TNFAIP3/鋅指蛋白A20參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制的研究進展

［摘要］ 作為核因子-κB（NF-κB）信號通路中最強有力的抑制因子，腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3（TNFAIP3）基因及其表達蛋白鋅指蛋白A20可能參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機制。本文從TNFAIP3基因特征、TNFAIP3基因及其表達蛋白A20與SLE的相關(guān)性、TNFAIP3/A20參與SLE可能的發(fā)病機制，以及TNFAIP3/A20作為治療靶點的潛在可能性進行了綜述。

［關(guān)鍵詞］ 腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3；鋅指蛋白A20；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；發(fā)病機制

［中圖分類號］ R593.241

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 1671-7783（2024）03-0197-06

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230258

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系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種女性多發(fā)，以全身多系統(tǒng)多器官受累、病情反復(fù)發(fā)作與緩解、體內(nèi)產(chǎn)生大量自身抗體為主要臨床特點的自身免疫性疾病。其發(fā)病機制尚未完全明了，目前認為是在遺傳因素和環(huán)境因素共同參與下，SLE患者機體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致對自身抗原失去耐受，并在體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體；機體在抗原抗體復(fù)合物或（和）多種細胞因子、炎性介質(zhì)的共同作用下，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展［1］。

核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是一類高度保守的轉(zhuǎn)錄因子家族，參與調(diào)節(jié)多種重要的細胞行為，包括炎癥反應(yīng)［2］、細胞生長和凋亡［3］等。研究表明參與活化NF-κB非經(jīng)典通路的多種成分，包括B細胞活化因子、CD40和OX40等也參與了SLE的發(fā)病機制［4-6］。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3（TNF alpha induced protein 3，TNFAIP3）基因編碼誘導(dǎo)表達的鋅指蛋白A20是NF-κB信號通路中最強有力的抑制因子之一，鋅指蛋白A20表達不足可導(dǎo)致患者出現(xiàn)紅斑狼瘡樣臨床癥狀。然而，TNFAIP3/A20在SLE發(fā)病機制中的作用尚不明確。本文綜述了近年來發(fā)表的關(guān)于TNFAIP3/A20參與SLE發(fā)病機制的相關(guān)文獻，為進一步探索SLE的發(fā)病機制及可能的治療靶點提供新的方向。

1 TNFAIP3基因特征

TNFAIP3基因位于染色體6q23，轉(zhuǎn)錄翻譯可產(chǎn)生由790個氨基酸組成的TNFAIP3蛋白（鋅指蛋白A20），相對分子質(zhì)量為90 kDa。鋅指蛋白A20的羧基端由7個鋅指域組成，該末端具有泛素化活性；而氨基端為卵巢腫瘤相關(guān)蛋白酶（ovarian tumor-related proteases，OTU）結(jié)構(gòu)域，這種末端具有介導(dǎo)去泛素化活性。有研究指出，鋅指蛋白A20通過去泛素化及聚泛素化滅活受體相互作用蛋白1（receptor interacting protein 1，RIP1）作用抑制下游的NF-κB通路［7］。

2 TNFAIP3基因多態(tài)性與SLE的相關(guān)性

隨著全基因組關(guān)聯(lián)性研究（genome-wide association studies，GWAS）技術(shù)的應(yīng)用，TNFAIP3基因的非同義單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）與SLE等自身免疫性疾病及其他炎癥性疾病之間的相關(guān)性不斷被發(fā)現(xiàn)和證實。通過對不同地區(qū)、不同種族、不同性別及年齡患者的GWAS研究表明，不同SLE人群的SNP類型存在差異，且部分SNPs類型可能對預(yù)測SLE并發(fā)癥、鑒別診斷、治療等方面有所幫助。

2.1 SLE患者TNFAIP3基因常見SNPs類型

Zhang等［8］薈萃分析結(jié)果顯示，SLE與TNFAIP3基因的rs2230926、rs5029937、rs5029939和rs3757173 SNPs類型之間存在顯著相關(guān)性（P均＜0.001）。此外，還有研究者通過靶向重測序技術(shù)也發(fā)現(xiàn)，TNFAIP3的rs148314165、rs200820567和rs2230926 SNPs類型與SLE具有顯著的相關(guān)性［9］。

