焦孔素E介導的細胞焦亡在糖尿病腎病中的研究進展

劉欣然 陳勇 李彩蓉 王威

[摘要]?細胞焦亡是一種新發現的與細胞凋亡和細胞壞死不同的程序性細胞死亡方式，其參與糖尿病腎病的發展過程。細胞焦亡通過焦孔素D和胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，caspase）-1依賴的經典信號通路、焦孔素D和caspase-11/4/5依賴的非經典信號通路、焦孔素E和caspase-3依賴的信號通路發生。在糖尿病腎病中，焦孔素E和caspase-3依賴的信號通路作為一種新發現的調控機制引起人們的廣泛關注。本文主要綜述焦孔素E介導的細胞焦亡在糖尿病腎病中的研究進展。

[關鍵詞]?細胞焦亡；焦孔素E；胱天蛋白酶-3；糖尿病腎病

[中圖分類號]?R587.2??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.024

糖尿病腎病（diabetic?nephropathy，DN）是糖尿病中最常見、最嚴重的并發癥之一，其主要臨床表現為血糖水平升高并伴有進行性腎衰竭，可導致終末期腎病[1]。全球范圍內，DN患病率隨著糖尿病患病率的增長而迅速上升[2-3]。DN的發病機制涉及遺傳因素、腎臟血流動力學異常、高血糖所致糖代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應和細胞自噬等[4-7]。研究證實，這些危險因素與細胞焦亡的發生密切相關，細胞焦亡與DN之間的相關性越來越受到學者關注。

細胞死亡包括細胞凋亡和細胞壞死兩種方式，此過程中的死亡程序、生化機制和信號傳導通路均有所不同[8-12]。細胞焦亡在機制上不同于其他類型的程序性細胞死亡形式。Cookson等[13]最早以“pyroptosis”描述細胞焦亡，“pyro”源自希臘語，意為著火或發熱，而“ptosis”意為下降，以描述這種細胞死亡過程及其促炎性質。Rogers等[14]研究發現，胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，caspase）-3可誘導細胞凋亡，裂解焦孔素E（gasdermin?E，GSDME）。本文對GSDME介導的細胞焦亡在DN中的研究進展進行綜述。

1??細胞焦亡的主要分子機制

細胞焦亡主要有兩種不同的激活通路。一種是焦孔素D（gasdermin?D，GSDMD）通過激活caspase-1而被裂解，誘導產生質膜氣孔，促進白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18等炎癥因子的分泌，導致炎癥介導的細胞焦亡[15]。銜接蛋白ASC或NLRC4與前體（pro）-caspase-1單體結合并發生二聚化，激活pro-caspase-1轉化為成熟的caspase-1。同時，caspase-1可裂解GSDMD并激活失活pro-IL-1β轉化為成熟的IL-1β。GSDMD被切割后，N端和C端結構域被分離，GSDMD的N端片段（gasdermin?D?N-terminal，GSDMD-NT）被釋放。釋放的GSDMD-?NT通過識別并結合細胞膜上的磷脂分子在細胞膜上形成氣孔，破壞細胞勢能的穿透力，導致細胞腫脹、細胞膜孔形成、細胞膜破裂、細胞滲透性溶解、DNA裂解、炎癥小體激活、細胞內容物和炎癥因子被釋放，引起嚴重的炎癥反應，最終導致細胞焦亡[16-17]。IL-1β也可通過孔道從細胞中釋放，引起嚴重的炎癥反應，即經典細胞焦亡通路[18-20]。

另一種則是由Bergsbaken等[20]發現的非經典細胞焦亡通路，由革蘭陰性菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）繞過Toll樣受體（toll-like?receptor，TLR）4，直接誘導小鼠caspase-11或人caspase-4/5的激活，激活的caspase-4/5/11切割GSDMD，促進pro-IL-1β和pro-IL-18活化為成熟的IL-1β和IL-18。同樣，GSDMD-NT在細胞膜上形成一個氣孔，釋放細胞內的IL-1β和IL-18，誘導細胞焦亡[21-23]。

