白細胞介素-33在痛風中的作用研究進展

謝靜 魏華

【摘 要】 痛風是由單鈉尿酸鹽晶體在關節和關節周圍組織中沉積引發的炎癥性疾病。白細胞介素（IL）-33是IL-1家族成員之一，當組織受損時以警報素的形式釋放，與ST2受體結合發揮免疫調節功能。綜述近年來IL-33在痛風中的作用研究進展，發現IL-33可通過影響免疫細胞的募集，調控炎癥因子的釋放參與痛風的發病過程，表現出雙向免疫調節作用，既能加重炎癥反應，又有助于炎癥緩解。

【關鍵詞】 痛風；白細胞介素-33；單鈉尿酸鹽；ST2；骨髓源性抑制細胞

痛風是一種具有高發病率的關節炎癥性疾病，急性期表現為劇烈的關節腫痛，慢性期持續的尿酸鹽沉積可引起關節破壞、痛風性腎病等，嚴重降低患者的生活質量。痛風的急性發作是由針對單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體的炎癥反應引發的，巨噬細胞受到MSU晶體刺激后，活化NLRP3炎癥小體，釋放白細胞介素（IL）-1β引起血管舒張、誘導中性粒細胞快速募集到MSU晶體沉積部位，從而導致急性炎癥反應［1］。IL-33為細胞因子IL-1超家族的成員之一［2］，近年來研究發現，其在痛風炎癥反應中表現出雙向調節作用。本文綜述IL-33在痛風急性發作中的作用機制，為靶向IL-33的痛風治療提供理論依據。

1 IL-33的結構及功能

1.1 IL-33及其受體ST2的結構 人類IL-33基因位于染色體9p24.1上，編碼的IL-33蛋白由氨基末端核結構域和羧基末端IL-1樣細胞因子結構域構成，后者具有β-折疊結構，與ST2受體的胞外結構域結合從而發揮作用［3］。當組織受到損傷或感染病原體后釋放到胞外，IL-33作為警報素激活免疫系統，靶向作用于各種免疫細胞調節免疫反應［4］，是一種重要的免疫調節劑。IL-33的特異性受體ST2是IL-1受體家族成員之一，在多種免疫細胞中表達，目前鑒定出4種蛋白異構體。其中全長跨膜型ST2（ST2L）和可溶型ST2（sST2）與IL-33結合后激活下游信號通路，sST2缺乏跨膜區，作為誘餌受體與IL-33競爭性結合抑制其信號

轉導［5］。

1.2 IL-33/ST2信號通路 與IL-33結合后，ST2和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAP）組成異二聚體受體復合物，誘導髓樣分化因子88（MyD88）、IL-1受體相關激酶1（IRAK1）和腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）募集，激活下游信號NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，包括ERK、p38和JNK，最終促進多種促炎或抗炎細胞因子的產生，如IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-5和IL-10等。

1.3 IL-33在疾病中的雙向調節作用 早期研究認為，IL-33調節Th1和Th2免疫反應的作用取決于不同的靶細胞、病理微環境和疾病類型。近年來研究發現，IL-33在多種疾病中表現出雙向調節作

用［6-7］。膿毒癥患者的血清IL-33和ST2水平升高，IL-33增強脂多糖誘導的巨噬細胞中炎癥介質的表達［8］，促進膿毒癥模型小鼠感染部位中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的募集，加重器官損傷［9］。另有研究發現，在膿毒癥小鼠模型中觀察到IL-33通過逆轉Toll樣受體4（TLR4）誘導的CXC受體2

（CXCR2）下調，誘導中性粒細胞募集清除病原體，減輕炎癥損傷［10］。IL-33能夠增加淋巴器官中Tregs數量、增強Tregs功能，保護腎臟功能，被認為是一種潛在免疫反應調節劑［11］，與既往研究中IL-33促進炎癥反應誘導急性腎損傷（AKI）的結論截然相反［12］。類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的滑液、血清和RA模型小鼠的滑液中IL-33高度表達，促進趨化因子和炎癥因子表達，加劇關節損傷［13-14］。然而，在另一項研究中，使用IL-33治療RA模型小鼠可以減輕炎癥，與IL-33增強2型免疫反應有關［15］。在腫瘤性疾病中也觀察到，IL-33具有促進腫瘤生長和抑制腫瘤發生的雙重作用，取決于不同的腫瘤免疫微環境［16-18］。IL-33在疾病中表現出復雜的生物學功能，既可加重損傷，又有保護作用，了解其具體機制有助于開發新的治療策略。

