高尿酸血癥在心血管疾病中的影響機(jī)制和預(yù)后價(jià)值

王南玉 佟穎 李玉珩

【摘 要】 高尿酸血癥以患者血尿酸水平升高為直觀表現(xiàn)，但潛在的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)主導(dǎo)了高尿酸血癥的病程進(jìn)展。高尿酸血癥常合并多種心血管疾病，血尿酸水平與心血管疾病患者的心血管損傷、臨床癥狀加劇和預(yù)后關(guān)系密切，如何實(shí)施全面系統(tǒng)且科學(xué)的日常管理逐漸受到社會(huì)關(guān)注。綜述高尿酸血癥在心血管疾病中的影響機(jī)制，討論其治療及預(yù)后價(jià)值，以使更多的心血管疾病患者從降血尿酸治療中獲益。

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥；心血管疾病；血尿酸；高血壓；冠心病；心力衰竭；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)

尿酸作為嘌呤化合物的終末產(chǎn)物，由肝臟產(chǎn)生，再經(jīng)由腎臟和胃腸道排出［1-2］。當(dāng)尿酸來(lái)源增多和（或）排泄減少時(shí)，血尿酸（serum uric acid，SUA）濃度水平升高，引發(fā)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）［3］。HUA可以簡(jiǎn)單定義為非同日2次SUA水平 ﹥420 μmol·L-1（不分性別）［4］。近期流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HUA與心血管疾病、糖尿病等關(guān)系密切，一起構(gòu)成代謝綜合征［5］。SUA通過(guò)參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響動(dòng)脈硬化的發(fā)生。尿酸作為特殊的抗氧化劑，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特定酸性和疏水性環(huán)境中，成為一種促氧化劑，并通過(guò)觸發(fā)對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)，參與心血管疾病的病理生理［6］。目前，關(guān)于SUA水平和心血管事件之間的聯(lián)系尚存在爭(zhēng)議［7］。本文擬對(duì)HUA與心血管疾病的研究進(jìn)展做一闡述。

1 HUA與高血壓病的關(guān)聯(lián)及預(yù)后

HUA與高血壓病之間存在復(fù)雜的關(guān)系，目前機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)原發(fā)性高血壓病患者中HUA患病率較高［8］。有研究表明，HUA是高血壓病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SUA水平每增加60 μmol·L-1，高血壓病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加15%～23%［9］。YOKOI等［10］研究表明，即使患者不存在糖尿病、心血管疾病和HUA等代謝異常，較高的SUA水平也與高血壓病的發(fā)病率相關(guān)。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，HUA作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，還能加重相應(yīng)靶器官的損傷和臨床疾病。

隨著經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展，群眾飲食結(jié)構(gòu)和生活環(huán)境的改變，HUA和高血壓的發(fā)病率逐漸升高。根據(jù)近年來(lái)流行病學(xué)調(diào)查顯示，HUA在我國(guó)的發(fā)病人群達(dá)1.2億，其中女性發(fā)病率為0.7%～10.5%，男性發(fā)病率可達(dá)9.2%～26.2%［9］。成年人原發(fā)性高血壓病發(fā)病率為23.2%，約2.45億人［11］。MALLAT等［12］研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平在高血壓病患者中呈J形曲線(xiàn)，即隨著SUA水平升高，患者心、腎等疾病發(fā)病率顯著升高。CICERO等［13］研究發(fā)現(xiàn)，HUA的發(fā)生與高血壓病患者血壓控制效果不佳相關(guān)，證實(shí)了HUA與高血壓病之間存在相關(guān)性。

患者體內(nèi)SUA水平升高是機(jī)體代謝的異常表達(dá)，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生。研究表明，SUA水平持續(xù)增加到一定濃度會(huì)析出尿酸鹽結(jié)晶，并沉積在血管內(nèi)皮，內(nèi)皮細(xì)胞因氧化應(yīng)激受損，激活血小板，導(dǎo)致局部血栓和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。另一方面，HUA參與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），出現(xiàn)水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高［14］。另有研究發(fā)現(xiàn)，溶解的尿酸鹽參與脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程，導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生并引起氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)增加，通過(guò)激活單核細(xì)胞和血小板等刺激血管平滑肌增生；尿酸增多，一氧化氮合成受阻減少，造成血管內(nèi)皮功能紊亂，血管收縮，最終導(dǎo)致血壓升高［15-16］。