2??GSDME與細胞焦亡的關系

GSDME屬于焦孔素家族，具有質膜成孔活性，可誘導細胞焦亡[24]。GSDME于1998年首次發現于染色體7p15.3[25]。野生型GSDME有10個外顯子，編碼含496個氨基酸的蛋白質，分子量約55kDa[26]。GSDME在不同細胞和組織中的表達不同。人類GSDME通常在胎盤、心臟、大腦和腎臟中表達；而小鼠GSDME則在耳蝸、胸腺、結腸、肺臟、大腦、脾臟和小腸中表達[25，27]。

caspase-3是細胞凋亡的重要效應因子[28]。既往研究表明，caspase-3與細胞焦亡無關[29]。最新研究發現，化療藥物作為caspase-3的激活劑可將GSDME特異性裂解，切割成GSDME的N端片段（gasdermin?E?N-terminal，GSDME-NT）和GSDME的C端片段（gasdermin?E?C-terminal，GSDME-CT）。GSDME-NT在細胞膜上形成膜孔，可在caspase-3激活劑的作用下引發細胞死亡[24，30]。只有特異性細胞才能表達GSDME，caspase-3的激活驅動細胞凋亡程序轉變為細胞焦亡[24]。GSDME的裂解可使細胞焦亡的促炎過程和凋亡的抗炎過程得以交叉[31]。GSDME可視為一個“分子開關”，其裂解狀態決定細胞是發生焦亡還是凋亡。當GSDME高表達時，caspase-3可裂解GSDME引發細胞焦亡，反之則引發細胞凋亡。也有證據表明GSDME作用于caspase-3的下游和上游，連接內源性和外源性凋亡途徑，并增加caspase-3的激活，從而在正反饋回路中發揮作用[32]。因此，GSDME的表達控制著細胞是通過凋亡還是焦亡發生死亡。在GSDME存在情況下，一些化療藥物可誘導caspase-3活化并通過細胞焦亡導致細胞死亡，因為細胞焦亡比凋亡發生得更快，并伴隨大量促炎因子的釋放[14]。

3??焦亡介導DN不同類型的腎細胞損傷

DN是一種發病機制復雜的慢性代謝性疾病，也是導致終末期腎病的主要因素之一[33]。根據流行病學調查數據預估，未來幾十年內DN患者數量將進一步增加[34]。DN可引起腎小球肥大、足細胞丟失、系膜基質擴張等一系列異常變化[35]。炎癥、纖維化、血流動力學改變、氧化應激和細胞凋亡是DN的主要特征。DN導致患者生活質量下降，生存時間縮短。研究表明細胞焦亡參與DN的發病過程，GSDME在腎臟組織中高表達。

3.1??內皮細胞損傷

GSDMD是DN中誘導細胞焦亡的關鍵蛋白。Gu等[36]在腎小球內皮細胞的研究中發現，高糖環境下GSDMD可導致內皮細胞焦亡，沉默GSDMD可抑制細胞焦亡，表明細胞焦亡可介導內皮細胞損傷。

3.2??足細胞損傷

足細胞對腎小球濾過屏障的正常功能至關重要，足細胞的損傷或丟失可導致蛋白尿。Cheng等[37]在DN小鼠的研究中發現，足細胞中caspase-11表達和GSDMD切割的增加與兩種足細胞標志物nephrin、podocin的表達減少及足細胞足突的丟失和融合有關；在DN小鼠模型中，敲除caspase-11或GSDMD可減輕上述變化。與高糖處理的人足細胞的研究結果類似，用沉默RNA敲低caspase-4或GSDMD可顯著降低caspase-4或GSDMD-NT的水平，同時可降低炎癥因子和足細胞標志物的水平。上述研究表明，細胞焦亡可導致足細胞損傷，與DN的發展密切相關。

3.3??腎小球系膜細胞損傷

Zhan等[38]通過建立的DN大鼠模型研究DN腎小球系膜細胞損傷機制，發現DN發病過程中發生系膜細胞焦亡，上調長鏈非編碼RNA（long?noncoding?RNA，lncRNA）NEAT1可促進焦亡相關蛋白的表達。

3.4??腎小管上皮細胞損傷

GSDMD通過多條通路造成腎小管上皮細胞損傷。TLR-4/核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）是炎癥的常見信號通路。Wang等[39]研究發現，抑制NF-κB可降低caspase-1、GSDMD-NT的表達水平，抑制IL-18和IL-1β的分泌。lncRNA通過調控人腎小管上皮細胞HK-2細胞中的微RNA表達，緩解DN的嚴重程度。Xie等[40]研究發現高糖處理的HK-2細胞中lncRNA?GAS5表達降低，GAS5過表達可上調焦亡相關蛋白（GSDMD-NT、caspase-1、NLRP3和IL-1β）的表達。miR-452-5p干擾可產生與GAS5過表達相似的結果，GAS5抑制可逆轉miR-452-5p的干擾作用。綜上，lncRNA?GAS5/miR-452-5p軸可調控高糖誘導的腎小管細胞焦亡。