2.2 不同種族SLE患者TNFAIP3基因SNPs類型存在異同

在中國SLE患者群體中，Cen等［10］通過單標記遺傳關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示TNFAIP3的rs2230926 SNPs類型與SLE發(fā)病之間存在相關(guān)性（P=1.43×10-3），Xu等［9］亦驗證了該結(jié)論；而Han等［11］通過連接檢測反應(yīng)結(jié)果表明TNFAIP3基因中有13個SNPs類型與SLE有顯著關(guān)聯(lián)（Plt;1.85×10-3），并且都處于高度連鎖不平衡狀態(tài)，其中長期風(fēng)險SNPs單倍型（GCCCGTGTCATGG）顯示出最顯著的關(guān)聯(lián)（P=1.00×10-4）。在韓國的SLE患者群體中，Kim等［12］對SNPs突變類型rs5029941（Cgt;T），rs2230926（Tgt;G），rs5029930（Cgt;A），rs5029937（Ggt;T）和rs5029939（Ggt;C）與正常人群比對發(fā)現(xiàn)，rs5029937（OR=2.13，95%CI=1.25～3.65，P=0.02）和rs5029939（OR=2.17，95%CI=1.27～3.72，P=0.01）與SLE存在相關(guān)性；而另一個韓國的研究小組［13］也指出，TNFAIP3的rs2230926基因類型也與SLE存在相關(guān)性（OR=1.9，95%CI=1.6～2.4，P=8.6×10-11）。在歐洲、拉丁美洲地區(qū)及高加索人種的SLE患者中，亦證實TNFAIP3基因多態(tài)性與SLE患病之間存在相關(guān)性。如Zhang等［8］薈萃分析后顯示歐洲人群中TNFAIP3基因類型rs5029939、rs2230926、rs5029937、rs3757173與SLE存在相關(guān)性（Plt;0.001），且TNFAIP3基因類型rs2230926、rs5029937、rs3757173也與亞洲SLE患者存在相關(guān)性。

2.3 不同性別及年齡SLE人群中TNFAIP3基因SNPs類型存在差異

除種族因素外，Kadota等［14］研究表明日本男性SLE患者的TNFAIP3基因類型rs2230926G發(fā)生率顯著高于女性患者（OR=4.05，95%CI=1.46～11.2，Plt;0.05），并推論該SNP類型可能是男性SLE發(fā)病的重要預(yù)測因子。Li等［15］通過對52名5歲以下SLE兒童患者進行全外顯子組測序（WES）分析，也證實了5種基因的致病突變，分別為溶質(zhì)載體家族7成員7（SLC7A7）、神經(jīng)母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）、TNFAIP3、磷脂酰肌醇3激酶催化亞基δ（PIK3CD）和艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS），這項研究進一步明確了遺傳因素在兒童SLE群體中的具體影響。

2.4 TNFAIP3基因與SLE并發(fā)癥的相關(guān)性

最新研究指出SLE的一些并發(fā)癥與TNFAIP3相關(guān)，如口眼干燥［16］、狼瘡性腎炎［17］、自身免疫性淋巴組織增生綜合征［18］等。Duan等［19］對1例神經(jīng)精神系統(tǒng)性紅斑狼瘡（NPSLE）患者研究發(fā)現(xiàn)，TNFAIP3基因移碼突變可能在削弱血腦屏障的緊密連接方面發(fā)揮重要作用，從而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。Gaballah等［20］研究TNFAIP3基因類型rs5029939結(jié)果顯示，CG基因型與狼瘡性腎炎和神經(jīng)精神臨床癥狀顯著相關(guān)（Plt;0.05）。此外，Ciccacci等［21］研究表明TNFAIP3基因類型rs6920220與SLE的多器官受累以及系統(tǒng)癥狀有關(guān)，并指出攜帶該SNP類型的SLE患者出現(xiàn)心包炎、胸膜炎和腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險更高。

3 TNFAIP3基因產(chǎn)物A20蛋白與SLE的相關(guān)性

除了在生物信息學(xué)研究中提示SLE患者TNFAIP3基因的SNPs類型與健康人群之間存在差異外，近來也有許多研究者在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平進行了基礎(chǔ)實驗驗證，并且取得了與生物信息學(xué)研究一致的結(jié)論：與健康人群相比，SLE患者體內(nèi)的部分細胞亞群中TNFAIP3基因轉(zhuǎn)錄的RNA水平及表達的A20蛋白水平呈顯著低表達。Zhao等［22］研究表明，相對于健康女性，女性SLE患者外周血CD4+T細胞TNFAIP3基因表達的mRNA和蛋白水平顯著降低。Xu等［9］也發(fā)現(xiàn)SLE患者外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）TNFAIP3基因發(fā)生TTgt;A類型突變，且其mRNA表達下降，而NF-κB1 mRNA表達則增加，這也間接暗示TNFAIP3可能參與調(diào)節(jié)NF-κB信號通路。邢璐［23］研究證實在SLE患者外周血總淋巴細胞和B淋巴細胞中，TNFAIP3 mRNA存在低表達情況。在此基礎(chǔ)上，張麗［24］進一步在SLE疾病小鼠模型上進行實驗，通過調(diào)節(jié)A20蛋白表達量并檢測Toll樣受體2（TLR2）、4-p38MAPK/NF-κB信號通路的變化，結(jié)果提示A20高表達對小鼠有保護作用；TLR2、4-p38MAPK/NF-κB通路可能是A20高表達緩解病情的機制之一。此外，孫藝萱［25］同樣在SLE小鼠模型中證實TNFAIP3高表達對小鼠的保護作用，TNFAIP3可能通過抑制B細胞成熟和B細胞中TLR7/TLR9-NF-κB通路活性從而抑制炎癥。

