自黃柏皮質部位的提取物棕櫚堿和小檗堿均具有抗炎、降尿酸、保護腎功能的作用。在高尿酸血癥小鼠模型中，棕櫚堿［42］可顯著下調GLUT9和URAT1的蛋白水平，并顯著上調OAT1和ABCG2的表達，從而促進尿酸排泄；小檗堿［43］可抑制URAT1起到降尿酸作用；二者均可抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）、半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、IL-1β和IL-18等炎癥因子的表達，對于痛風急性發作和高尿酸血癥誘導的腎損傷有一定的緩解作用。小檗堿由于其廣泛的代謝和有限的吸收使其生物利用度低，而小檗堿的代謝物小檗紅堿生物活性優于小檗堿。小檗紅堿可抑制JAK2/STAT3信號通路，并降低肝臟黃嘌呤氧化酶活性，下調GLUT9和URAT1的表達，上調OAT1/3的表達，通過多靶點降尿酸，有望成為治療高尿酸血癥的潛在藥物［44］。Fang等［45］探討了杜仲在高尿酸血癥小鼠模型中的降尿酸作用機制，結果表明，杜仲的提取物杜仲皮質乙醇可上調小鼠體內OAT1和OAT3的mRNA表達，同時顯著降低GLUT9和URAT1的mRNA表達，從而起到降尿酸作用。丁瑞等［46］將次黃嘌加氧嗪酸鉀灌胃建立的40只高尿酸血癥小鼠模型隨機分為正常、模型、別嘌呤醇和土茯苓組各10只，結果顯示別嘌呤醇和土茯苓組能明顯下調腎臟URAT1、GLUT9的mRNA和蛋白表達水平，提示土茯苓可通過多靶點多途徑協同作用，有效降低高尿酸血癥小鼠模型血尿酸水平，同時可降低IL-1β和TNF-α等炎癥因子的表達，抑制炎癥介質的過度釋放，緩解炎癥造成的腎臟損害。其他的中藥提取物如薯蕷總皂苷［47］、陳皮素［48］、水蛭素［49］等均對URAT1及其他靶點有抑制作用。

5.2 中藥經典復方制劑

中藥經典復方制劑相較于中藥單體作用靶點更多，臨床常根據辨證選擇經典方劑降尿酸治療，亦有多項研究對臨床經典方劑降尿酸機制進行探討。四妙散由黃柏、蒼術、牛膝、薏苡仁等中藥組成，是中醫經典的具有清熱利濕功效的方劑，可用來治療高尿酸血癥和痛風性關節炎。Wang等［50］的研究表明四妙散通過增加高尿酸血癥小鼠腎臟中OAT1的表達，降低URAT1和GULT9的表達，并抑制黃嘌呤氧化酶活性，從而實現降尿酸作用。利清通方由土茯苓、車前子、茯苓、菊苣、葛根和川牛膝等藥物組成。邸松蕊等［51］研究發現利清通方能夠抑制黃嘌呤氧化酶和腺苷脫氨酶活性，減少尿酸的生成；另一方面既可上調小鼠腎臟組織中ABCG2表達，又可下調URAT1和GLUT9表達，減少尿酸重吸收，從而促進尿酸排泄。康佩芝等［52］研究發現由蒼術、黃柏、黃芩、土茯苓、茵陳、防己、澤瀉、白術、當歸、甘草組成的蠲痹歷節清方能有效降低高尿酸血癥大鼠的血尿酸水平，對于高尿酸血癥造成的腎臟損害有保護作用，且降尿酸作用與腎臟保護作用呈現一定的量效遞增趨勢。其降尿酸機制與尿酸轉運蛋白的調控相關，表現為抑制URAT1和GLUT9的表達，激活ABCG2的表達。其他一些中藥復方制劑如五苓散、血府逐瘀湯、萆薢除痹湯等方劑均對URAT1有抑制作用［53］。

由此可見中藥單體及經典復方制劑以URAT1為作用靶點展現了良好的降尿酸作用，尤其是經典復方制劑，充分發揮了多靶點降尿酸、抗炎、改善腎功能等協同治療作用，具有一定研發降尿酸新藥的優勢及潛力。

6 總結與展望

目前無論化學藥物還是中藥都圍繞URAT1進行了一系列新藥研發，并取得一定進展。Lesinurad作為一款新型URAT1抑制劑已被FDA批準上市用于治療高尿酸血癥，因其較低的活性和較強的腎毒性，臨床應用受限，但卻是一種較理想的支架化合物。Verinurad作為Lesinurad的衍生物對URAT1具有較強的抑制作用，并且服用后耐受性良好。通過對Verinurad結構優化得到的CDER-167具有雙靶點抑制特性，顯示出較高的安全性和選擇性。SHR-4640是國內研發速度最快的URAT1抑制劑，具有強效、安全、方便等特點，是目前國內最具前景的一款降尿酸藥物。其他大部分新型URAT1抑制劑仍處于研發階段，多以現有藥物為基礎構架通過結構修飾優化等方法衍生出新化合物，作用靶點精準，降尿酸作用強大，亦顯示出較好的治療前景。但因藥品研發周期較長、提純工藝復雜、抑制靶點單一等多種條件限制，大部分在研藥物距離臨床應用還頗有時日。同時URAT1抑制劑是針對URAT1單靶點的強效抑制，加速了尿酸在腎臟中的排泄，在一定程度上會增加腎結石的風險。因此對黃嘌呤氧化酶和URAT1雙靶點抑制，從源頭和路徑多方面相互作用，可能比對于URAT1單靶點進行抑制具有更好的臨床療效，更少的不良反應，是未來新型降尿酸藥物研發的一條重要的途徑，同時也提示多靶點研發藥物可能會成為未來研究新趨勢。中醫藥治療高尿酸血癥臨床療效確切，目前已有大量的研究證實了中藥制劑可通過URAT1、黃嘌呤氧化酶、GLUT9等多靶點作用達到降尿酸治療目標，具有作用靶點多、不良反應少及毒副作用低等優勢，但目前實驗室研究中藥治療高尿酸血癥的作用機制尚不透徹，研究多是小樣本量的臨床試驗，缺乏高質量的循證醫學證據，中藥藥理實驗結果能否與臨床應用的預期效果相一致，仍然有待商榷。雖然目前中西醫在降尿酸藥物的研發領域均取得一定進展，但都有各自的限制，新型藥物研發仍然任重道遠。相信隨著人工智能、計算機輔助、分子生物學等現代科學技術的不斷發展，高選擇性URAT1抑制劑、多靶點作用藥物以及中西藥復方制劑的研發將會實現新的突破，造福更多的患者。

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［收稿日期］ 2023-12-18" ［編輯］ 何承志

［基金項目］國家自然科學基金青年基金（81503420）；重慶市科衛聯合中醫藥科技重點項目（ZY201801008）

［作者簡介］劉潤（1998—），男，碩士研究生；：共同第一作者；賈萍（通訊作者），副教授，碩士生導師，E-mail： jiaping008@163.com