4??GSDME介導的細胞焦亡具有靶向DN的潛力

2017年，Rogers等[14]首次報道化療藥物可特異性裂解GSDME，從而產生GSDME-NT，在質膜上形成孔，并產生細胞焦亡。caspase-3是一種促凋亡caspase，也負責GSDME的切割，而GSDME的狀態決定細胞是發生細胞焦亡還是細胞凋亡。多項研究表明GSDME表達正常的人原代細胞（表皮角質形成細胞、胎盤上皮細胞和臍動脈平滑肌細胞）和腫瘤細胞（神經母細胞瘤、皮膚黑色素瘤和胃癌細胞）亦可發生細胞焦亡[24，41-42]。據報道，1/3的腫瘤患者在使用化療藥物時可產生腎毒性，這限制了化療藥物的臨床應用[43-44]。Shen等[45]研究證明化療藥物（順鉑或多柔比星）誘導的腎小管上皮細胞焦亡是由ROS/JNK/caspase-3/GSDME信號通路介導的。抑制caspase-3可阻斷GSDME裂解為GSDME-NT，改善順鉑誘導的細胞焦亡和腎功能障礙[46]。除炎癥疾病外，細胞焦亡也在纖維化疾病中發揮作用。Li等[47]對梗阻性腎病的研究表明，caspase-3/GSDME介導的細胞焦亡發生在腎實質中。細胞焦亡與輸尿管梗阻引起的腎小管損傷有關，可加重腎積水、炎癥和纖維化。caspase-3或GSDME的缺失可減輕腎小管損傷、炎癥、腎積水和腎纖維化。此外，有報道稱GSDME介導的細胞焦亡可促進LPS誘導的斑馬魚急性腎損傷和斑馬魚幼魚腎小管細胞損傷；敲除GSDME基因可阻斷LPS誘導的上述損傷[31]。近期的一項研究揭示GSDME在人腎小管細胞中提供腎保護的潛在機制。Wen等[48]研究表明caspase-3抑制劑Z-DEVD-FMK可減少糖尿病小鼠的蛋白尿，改善腎功能，阻斷腎小管間質纖維化，推測其原因可能通過抑制GSDME保護腎功能。腎臟炎癥和纖維化在誘導DN的過程中起至關重要的作用[49]。最新研究表明，在Ⅰ型DN的SD大鼠模型中，caspase-3裂解GSDME誘發細胞焦亡、增加IL-1β是DN的發病機制之一[50]。上述研究表明caspase-3/GSDME引發的細胞焦亡可誘導腎損傷、炎癥和纖維化。

5??GSDME抑制劑

caspase-3/GSDME依賴性細胞焦亡發生在DN的發生發展過程中。在高糖處理的HK-2細胞中應用Z-DEVD-FMK可抑制細胞焦亡和纖維生成[51]。GSDME衍生抑制劑Ac-DMPD/DMLD-CMK可顯著抑制caspase-3的活化并降低下游效應蛋白GSDME的水平，從而防止細胞凋亡和細胞焦亡的發生[52]。綜上所述，GSDME抑制劑對研究GSDME介導的細胞焦亡有十分重要的意義，可為GSDME介導DN的研究提供有力依據。

6??小結與展望

細胞焦亡促進腎臟細胞的損傷和DN的發展，主要途徑包括caspase-1介導的經典細胞焦亡通路和caspase-4/5/11介導的非典型細胞焦亡通路。caspase-3/GSDME依賴性細胞焦亡是近年來新發現的焦亡途徑。隨著人們對GSDME研究的不斷深入，GSDME也為DN研究提供新的思路。但目前GSDME在DN領域的相關研究較少，需進一步研究以探索其在DN發生發展中的作用。GSDME的研究將為DN的治療提供新的靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] VALENCIA?W?M，?FLOREZ?H.?How?to?prevent?the?microvascular?complications?of?type?2?diabetes?beyond?glucose?control[J].?BMJ，?2017，?356：?i6505.

[2] GHEITH?O，?FAROUK?N，?NAMPOORY?N，?et?al.?Diabetic?kidney?disease：?World?wide?difference?of?prevalence?and?risk?factors[J].?J?Nephropharmacol，?2015，?5（1）：?49–56.

[3] STENVINKEL?P.?Chronic?kidney?disease：?A?public?health?priority?and?harbinger?of?premature?cardiovascular?disease[J].?J?Intern?Med，?2010，?268（5）：?456–467.