2 IL-33與痛風

2.1 IL-33在痛風中的表達水平 多項研究表明，急性痛風性關節炎患者外周血和滑膜液中的IL-33水平升高，并且與疾病活動指標C反應蛋白（CRP）呈正相關［19-20］。在痛風性關節炎模型小鼠中，也觀察到IL-33和ST2表達增強［21］。

2.2 IL-33在痛風炎癥反應中的作用

2.2.1 IL-33與中性粒細胞 中性粒細胞是血液中含量最豐富的白細胞，當病原體入侵或組織損傷時被大量募集到病原體或損傷部位參與炎癥反應［22］。痛風炎癥反應初始階段，大量募集的中性粒細胞分泌炎癥因子、氧化應激加重炎癥反應；炎癥高峰期形成NETs聚集體捕獲并降解炎癥因子，有助于炎癥消退［23］。痛風患者滑液中IL-33水平和中性粒細胞計數均明顯升高［24］，痛風模型小鼠關節液中髓過氧化物酶（MPO）活性顯著增加，而ST2基因敲除痛風模型小鼠MPO活性顯著減弱，注射人重組IL-33導致MPO活性進一步增加，使用巖藻素（中性粒細胞聚集抑制劑）處理后MPO活性明顯抑制［21］。在另一項研究中同樣發現，ST2基因敲除痛風模型小鼠的關節液中總白細胞和中性粒細胞募集減少，CXCL1水平、MPO活性及超氧陰離子顯著減低［24］。表明IL-33/ST2信號驅動中性粒細胞內流，并觸發中性粒細胞依賴性ROS的產生。IL-33通常被認為是促進中性粒細胞募集的重要細胞因子［25］。然而最新一項研究表明，MSU晶體誘導的痛風腹膜炎模型小鼠中性粒細胞的百分比及數量顯著增加，外源性IL-33處理后，中性粒細胞百分比及數量顯著下降［20］。提示IL-33可以阻止MSU晶體誘導的中性粒細胞募集。

2.2.2 IL-33與巨噬細胞 巨噬細胞在痛風的急性發病中有著極其重要的作用［23］。MSU晶體誘導的痛風性關節炎模型小鼠踝關節周圍組織中巨噬細胞明顯聚集，IL-33和ST2水平升高，使用氯膦酸鹽誘導巨噬細胞消耗后，顯著降低了痛風模型小鼠踝關節組織中IL-33水平，減輕了腳踝水腫和機械疼痛，體外實驗也證實MSU晶體刺激可促進巨噬細胞中IL-33基因和IL-33蛋白的表達［21］。使用不同濃度的外源性IL-33預處理野生型或ST2基因敲除小鼠的骨髓源性巨噬細胞（BMDMs），均未增加BMDMs上清液中IL-1β或TNF-α，表明IL-33本身不能激活巨噬細胞分泌炎癥因子。將MSU晶體、脂多糖與外源性IL-33共同孵育BMDMs，發現MSU晶體刺激條件下IL-33可升高野生型小鼠BMDMs上清液中IL-1β和TNF-α水平。ST2基因敲除痛風模型小鼠的BMDMs顯示出較低水平的IL-1β和TNF-α，不受外源性IL-33的影響［24］。推測巨噬細胞是痛風急性期IL-33過度產生的細胞機制之一，IL-33可促進巨噬細胞分泌IL-1β和TNF-α，加重痛風炎癥反應。