4 TNFAIP3/A20參與SLE可能的發(fā)病機制

4.1 TNFAIP3基因在SLE中的異常轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

研究表明TNFAIP3基因的上游增強子元件對于其表達量會產(chǎn)生影響［26］。其中，CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β（C/EBP β）是轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，可與基因序列啟動子中的CCAAT盒相結(jié)合影響特定基因的表達。Qian等［27］研究結(jié)果提示，在SLE患者PBMC中轉(zhuǎn)錄因子C/EBP β mRNA的表達量增加，并且C/EBP β mRNA的表達量與疾病活動相關(guān)，并進一步指出TNFAIP3基因的表達同樣受到C/EBP β的調(diào)控作用并共同參與SLE疾病發(fā)展。

除調(diào)節(jié)基因表達的啟動子元件參與外，亦有研究結(jié)果表明微小RNA（miRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）等非編碼RNA也參與A20的表達且能調(diào)節(jié)NF-κB通路的過程。Liu等［28］發(fā)現(xiàn)miRNAs Let-7通過靶向作用于TNFAIP3 mRNA的3′UTR來抑制其翻譯；與健康者相比，狼瘡性腎炎患者的Let-7表達量顯著上調(diào)，進而引起A20蛋白表達水平降低。這一研究暗示“Let-7-TNFAIP3-NF-κB”通路在狼瘡性腎炎的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。Zhao等［29］研究表明在SLE患者外周血中circGARS（hsa_circRNA_0009000）水平顯著上調(diào)，而TNFAIP3的基因表達量下調(diào)。circGARS可與miR-19a結(jié)合，且miR-19a可通過下調(diào)“YTH N6-甲基腺苷RNA結(jié)合蛋白2”（YTHDF2）的表達來調(diào)控A20的降解。因此，circGARS和miR-19a有可能作為SLE患者的生物標志物，并有望成為探索新治療手段的方向。

4.2 A20蛋白在SLE中主要影響的通路及生物學(xué)效應(yīng)

目前已有許多研究證實SLE患者體內(nèi)A20蛋白表達下降，A20蛋白表達不足可導(dǎo)致SLE的發(fā)生［13，30-33］。反之，人為提高A20蛋白的表達量可以抑制SLE癥狀的進展［13，33］。但這一現(xiàn)象出現(xiàn)背后的具體機制仍待進一步闡明。

一般認為，A20蛋白主要是通過羧基端OTU域的去泛素化活性抑制腫瘤壞死因子受體1（TNF-R1）、Toll樣受體/白介素1受體（TLR/IL1R）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2（NOD2）、T細胞受體等多條途徑介導(dǎo)的NF-κB信號通路［7，34］，除抑制NF-κB通路產(chǎn)生抗炎作用外，A20蛋白還參與細胞凋亡、壞死、自噬等作用［35］。這些在其他疾病中證實的A20蛋白生物學(xué)效應(yīng)是否同樣參與SLE的發(fā)病機制仍待進一步研究。

目前認為，作為NF-κB通路最強有力的抑制因子之一，A20蛋白參與SLE發(fā)病主要通過抑制TLR-NF-κB信號通路［36-39］實現(xiàn)（圖1）。A20蛋白主要通過負反饋的方式，利用泛素化和去泛素化作用于NF-κB通路下游部分的P50-P65二聚體，從而抑制NF-κB通路的表達。NF-κB的激活可以引發(fā)下游的一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括細胞炎癥因子釋放，T細胞、B細胞、巨噬細胞的激活等。當(dāng)A20正常表達時，機體可通過A20參與的負反饋機制抑制炎癥反應(yīng)的進展。但是，由于SLE患者體內(nèi)A20蛋白表達量減少，當(dāng)炎癥出現(xiàn)并激活NF-κB通路后，由于A20參與并抑制炎癥的負反饋機制無法正常激活，導(dǎo)致SLE患者體內(nèi)的炎癥無法得到及時控制，這可能是SLE發(fā)病的機制之一。