[4] AHMAD?J.?Management?of?diabetic?nephropathy：?Recent?progress?and?future?perspective[J].?Diabetes?Metab?Syndr，?2015，?9（4）：?343–358.

[5] HOVIND?P，?TARNOW?L，?ROSSING?P，?et?al.?Predictors?for?the?development?of?microalbuminuria?and?macroalbuminuria?in?patients?with?type?1?diabetes：?Inception?cohort?study[J].?BMJ，?2004，?328（7448）：?1105.

[6] ADLER?A?I，?STEVENS?R?J，?MANLEY?S?E，?et?al.?Development?and?progression?of?nephropathy?in?type?2?diabetes：?The?United?Kingdom?prospective?diabetes?study?（UKPDS?64）[J].?Kidney?Int，?2003，?63（1）：?225–232.

[7] VALMADRID?C?T，?KLEIN?R，?MOSS?S?E，?et?al.?The?risk?of?cardiovascular?disease?mortality?associated?with?microalbuminuria?and?gross?proteinuria?in?persons?with?older-onset?diabetes?mellitus[J].?Arch?Intern?Med，?2000，?160（8）：?1093–1100.

[8] STROWIG?T，?HENAO-MEJIA?J，?ELINAV?E，?et?al.?Inflammasomes?in?health?and?disease[J].?Nature，?2012，?481（7381）：?278–286.

[9] SOENGAS?M?S，?ALARC?N?R?M，?YOSHIDA?H，?et?al.?Apaf-1?and?caspase-9?in?p53-dependent?apoptosis?and?tumor?inhibition[J].?Science，?1999，?284（5411）：?156–159.

[10] PASPARAKIS?M，?VANDENABEELE?P.?Necroptosis?and?its?role?in?inflammation[J].?Nature，?2015，?517（7534）：?311–320.

[11] WALLACH?D，?KANG?T?B，?DILLON?C?P，?et?al.?Programmed?necrosis?in?inflammation：?Toward?identification?of?the?effector?molecules[J].?Science，?2016，?352（6281）：?aaf2154.

[12] LEVINE?B，?MIZUSHIMA?N，?VIRGIN?H?W.?Autophagy?in?immunity?and?inflammation[J].?Nature，?2011，?469（7330）：?323–335.

[13] COOKSON?B?T，?BRENNAN?M?A.?Pro-inflammatory?programmed?cell?death[J].?Trends?Microbiol，?2001，?9（3）：?113–114.

[14] ROGERS?C，?FERNANDES-ALNEMRI?T，?MAYES?L，?et?al.?Cleavage?of?DFNA5?by?caspase-3?during?apoptosis?mediates?progression?to?secondary?necrotic/pyroptotic?cell?death[J].?Nat?Commun，?2017，?8：?14128.

[15] SHI?J，?ZHAO?Y，?WANG?K，?et?al.?Cleavage?of?GSDMD?by?inflammatory?caspases?determines?pyroptotic?cell?death[J].?Nature，?2015，?526（7575）：?660–665.

[16] MAN?S?M，?KARKI?R，?KANNEGANTI?T?D.?Molecular?mechanisms?and?functions?of?pyroptosis，?inflammatory?caspases?and?inflammasomes?in?infectious?diseases[J].?Immunol?Rev，?2017，?277（1）：?61–75.

[17] WANG?J，?SAHOO?M，?LANTIER?L，?et?al.?Caspase-11-?dependent?pyroptosis?of?lung?epithelial?cells?protects?from?melioidosis?while?caspase-1?mediates?macrophage?pyroptosis?and?production?of?IL-18[J].?PLoS?Pathog，?2018，?14（5）：?e1007105.

[18] LIU?X，?ZHANG?Z，?RUAN?J，?et?al.?Inflammasome-?activated?gasdermin?D?causes?pyroptosis?by?forming?membrane?pores[J].?Nature，?2016，?535（7610）：?153–158.

[19] LIANG?H，?LIU?Y.?Gasdermins?pore?cell?membrane?to?pyroptosis[J].?Sci?China?Life?Sci，?2016，?59（10）：?1090–1092.

[20] BERGSBAKEN?T，?FINK?S?L，?COOKSON?B?T.?Pyroptosis：?Host?cell?death?and?inflammation[J].?Nat?Rev?Microbiol，?2009，?7（2）：?99–109.