2.2.3 IL-33與骨髓源性抑制細胞 骨髓源性抑制細胞（MDSCs）是近年來發現的一類異質性細胞，包括粒細胞、單核-巨噬細胞和樹突狀細胞的前體，主要分為粒細胞樣MDSC（G-MDSC）和單核細胞樣MDSC（M-MDSC）。一項納入9例痛風患者的小樣本臨床研究發現，痛風患者外周血中MDSCs和M-MDSC的比例明顯高于健康對照組和高尿酸血癥組，G-MDSCs的比例也高于高尿酸血癥組，MDSCs和M-MDSCs比例與痛風患者的血清CRP水平、疼痛關節數量相關［26］。另一研究發現，納入的28例痛風患者外周血中G-MDSC的比例明顯升高，且與尿酸和CRP水平呈正相關，而M-MDSC無顯著差異。MSU晶體在體內和體外均可誘導G-MDSC擴增，G-MDSC通過ROS依賴性途徑抑制T細胞增殖；而M-MDSCs的比例顯著下降，對T細胞無抑制功能。此外，MSU晶體刺激生成的G-MDSC可促進IL-1β的產生加重炎癥反應［27］。精氨酸1被認為是MDSCs的重要標志物，痛風患者的外周血單個核細胞中精氨酸1的mRNA表達增加。在痛風腹膜炎模型小鼠中重復腹腔注射外源性IL-33，收集腹腔灌洗液可觀察到大量的MDSCs，以CD11b+Gr-1intF4/80+表型為特征，提示IL-33可以誘導MDSCs擴增。將IL-33誘導擴增的CD11b+Gr-1intF4/80+細胞分離并過繼轉移至痛風腹膜炎模型小鼠，發現腹腔灌洗液中IL-1β的表達水平明顯下降。因此，推測IL-33可通過擴增CD11b+Gr-1intF4/80+表型的MDSCs抑制IL-1β表達，減輕痛風的炎癥反應［20］。

3 影響IL-33作用的可能因素

3.1 IL-33的局部濃度 研究者在痛風模型小鼠膝關節注射不同劑量（3，30，300 ng）的IL-33，發現30 ng及300 ng的IL-33能夠促進中性粒細胞募集，誘導中性粒細胞依賴的活性氧產生，加重痛風小鼠的關節水腫和機械性疼痛癥狀，而3 ng的IL-33無效［21］。體外實驗中使用不同濃度（0.1，1，10 ng·mL-1）的IL-33預處理痛風模型小鼠的BMDMs，僅有10 ng·mL-1濃度的IL-33能增強BMDMs表達IL-1β［24］。早期研究表明，高濃度（20 ng·mL-1）的IL-33可以促進Th2細胞分泌Th2型細胞因子IL-5、IL-13［28］。最近一項研究觀察到，在痛風腹膜炎小鼠模型中多次腹腔注射高劑量（2 μg）的IL-33，發現腹腔灌洗液中中性粒細胞百分比及數量減少，IL-1β和IL-6表達顯著降低，而Th2型細胞因子IL-5、IL-13以及IL-10水平升高［20］。根據目前的研究結果，推測IL-33在痛風中的不同作用可能取決于局部濃度，表現出濃度依賴性。

3.2 尿酸水平 痛風的急性發作與高尿酸血癥密切相關。使用黃嘌呤氧化酶抑制呼吸道合胞病毒感染模型小鼠的尿酸通路后，支氣管肺泡灌洗液中IL-33水平、ILC2和巨噬細胞的數量顯著減少［29］。提示尿酸水平與IL-33密切相關，推測痛風急性炎癥期間尿酸水平的波動可能會影響IL-33的釋放及其功能。關于尿酸如何影響IL-33在痛風中的作用還需大量的基礎研究和臨床試驗深入探討。

4 小 結

綜上所述，IL-33可通過影響免疫細胞的募集，調控炎癥因子的釋放參與痛風的發病過程，表現出雙向免疫調節作用，既能加重炎癥反應，又有助于炎癥緩解。研究表明，上述作用可能與IL-33的局部濃度及機體尿酸水平相關。目前，關于IL-33與痛風的研究多為動物實驗研究，臨床研究少，樣本量小，僅聚焦于急性發作期IL-33表達水平，未關注痛風緩解期IL-33表達水平。關于IL-33調控痛風發生發展和自發緩解的機制有待于進一步探索，所以仍需擴大樣本人群，緩解期連續檢測，有望為痛風的治療、預防提供新靶點。

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收稿日期：2024-01-05；修回日期：2024-02-27