當(dāng)HUA合并高血壓病時(shí)，建議將SUA水平控制在< 360 μmol·L-1，優(yōu)先選擇既能降低SUA水平又能協(xié)同降血壓的藥物治療。降尿酸藥物包括抑制尿酸生成類(lèi)、促進(jìn)尿酸排泄類(lèi)、堿化尿液。指南指出，選擇藥物時(shí)應(yīng)充分考慮藥物的禁忌癥、適應(yīng)癥及疾病的臨床分型，使用時(shí)先以小劑量開(kāi)始，緩慢加量，逐漸達(dá)標(biāo)［4］。臨床上抑制尿酸生成藥別嘌呤醇、非布司他，促進(jìn)尿酸排泄藥苯溴馬隆，均有同時(shí)降低尿酸和血壓的雙重效果［14］。尤其是苯溴馬隆，還能保護(hù)腎功能治療輕中度肝腎功能不全患者。

綜合各方面因素，臨床中應(yīng)重視尿酸代謝的運(yùn)用，個(gè)體化降尿酸治療，從而改善高血壓病合并HUA患者的預(yù)后。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，未接受治療的高血壓病患者，如果合并HUA會(huì)更容易出現(xiàn)左心室肥厚及尿白蛋白異常，而異常的尿白蛋白是腎臟早期損害的標(biāo)志之一［17］。提示應(yīng)重視定期篩查，預(yù)防腎損害，以改善預(yù)后。在生活管理方面，應(yīng)強(qiáng)化生活方式干預(yù)，改善影響SUA升高的各種危險(xiǎn)因素，因此，需要對(duì)HUA患者嚴(yán)格控制高嘌呤飲食。此外，高水平的果糖攝入同樣會(huì)引起SUA升高，故應(yīng)同時(shí)限制含高果糖的飲料及水果［18］。

另一方面，部分降壓藥（如利尿劑）會(huì)增高患者SUA水平，故對(duì)于高血壓病伴有HUA的患者，首先確認(rèn)有無(wú)使用可能導(dǎo)致SUA水平增高的藥物，若有應(yīng)及時(shí)給予糾正。良好的血壓控制，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量具有積極的影響。

HUA和高血壓病相互影響，增加心、腦、腎等疾病的發(fā)生率，因此在治療時(shí)要優(yōu)先選擇協(xié)同降低尿酸和血壓的藥物，以減少不良事件的發(fā)生。

2 HUA與冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病（CHD）的相關(guān)性及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

CHD是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，使得血管腔發(fā)生狹窄或堵塞，和（或）冠脈出現(xiàn)功能性改變，引起心肌缺血或壞死，進(jìn)而發(fā)病［19］。CHD作為一種慢性疾病，可由多種因素導(dǎo)致，與患者年齡、性別、生活方式、高血壓病、高血脂、糖尿病等危險(xiǎn)因素有關(guān)［20］。有研究證實(shí)，當(dāng)多種危險(xiǎn)因素被控制的情況下，高水平的SUA是引發(fā)CHD的另一個(gè)因素［21］。臨床試驗(yàn)初步表明，降低或控制SUA水平可能會(huì)對(duì)CHD的發(fā)生和發(fā)展有益［22］。