[21] SHI?J，?ZHAO?Y，?WANG?Y，?et?al.?Inflammatory?caspases?are?innate?immune?receptors?for?intracellular?LPS[J].?Nature，?2014，?514（7521）：?187–192.

[22] SHI?J，?GAO?W，?SHAO?F.?Pyroptosis：?Gasdermin-?mediated?programmed?necrotic?cell?death[J].?Trends?Biochem?Sci，?2017，?42（4）：?245–254.

[23] HAGAR?J?A，?POWELL?D?A，?AACHOUI?Y，?et?al.?Cytoplasmic?LPS?activates?caspase-11：?Implications?in?TLR4-independent?endotoxic?shock[J].?Science，?2013，?341（6151）：?1250–1253.

[24] WANG?Y，?GAO?W，?SHI?X，?et?al.?Chemotherapy?drugs?induce?pyroptosis?through?caspase-3?cleavage?of?a?gasdermin[J].?Nature，?2017，?547（7661）：?99–103.

[25] VAN?LAER?L，?HUIZING?E?H，?VERSTREKEN?M，?et?al.?Nonsyndromic?hearing?impairment?is?associated?with?a?mutation?in?DFNA5[J].?Nat?Genet，?1998，?20（2）：?194–197.

[26] GREGAN?J，?VAN?LAER?L，?LIETO?L?D，?et?al.?A?yeast?model?for?the?study?of?human?DFNA5，?a?gene?mutated?in?nonsyndromic?hearing?impairment[J].?Biochim?Biophys?Acta，?2003，?1638（2）：?179–186.

[27] WU?C，?OROZCO?C，?BOYER?J，?et?al.?BioGPS：?An?extensible?and?customizable?portal?for?querying?and?organizing?gene?annotation?resources[J].?Genome?Biol，?2009，?10（11）：?R130.

[28] TAIT?S?W，?GREEN?D?R.?Mitochondria?and?cell?death：?Outer?membrane?permeabilization?and?beyond[J].?Nat?Rev?Mol?Cell?Biol，?2010，?11（9）：?621–632.

[29] KROEMER?G，?GALLUZZI?L，?VANDENABEELE?P，?et?al.?Classification?of?cell?death：?Recommendations?of?the?Nomenclature?Committee?on?Cell?Death?2009[J].?Cell?Death?Differ，?2009，?16（1）：?3–11.

[30] FANG?Y，?TIAN?S，?PAN?Y，?et?al.?Pyroptosis：?A?new?frontier?in?cancer[J].?Biomed?Pharmacother，?2020，?121：?109595.

[31] WANG?Z，?GU?Z，?HOU?Q，?et?al.?Zebrafish?GSDMEb?cleavage-gated?pyroptosis?drives?septic?acute?kidney?injury?in?vivo[J].?J?Immunol，?2020，?204（7）：?1929–1942.

[32] JIANG?M，?QI?L，?LI?L，?et?al.?The?caspase-3/GSDME?signal?pathway?as?a?switch?between?apoptosis?and?pyroptosis?in?cancer[J].?Cell?Death?Discov，?2020，?6：?112.

[33] ILYAS?Z，?CHAIBAN?J?T，?KRIKORIAN?A.?Novel?insights?into?the?pathophysiology?and?clinical?aspects?of?diabetic?nephropathy[J].?Rev?Endocr?Metab?Disord，?2017，?18（1）：?21–28.

[34] SAEEDI?P，?PETERSOHN?I，?SALPEA?P，?et?al.?Global?and?regional?diabetes?prevalence?estimates?for?2019?and?projections?for?2030?and?2045：?Results?from?the?International?Diabetes?Federation?Diabetes?Atlas，?9th?edition[J].?Diabetes?Res?Clin?Pract，?2019，?157：?107843.

[35] ALICIC?R?Z，?ROONEY?M?T，?TUTTLE?K?R.?Diabetic?kidney?disease：?Challenges，?progress，?and?possibilities[J].?Clin?J?Am?Soc?Nephrol，?2017，?12（12）：?2032–2045.

[36] GU?J，?HUANG?W，?ZHANG?W，?et?al.?Sodium?butyrate?alleviates?high-glucose-induced?renal?glomerular?endothelial?cells?damage?via?inhibiting?pyroptosis[J].?Int?Immunopharmacol，?2019，?75：?105832.

[37] CHENG?Q，?PAN?J，?ZHOU?Z?L，?et?al.?Caspase-11/4?and?gasdermin?D-mediated?pyroptosis?contributes?to?podocyte?injury?in?mouse?diabetic?nephropathy[J].?Acta?Pharmacol?Sin，?2021，?42（6）：?954–963.