4.3 其他基因/蛋白分子與TNFAIP3/A20的協(xié)同作用

SLE的遺傳易感基因主要包括TNFAIP3、酪氨酸激酶2（TYK2）、補體C5、SH2B銜接蛋白（SH2B）、干擾素調(diào)節(jié)因子5（IRF5）、白介素2受體亞基α（IL2RA）、信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子4（STAT4）、Fcγ受體ⅡA（FCGR2A）、白細胞介素7受體（IL7R）、酪氨酸蛋白激酶（LYN）和人類白細胞組織相容性抗原（HLA-DRB）等。上調(diào)表達的基因也有8個，分別為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫操縱鈣內(nèi)流（SOCE）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、CXC基序趨化因子配體8（CXCL8）、Jun原癌基因（JUN）、白細胞介素1β（IL1β）、核因子κB抑制蛋白α（NFKBIA）、腫瘤壞死因子（TNF）和Fos原癌基因（FOS）［40］。多組相關(guān)基因及其產(chǎn)物間的協(xié)同作用形成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，并共同影響SLE的發(fā)生發(fā)展，但其中具體機制仍待進一步探索。

目前研究發(fā)現(xiàn)，由TNFAIP3相互作用蛋白1（TNIP1）基因編碼的A20結(jié)合核因子抑制蛋白1（ABIN1）與狼瘡性腎炎存在相關(guān)性［41］。ABIN1對于自身免疫的調(diào)控并非獨自完成，Su等［42］通過小鼠模型研究結(jié)果顯示，ABIN1作為一種先天免疫反應(yīng)抑制劑與A20相互作用，并通過NF-κB通路、受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）依賴的方式對免疫應(yīng)答產(chǎn)生影響。

泛素蛋白連接酶基因（UBE2L3）與TNFAIP3基因之間亦存在協(xié)同作用，Kim等［13］在SLE患者中觀察到TNFAIP3（rs2230926）和UBE2L3（rs131654）之間存在協(xié)同作用，結(jié)合兩基因的生物學(xué)效應(yīng)可推斷：上調(diào)該兩種基因可協(xié)同緩解SLE炎癥及降低患病風(fēng)險，這也為SLE診療方式的研究提供了新的思路和證據(jù)。

5 TNFAIP3/A20作為治療靶點的潛在可能性

目前，研究者正在將TNFAIP3基因及其產(chǎn)物作為突破點探索新的SLE治療手段。Shi等［43］研究結(jié)果顯示，無論SLE患者還是健康者分離出的PBMC，在體外經(jīng)TNF-α刺激48 h后，IL1β和NF-κB抑制劑α（IκBα）的表達水平都會升高。而在SLE患者體內(nèi)，由于A20蛋白異常低表達導(dǎo)致TNF-α不能抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)延長，這個結(jié)果為A20蛋白誘導(dǎo)劑用于SLE的治療提供了新的支持證據(jù)。

此外，Li等［44］在NZB/W F1小鼠SLE模型中發(fā)現(xiàn)瑞香素（Daphnetin）可通過上調(diào)A20蛋白抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這為下一步進行臨床試驗提供了證據(jù)。Gao等［45］研究也證實FC-99（一種苯二胺衍生物）可抑制IκBα的活化，并上調(diào)TNFAIP3基因在體外和體內(nèi)的表達。

6 小結(jié)與展望

TNFAIP3/鋅指蛋白A20與SLE之間的關(guān)系正逐漸被闡明，但其中的具體機制及協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)仍待進一步探索。基礎(chǔ)研究成果正逐步應(yīng)用在臨床領(lǐng)域，通過基因測序的方式檢測TNFAIP3基因多態(tài)性對于預(yù)測個體發(fā)生SLE的風(fēng)險性具有參考價值。檢測SLE患者治療前后A20濃度的改變，也可為評估患者病情變化提供依據(jù)。因此，研究TNFAIP3/A20與SLE的關(guān)系，可為進一步探索SLE的發(fā)病機制及可能的治療靶點提供新的研究方向。

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［收稿日期］ 2023-12-01" ［編輯］ 何承志

［基金項目］東莞市社會發(fā)展科技項目（20231800932442）；深圳市基礎(chǔ)研究資助項目（JCYJ20180307145309921）

［作者簡介］徐抑非（1997—），男，碩士研究生，醫(yī)師；*：共同第一作者，碩士，主治醫(yī)師；史曉蔚（通訊作者），副主任醫(yī)師，E-mail： shixiaoweifmmu@126.com；韓光明（通訊作者），主任醫(yī)師，E-mail：ghan54321@163.com