一項(xiàng)多因素回歸性分析表明，SUA水平增加與CHD發(fā)生具有一定相關(guān)性［23］。目前，HUA與CHD的關(guān)系仍在進(jìn)一步的研究中。有學(xué)者認(rèn)為，HUA參與嘌呤代謝的多個(gè)途徑中會(huì)加速血栓形成，進(jìn)一步推進(jìn)CHD的發(fā)生和發(fā)展［24］。另一方面，機(jī)體內(nèi)的尿酸通過(guò)促進(jìn)血小板激活，激活凝血系統(tǒng)，血小板被誘導(dǎo)聚集、吸附，冠脈血栓形成，進(jìn)而誘發(fā)CHD，增加心血管事件的發(fā)生［25］。由于血液中尿酸溶解度較低，極易析出結(jié)晶黏附或沉積在動(dòng)脈血管內(nèi)皮，造成血管內(nèi)膜受損，一氧化氮受此影響水平下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂［26］。SUA水平升高促進(jìn)一系列炎癥介質(zhì)分泌，包括超敏C反應(yīng)蛋白、IL-1、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α等，機(jī)體炎癥反應(yīng)亢進(jìn)，血管內(nèi)皮受損，血管平滑肌細(xì)胞受到刺激快速增生，加劇動(dòng)脈粥樣硬化［27］。此外，尿酸還能促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化及過(guò)氧化，促進(jìn)氧自由基的生成，加重體內(nèi)炎癥反應(yīng)［28］，增加斑塊的不穩(wěn)定性，加劇動(dòng)脈粥樣硬化。這些機(jī)制一方面解釋了HUA加劇動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，另一方面也為SUA在CHD病變程度的預(yù)測(cè)提供豐富的理論依據(jù)。

冠狀動(dòng)脈病變的分支數(shù)量越多，狹窄程度越大，高尿酸水平對(duì)冠狀動(dòng)脈病變及CHD的發(fā)展影響越大［29］。SUA水平升高與心血管疾病的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，可以作為預(yù)測(cè)CHD病變程度的指標(biāo)［30］。

綜上所述，臨床上應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注HUA的發(fā)生。及時(shí)了解CHD患者的SUA水平，在病情伊始進(jìn)行有效的干預(yù)治療并控制SUA水平，降低CHD等心血管事件的發(fā)生。臨床上不僅要控制CHD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，還應(yīng)注意控制SUA水平，減緩疾病進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量［23］。

3 HUA加重心力衰竭（HF）的機(jī)制及預(yù)后影響

HF作為一種全身性的器官綜合癥，其病理生理學(xué)特征是血流動(dòng)力學(xué)衰竭、多器官和系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌激活和全身機(jī)體代謝失衡［31］。HF患者常出現(xiàn)SUA水平升高，約50%的收縮性HF患者同時(shí)被診斷HUA［32］。有研究表明，SUA水平升高與HF病情嚴(yán)重程度、運(yùn)動(dòng)耐量降低和心功能下降密切相關(guān)［33］。HUA是HF發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，SUA每增加1 mg·dL-1，發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加19%，兩者之間存在劑量-效應(yīng)的關(guān)系［34］。有假說(shuō)認(rèn)為，HUA在氧化應(yīng)激的作用下，致使血管內(nèi)皮功能紊亂，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等多種病理生理機(jī)制，從而加重HF的發(fā)生、發(fā)展［35］。

從結(jié)構(gòu)上觀察，尿酸具有抗氧化性，但是在不同的環(huán)境中，它可以是自由基清除劑，亦可以是促氧化劑［36］。在肝細(xì)胞中，尿酸可以誘導(dǎo)線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激反應(yīng)又是心臟代謝性疾病和血管疾病重要的病理特征，尤其是HF［37］。此外，尿酸能通過(guò)影響一氧化氮的代謝引起血管內(nèi)皮功能紊亂。一氧化氮通過(guò)介導(dǎo)血管內(nèi)皮舒張和抑制氧化呼吸鏈，降低線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)［35］。而尿酸一方面抑制一氧化氮合成［38］，另一方面通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)加速一氧化氮降解，從而加劇慢性HF患者血管抗氧化機(jī)制的失衡。