[38] ZHAN?J?F，?HUANG?H?W，?HUANG?C，?et?al.?Long?non-coding?RNA?NEAT1?regulates?pyroptosis?in?diabetic?nephropathy?via?mediating?the?miR-34c/NLRP3?axis[J].?Kidney?Blood?Press?Res，?2020，?45（4）：?589–602.

[39] WANG?Y，?ZHU?X，?YUAN?S，?et?al.?TLR4/NF-κB?signaling?induces?GSDMD-related?pyroptosis?in?tubular?cells?in?diabetic?kidney?disease[J].?Front?Endocrinol?（Lausanne），?2019，?10：?603.

[40] XIE?C，?WU?W，?TANG?A，?et?al.?LncRNA?GAS5/miR-?452-5p?reduces?oxidative?stress?and?pyroptosis?of?high-glucose-stimulated?renal?tubular?cells[J].?Diabetes?Metab?Syndr?Obes，?2019，?12：?2609–2617.

[41] WANG?Y，?YIN?B，?LI?D，?et?al.?GSDME?mediates?caspase-3-dependent?pyroptosis?in?gastric?cancer[J].?Biochem?Biophys?Res?Commun，?2018，?495（1）：?1418–1425.

[42] WANG?Y，?ZHANG?X，?WANG?P，?et?al.?Sirt3?overexpression?alleviates?hyperglycemia-induced?vascular?inflammation?through?regulating?redox?balance，?cell?survival，?and?AMPK-mediated?mitochondrial?homeostasis[J].?J?Recept?Signal?Transduct?Res，?2019，?39（4）：?341–349.

[43] IZZEDINE?H.?Drug?nephrotoxicity[J].?Nephrol?Ther，?2018，?14（3）：?127–134.

[44] VOLAREVIC?V，?DJOKOVIC?B，?JANKOVIC?M?G，?et?al.?Molecular?mechanisms?of?cisplatin-induced?nephrotoxicity：?A?balance?on?the?knife?edge?between?renoprotection?and?tumor?toxicity[J].?J?Biomed?Sci，?2019，?26（1）：?25.

[45] SHEN?X，?WANG?H，?WENG?C，?et?al.?Caspase?3/GSDME-?dependent?pyroptosis?contributes?to?chemotherapy?drug-?induced?nephrotoxicity[J].?Cell?Death?Dis，?2021，?12（2）：?186.

[46] XIA?W，?LI?Y，?WU?M，?et?al.?Gasdermin?E?deficiency?attenuates?acute?kidney?injury?by?inhibiting?pyroptosis?and?inflammation[J].?Cell?Death?Dis，?2021，?12（2）：?139.

[47] LI?Y，?YUAN?Y，?HUANG?Z?X，?et?al.?GSDME-mediated?pyroptosis?promotes?inflammation?and?fibrosis?in?obstructive?nephropathy[J].?Cell?Death?Differ，?2021，?28（8）：?2333–2350.

[48] WEN?S，?WANG?Z?H，?ZHANG?C?X，?et?al.?Caspase-3?promotes?diabetic?kidney?disease?through?gasdermin?E-mediated?progression?to?secondary?necrosis?during?apoptosis[J].?Diabetes?Metab?Syndr?Obes，?2020，?13：?313–323.

[49] WADA?J，?MAKINO?H.?Innate?immunity?in?diabetes?and?diabetic?nephropathy[J].?Nat?Rev?Nephrol，?2016，?12（1）：?13–26.

[50] 李勝玉.?GSDME誘導的細胞焦亡在糖尿病腎病中的作用研究[D].?天津：?天津醫科大學，?2019.

[51] SETYANINGSIH?W?A?W，?ARFIAN?N，?FITRIAWAN?A?S，?et?al.?Ethanolic?extract?of?centella?asiatica?treatment?in?the?early?stage?of?hyperglycemia?condition?inhibits?glomerular?injury?and?vascular?remodeling?in?diabetic?rat?model[J].?Evid?Based?Complement?Alternat?Med，?2021，?2021：?6671130.

[52] XU?W?F，?ZHANG?Q，?DING?C?J，?et?al.?Gasdermin?E-derived?caspase-3?inhibitors?effectively?protect?mice?from?acute?hepatic?failure[J].?Acta?Pharmacol?Sin，?2021，?42（1）：?68–76.

（收稿日期：2023–06–27）

（修回日期：2024–04–15）