有研究表明，機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可以顯著增加HF的風(fēng)險(xiǎn)［39］。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，否認(rèn)了尿酸水平和胰島素抵抗二者之間具有雙向促進(jìn)作用的假說(shuō)，實(shí)驗(yàn)表明，尿酸水平的升高優(yōu)先并促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生［40］。在生理狀態(tài)下，胰島素與受體結(jié)合后通過(guò)介導(dǎo)AKT/mTOR以及MAPK等多條通路，參與調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞增殖、自噬及凋亡等過(guò)程［38］。尿酸水平升高可以引起肝和外周組織發(fā)生胰島素抵抗，在此狀態(tài)下，胰島素信號(hào)失衡，造成有害信號(hào)通路的過(guò)度激活。

尿酸水平增加可以激活RAS，是HUA促進(jìn)高血壓及HF的機(jī)制之一［41］。RAS激活與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，又能加劇HF的進(jìn)展。另一方面，黃嘌呤氧化酶（XO）在嘌呤代謝生成尿酸的過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，當(dāng)HF患者癥狀加重時(shí)，XO活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物尿酸水平增高，抑制一氧化氮合成，誘導(dǎo)慢性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)［42］。與此同時(shí)，在尿酸生成過(guò)程中，產(chǎn)生的大量活性氧會(huì)進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起血管收縮，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損［43］。而被誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)重塑心肌細(xì)胞，損害細(xì)胞收縮力并出現(xiàn)細(xì)胞纖維化，加劇HF的發(fā)生和發(fā)展［44］。此外，HF也會(huì)導(dǎo)致SUA水平異常升高，出現(xiàn)心功能下降［45］。

大量研究顯示，UA水平升高會(huì)加重HF癥狀，與運(yùn)動(dòng)耐量下降、心臟功能降低有關(guān)［33］。一項(xiàng)近期研究發(fā)現(xiàn)，有將近一半的急性HF患有HUA，且HUA與預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)［46］。有學(xué)者提出，對(duì)于慢性HF患者而言，SUA出現(xiàn)高水平或低水平的異常波動(dòng)都提示預(yù)后不良［47］。以上研究表明，SUA水平對(duì)于HF的發(fā)生和預(yù)后都具有預(yù)測(cè)價(jià)值和積極意義。

HF患者同時(shí)還存在代謝紊亂的問(wèn)題，而HUA與HF的臨床癥狀和病理?yè)p傷有關(guān)。目前已有部分研究證實(shí)，降尿酸治療可以有效保護(hù)心血管，XO抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑也能通過(guò)各自不同的機(jī)制降低SUA水平，從而緩解HF患者的癥狀，改良預(yù)后。常見(jiàn)的XO抑制劑有別嘌呤醇、非布司他等，其中別嘌呤醇被研究證實(shí)能有效保護(hù)心血管功能，且能降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)［48］。SGLT2抑制劑雖然是一種新型治療糖尿病的藥物，但研究發(fā)現(xiàn)也能促進(jìn)尿酸的排泄，同時(shí)降低血糖和SUA，達(dá)到發(fā)揮保護(hù)心血管的效應(yīng)。

4 小結(jié)與展望

社會(huì)經(jīng)濟(jì)迅猛發(fā)展改變了人們的生活、飲食習(xí)慣，導(dǎo)致HUA患者明顯增多。HUA患者常常伴隨出現(xiàn)心血管疾病，且SUA升高與心血管疾病的多種病理?yè)p害和臨床癥狀關(guān)系密切。HUA促進(jìn)心血管疾病的相關(guān)病理機(jī)制可能是尿酸水平升高，引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，從而血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂，炎癥介質(zhì)分泌增多，炎癥反應(yīng)增加，血栓形成，并加劇斑塊的不穩(wěn)定性。目前降尿酸治療已被部分證實(shí)具備保護(hù)心血管功能的效果，部分藥物甚至擁有多重功效，例如XO抑制劑中的別嘌呤醇和非布司他、促進(jìn)尿酸排泄的苯溴馬隆、SLGT2抑制劑，都可以有效降低SUA水平，改善心血管疾病患者的病情和預(yù)后。未來(lái)需要更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究闡明SUA在防治心血管疾病中的作用和機(jī)制，明確降SUA治療可為心血管疾病患者獲益。

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收稿日期：2023-11-22；修回日期：2024-01-07